TỔNG QUAN
Tổng quan về kháng sinh vancomycin
Vancomycin là kháng sinh glycopeptid đầu tiên được phân lập từ
Amycolatopsis orientalis đã được phát hiện từ giữa những năm 1950, và vào năm 1958, vancomycin được áp dụng lâm sàng để điều trị nhiễm trùng do Staphylococcus aureus kháng penicillin Tuy nhiên, sau đó, kháng sinh này không còn được ưa chuộng do xuất hiện nhiều độc tính từ các chế phẩm không tinh khiết Đến những năm 1980, sau khi quy trình sản xuất được cải tiến để nâng cao độ tinh khiết, vancomycin đã trở lại được sử dụng rộng rãi.
Vancomycin là một kháng sinh có cấu trúc glycopeptid phức tạp với ba vòng và bao gồm bảy chuỗi peptid liên kết với disaccharide, được cấu tạo từ hai loại đường amino là vancosamin và glucose Khối lượng phân tử của vancomycin khoảng 15.000 Da, lớn hơn so với nhiều loại kháng sinh khác.
Hình 1.1 Cấu trúc phân tử vancomycin
1.1.1 Mô hình dược động học vancomycin
Sau khi truyền tĩnh mạch vancomycin trong 1 giờ, nồng độ thuốc trong máu thường tuân theo mô hình dược động học hai hoặc ba ngăn Trong mô hình hai ngăn, nồng độ thuốc giảm nhanh sau khi kết thúc truyền do quá trình phân bố từ máu tới các mô (pha α) Sau khoảng 30 – 60 phút của pha phân bố, nồng độ thuốc giảm chậm hơn và tốc độ thải trừ ở pha β (pha thải trừ) không đổi, phụ thuộc vào chức năng thận.
Mô hình ba ngăn của vancomycin truyền tĩnh mạch cho thấy một pha phân bố trung gian giữa các phần α và β, nhưng khó áp dụng trong lâm sàng do yêu cầu tính toán phức tạp Trong khi đó, lượng thuốc thải trừ trong thời gian truyền và thời gian chờ kết thúc pha phân bố là không đáng kể Do đó, mô hình dược động học một ngăn đơn giản thường được sử dụng, cho phép tính toán liều chính xác dựa trên nồng độ đỉnh (Cpeak) được đo sau pha phân bố, cần thực hiện sau khi kết thúc truyền từ 0,5 đến 1 giờ.
Mô hình động học của vancomycin chủ yếu được xác định dựa trên các nghiên cứu trên người lớn Để hiểu rõ hơn về dược động học của vancomycin trong quần thể bệnh nhân nhi, một số nghiên cứu đã áp dụng mô hình hai ngăn, trong khi phần lớn các nghiên cứu gần đây chỉ sử dụng mô hình dược động học một ngăn để mô tả.
1.1.2 Đặc điểm dược động học vancomycin
Vancomycin có khả năng hấp thu kém qua đường uống, chỉ được chỉ định điều trị nhiễm khuẩn đường ruột do Clostridium difficile Việc sử dụng vancomycin qua đường tiêm bắp có thể gây đau và hoại tử tại vị trí tiêm, do đó không được khuyến khích Do đó, thuốc được khuyến cáo sử dụng qua đường truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân.
Vancomycin có đặc tính thân nước, dẫn đến việc phân bố rộng rãi trong các mô và dịch ngoại bào, đặc biệt ở trẻ nhỏ với tỷ lệ nước cơ thể cao Ở người lớn không béo phì, thể tích phân bố của vancomycin là 0,7 L/kg, trong khi ở trẻ em, thể tích này dao động từ 0,636 L/kg ở bệnh nhân không hồi sức đến 0,9 L/kg ở bệnh nhân sau mổ tim Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của vancomycin khoảng 30 – 60% Khả năng thấm qua hàng rào máu não của thuốc này rất kém khi màng não không viêm, nhưng ở trẻ em viêm màng não, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt 14% - 28% nồng độ trong máu, đủ để diệt khuẩn Vancomycin thấm tốt vào dịch màng ngoài tim, khoang màng phổi, và các mô dưới da, nhưng thấm kém vào mô mỡ.
1.1.2.3 Chuyển hóa và thải trừ
Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể, với khoảng 90% được thải trừ qua thận dưới dạng hoạt tính nhờ quá trình lọc tại cầu thận Tốc độ thanh thải vancomycin có mối tương quan tuyến tính với thanh thải creatinin.
Liều vancomycin cần được điều chỉnh dựa trên chức năng thận của từng bệnh nhân, trong khi việc điều chỉnh theo chức năng gan là không cần thiết do sự thanh thải ngoài thận không vượt quá 5% Ở trẻ em, mức độ thanh thải và thời gian bán thải của vancomycin thay đổi theo độ tuổi, với trẻ sơ sinh có thời gian bán thải kéo dài từ 5,9 đến 9,8 giờ Sau 3 tháng tuổi, độ thanh thải tăng gấp đôi, rút ngắn thời gian bán thải xuống còn khoảng 4 giờ, và tiếp tục tăng với thời gian bán thải từ 2-3 giờ ở trẻ từ 4-8 tuổi Khi trẻ dậy thì (12-14 tuổi), quá trình thải trừ và thời gian bán thải của vancomycin tương tự như ở người lớn.
Hình 1.3 Mức lọc cầu thận bình thường ở trẻ em theo lứa tuổi
1.1.3 Đặc điểm dược lực học
Vancomycin là một kháng sinh diệt khuẩn bằng cách ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Thuốc có ái lực cao với D-alanyl-D-alanin ở đầu tận cùng của pentapeptid trong chuỗi peptidoglycan, từ đó ức chế phản ứng translycosylase và ngăn cản sự hình thành lưới peptidoglycan, dẫn đến việc ức chế tổng hợp vách tế bào Do cơ chế này, vancomycin không có tác dụng đối với vi khuẩn Gram âm Bên cạnh đó, thuốc còn ảnh hưởng đến tính thấm của màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn.
Hình 1.4 Cơ chế tác dụng của vancomycin
Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương kỵ khí và hiếu khí bao gồm [22]:
- Tụ cầu: Staphylococcus aureus (bao gồm cả các chủng kháng methicillin MRSA), Staphylococcus epidermidis
- Liên cầu: Streptococcus pneumoniae, S pyogenes, S agalactiae, S bovis, S mutans
- Cầu khuẩn ruột: vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium
- Clostridium spp.: Vancomycin có tác dụng tốt với hầu hết các chