Virus gây bệnh viêm gan siêu vi c tái xác định kiểu gen dựa trên vùng trình tự ns5b và xác định các đột biến đa hình đơn nucleotide (snp) trên gen il28b nhằm tiên lượng phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhân ngh

TỔNG QUAN

TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI C

I.1.1 Lịch sử bệnh viêm gan siêu vi C [25]

Các nhà khoa học đã phát hiện ra khả năng chống virus của interferon, một hợp chất tự nhiên trong cơ thể Interferon đã được phê duyệt để điều trị nhiều bệnh lý, bao gồm bệnh bạch cầu tế bào lông và ung thư mô mềm.

Các nhà khoa học đã phát triển các xét nghiệm máu để phát hiện viêm gan A và B, nhưng nhiều mẫu máu dương tính với bệnh lại cho kết quả âm tính với hai loại viêm gan này Do đó, các nhà nghiên cứu đã xác định những trường hợp này là viêm gan không A không B, hay còn gọi là "non-A, non-B hepatitis".

Vào thập niên 1980, các nhà nghiên cứu từ Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh, do Daniel W Bradley và Michael Houghton dẫn đầu, đã phát hiện ra virus viêm gan C Năm 1992, một loại xét nghiệm máu hiệu quả để phát hiện HCV đã được phát triển, giúp giảm thiểu sự lây lan của virus này qua đường máu xuống chỉ còn khoảng 0.01%.

I.1.2.1 Diễn biến tự nhiên của bệnh viêm gan C [84, 85]

Cũng giống như viêm gan A, bệnh nhân viêm gan C thường không có triệu chứng rõ ràng Viêm gan C được chia thành hai loại: viêm gan cấp tính và viêm gan mãn tính.

Hình I.1 Diễn biến tự nhiên của bệnh viêm gan C [84]

I.1.2.1.1 Viêm gan C cấp tính (acute hepatitis) [85]

Khoảng 3% bệnh nhân viêm gan C có thể cảm thấy khó chịu như triệu chứng cảm cúm nhẹ sau một tuần nhiễm bệnh Căn bệnh này không tấn công gan một cách nghiêm trọng, vì vậy hầu hết bệnh nhân không gặp nguy hiểm đến tính mạng Một số triệu chứng thường gặp bao gồm nhức đầu, mệt mỏi, đau nhức khớp, buồn nôn, khó chịu, tiêu chảy, ăn không ngon miệng và sụt cân Thỉnh thoảng, bệnh nhân cũng có thể bị sốt hoặc nổi ngứa.

Khoảng 3% bệnh nhân viêm gan C sẽ trải qua tình trạng vàng da và vàng mắt (jaundice) Các triệu chứng này thường kéo dài từ 6 đến 8 tuần và sẽ dần dần thuyên giảm, sau đó hoàn toàn biến mất trong một thời gian ngắn Sau giai đoạn này, bệnh có thể chuyển sang trạng thái "ngủ yên", tức là không hoạt động (dormant, less active) hoặc tiếp tục phát triển (chronic active).

Đến nay, nguyên nhân và điều kiện ảnh hưởng trực tiếp đến tình trạng sức khỏe của bệnh nhân viêm gan C vẫn chưa được làm rõ Điều này có nghĩa là chưa xác định được bệnh nhân nào sẽ ở trong trạng thái "ngủ yên" và ai sẽ phải đối mặt với sự tàn phá của bệnh viêm gan Tuy nhiên, có một điều chắc chắn là khoảng 20% bệnh nhân mắc viêm gan C, dù sống khỏe mạnh, sẽ dần dần tiến vào giai đoạn nguy hiểm hơn: viêm gan C mãn tính.

I.1.2.1.2 Viêm gan C mãn tính (chronic active hepatitis).

Triệu chứng sơ khởi của bệnh gan thường không rõ ràng, khiến nhiều bệnh nhân không nhận ra tình trạng của mình Mặc dù gan đang yếu dần, chỉ khoảng 6% bệnh nhân viêm gan C có biểu hiện triệu chứng tiêu hóa nhẹ, nhưng chúng thường bị bỏ qua do tính mơ hồ.

Triệu chứng phổ biến nhất của bệnh là mệt mỏi, thường xuất hiện vào buổi chiều Khả năng tập trung có thể giảm nhanh chóng, và một số người có thể cảm thấy đau nhẹ ở vùng dưới xương sườn bên phải, kèm theo cảm giác buồn nôn, khó chịu, ngứa da, đau khớp và cảm giác nặng nề Nếu không được khám và điều trị kịp thời, bệnh sẽ ngày càng nặng hơn, dẫn đến viêm gan, xơ gan và cuối cùng là chai gan.

Sau khoảng 2 năm trung bình, gan bắt đầu xơ hóa và dần chuyển sang giai đoạn chai Tuy nhiên, trong một số trường hợp, quá trình này có thể kéo dài hơn 5 năm Tốc độ chai gan của mỗi người phụ thuộc vào nhiều yếu tố và điều kiện khác nhau, trong đó trạng thái viêm của tế bào gan là yếu tố quan trọng nhất Qua việc quan sát tế bào dưới kính hiển vi, có thể ước lượng thời gian cần thiết để tế bào gan chuyển từ viêm sang chai.

Yếu Tố và Ðiều Kiện Bất Lợi:

Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh viêm gan C, khiến bệnh phát triển nhanh chóng hơn dự kiến Những người nhiễm viêm gan C qua truyền máu nhiễm khuẩn thường gặp phải tình trạng chai gan nhanh hơn, thường chỉ sau 14 năm kể từ khi lây nhiễm Nguyên nhân có thể là do trong quá trình nhận máu, cơ thể phải đối mặt với hàng tỷ siêu vi viêm gan C cùng một lúc, dẫn đến tình trạng viêm gan nghiêm trọng hơn.

Uống rượu quá mức có thể gây tổn thương tế bào gan, dẫn đến tình trạng gan bị chai nhanh chóng Ngoài ra, một số loại thuốc cũng có thể làm tăng tốc độ chai gan Do đó, người mắc viêm gan C cần thận trọng khi sử dụng bất kỳ loại thuốc nào mà không có sự chỉ định của bác sĩ.

Gan có nguy cơ hư hại nhanh chóng hơn khi bệnh nhân cùng lúc nhiễm nhiều loại siêu vi viêm gan như viêm gan B, viêm gan C, viêm gan D hoặc virus HIV-AIDS.

Mặc dù không phải tất cả bệnh nhân viêm gan C đều phát triển thành xơ gan, chỉ khoảng 5% trong số họ có nguy cơ tử vong do bệnh này Tuy nhiên, với 2% dân số toàn cầu mắc phải, viêm gan C đã trở thành một trong những căn bệnh nguy hiểm nhất của thế kỷ 21.

Chỉ khoảng 25% người nhiễm HCV cấp có triệu chứng lâm sàng, trong khi 5% không có triệu chứng Khoảng 1% người nhiễm HCV có khả năng thải loại virus khỏi cơ thể, còn lại 90% sẽ phát triển thành nhiễm mạn tính và gây tổn thương gan Trong số những người bị tổn thương gan mạn tính, có từ 10-40% (trung bình 25%) không có tăng ALT và không biểu hiện triệu chứng lâm sàng Tuy nhiên, hình ảnh tổn thương mô học cho thấy 54% bệnh nhân có viêm gan nhẹ, 25% viêm gan mức độ vừa và khoảng 1% bị xơ gan.

BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ

Hiện tại, chưa có vaccine phòng ngừa virus viêm gan C do sự tồn tại của hai vùng siêu biến (HVR) trong đoạn gen mã hóa glycoprotein vỏ E2 Cụ thể, HVR1 nằm trong khoảng acid amin 390-410 và HVR2 trong khoảng 474-480 Sự biến đổi liên tục ở các vùng này giúp virus viêm gan C trốn tránh đáp ứng miễn dịch của cơ thể, dẫn đến tiến triển mạn tính và là nguyên nhân chính khiến việc phát triển vaccine phòng ngừa viêm gan C vẫn chưa thành công.

I.3.2.1 Mục tiêu điều trị (EASL – 2007) [79]

Mục tiêu điều trị HCV là loại trừ hoàn toàn virus ra khỏi cơ thể bệnh nhân, hoặc ít nhất là giảm nồng độ HCV-RNA xuống dưới ngưỡng phát hiện trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc.

 Giảm, tiến tới ngăn chặn tiến triển xơ gan, ệnh gan mất ù, ung thư gan nguyên phát

 Cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ

 Dự phòng lây nhiễm HCV

I.3.2.2 Chỉ định điều trị (EASL-2007) [79]

Anti HCV(+) và HCV-RNA(+), tổn thương mô học ở mọi mức độ, không tính đến mức độ ALT

I.3.2.3 Chống chỉ định điều trị [79]

 Chống chỉ định điều trị tuyệt đối

 Bệnh nhân xơ gan mất bù

 Chống chỉ định điều trị tương đối

 Bệnh nhân < 18 tuổi hoặc > 60 tuổi

 Bệnh nhân viêm gan C mạn có ALT ình thường

 Bệnh nhân có tổn thương mô học gan mức độ nhẹ

 Bệnh nhân đồng nhiễm HIV có TCD4 ình thường

I.3.2.4.1 Các thuốc điều trị hiện nay [74, 79]

Interferon alfa 2a, 2b (INF α 2a, 2 ): Đơn trị liệu với liều

3MI/ngày/1tuần/24tuần.Và Pegylated- Interferon alfa (peg-INF α): peg INF α

Interferon là các cytokine tự nhiên có khả năng chống virus và chống tăng sinh, được sản xuất để phản ứng với nhiễm virus và các chất kích thích sinh học khác Interferon alfa, một glycoprotein đơn chuỗi, có dạng tổng hợp là interferon alfa 2a, với các hoạt tính chống virus, chống tăng sinh và điều biến miễn dịch Tác dụng chống virus và chống tăng sinh của nó có thể liên quan đến sự thay đổi trong tổng hợp RNA, DNA và protein tế bào, bao gồm cả các gen ung thư Mặc dù cơ chế hoạt động chống khối u chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng có thể liên quan đến một trong ba tác động chính.

- Chống virus: ức chế sự sao chép virus trong các tế bào nhiễm virus

- Chống tăng sinh: ngăn chặn tăng sinh tế bào

Điều biến miễn dịch là quá trình tăng cường hoạt tính thực bào của đại thực bào và nâng cao tính độc hại đặc hiệu của các tế bào lympho đối với tế bào đích.

Peginterferon alfa là dẫn xuất của interferon alfa cải tiến (pegylat) với polyethylen-glycol có tính đặc trưng cao và gồm ưu tiên các loài monopegylat Nghiên

Trang 38 cứu in vitro và vivo cho thấy hoạt tính sinh học của peginterferon alfa là do ở phần interferon alfa

Ribavirin, với công thức hoá học 1-β-D ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamide, có cấu trúc tương tự guanosine Mặc dù cơ chế tác dụng kháng siêu vi của ribavirin vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng nó được biết đến với khả năng ức chế tổng hợp ADN, ARN và enzyme inosine-5’-phosphate-dehydrogenase.

Ribavirin không chỉ có tác dụng kháng siêu vi mà còn đóng vai trò là chất điều biến miễn dịch bằng cách kích thích Th2 sinh interleukin 4, từ đó gia tăng khả năng tiêu diệt tế bào Tc và lympho B Thuốc được chấp nhận để điều trị viêm gan C vào năm 1998, thường được sử dụng kết hợp với INF để nâng cao hiệu quả điều trị, trong khi phác đồ đơn trị liệu không mang lại tác dụng Ribavirin có dạng viên nén với các hàm lượng 200mg, 400mg, và 500mg, được khuyến cáo sử dụng hàng ngày với liều lượng 1 mg cho người dưới 5 kg và 12 mg cho người từ 5 kg trở lên Tuy nhiên, thuốc không được chỉ định cho trẻ em, phụ nữ có thai, và phụ nữ cho con bú Ribavirin có thể gây tan máu nội mô do làm tăng quá trình phosphoryl hóa tại hồng cầu, dẫn đến kiệt quệ ATP dự trữ và tăng hoạt động của gốc tự do, gây vỡ hồng cầu và thiếu máu huyết tán.

I.3.2.4.2 Các thuốc điều trị trong tương lai [79, 88, 91, 93]

Interferon alfacon-1 là một loại interferon được tổng hợp thông qua quá trình tái tổ hợp interferon type 1, với bốn amino acid được thêm vào để thay đổi cấu trúc phân tử So với interferon alfa-2b, interferon alfacon-1 có 2/166 amino acid khác nhau, đạt độ tương đồng 88%, trong khi so với interferon beta, sự khác biệt lên đến hơn 30% về trình tự amino acid Chất này được sản xuất từ các tế bào E coli đã được biến đổi di truyền để mã hóa interferon alfacon-1, với trọng lượng phân tử là 19.434 dalton.

Albinterferon alfa là một protein tái tổ hợp từ interferon alfa 2b kết hợp với albumin của người, được chỉ định cho những bệnh nhân không đáp ứng với phương pháp điều trị cơ bản bằng interferon alfa trước đó.

 Thuốc ức chế enzyme protease: Telaprevir, boceprevir ( CH5 3 34),ACH 6 được phối hợp điều trị với Peg-INF, ribarivin và chất ức

Trang 39 chế miễn dịch đối với bệnh nhân khó điều trị, đã điều trị thất bại Peg-INF và ribavirin hay bệnh nhân tái phát sau khi ngưng điều trị

Telaprevir là một chất có hiệu quả trong việc điều trị siêu vi C genotype 1 không đáp ứng điều trị Peg-INF Nó cũng cho thấy tác động tích cực đối với HCV type 2, nhưng không có hiệu quả đối với HCV type 3.

Thuốc ức chế enzyme polymerase, bao gồm nucleoside như valopicitabine (NM 283) và R1626, cùng với non-nucleoside như HCV796 và GS9190, là các thuốc viên uống Khi được kết hợp với Interferon, các thuốc này có khả năng tăng cường hiệu quả điều trị một cách đáng kể, mang lại hy vọng cho những bệnh nhân đã thất bại trong các liệu trình điều trị trước đó.

 Thuốc ức chế gắn kết màng

I.3.3.1 Yếu tố chính của một phác đồ điều trị HCV lí tưởng [77]

- Phác đồ đơn giản: thời gian ngắn, đơn giản, nguyên tắc ngưng thuốc dễ hiểu

- Liều dễ nhớ: ngày 1 lần, ít viên thuốc

- Tất cả dùng đường uống: PegIFN/R V được ưu tiên sử d ng

- Tất cả các genotype: phác đồ có thể dùng cho tất cả các genotype

- Hiệu quả cao: hiệu quả cao trong đa số trường hợp

- An toàn và dễ dung nạp: tác d ng ph ít hoặc dễ điều trị

- I.3.3.2 Yếu tố tiên đoán đáp ứng điều trị.[77]

- Chế độ điều trị: PegIFN, Ri avirin, đáp ứng điều trị, thời gian điều trị

- Đặc điểm bệnh: mức độ xơ hóa, gan thoái hóa mỡ, đồng nhiễm HBV – HIV

- Người bệnh: tuổi, giới, sắc tộc, éo phì, đề kháng insulin, IL28B

- Siêu vi C: kiểu gen, lượng virus bắt đầu

 Điều trị kết hợp thuốc là phác đồ bắt buộc nếu không có phản chỉ định

 Phác đồ ưu tiên 1 là peg-INF α và ri avirin

- HCV genotype 1: 48 tuần điều trị, pegasys 180 àg/tuần hoặc peg-intron 1,5 àg/kg/tuần + ribavirin (1000 mg/24 giờ/ngày: người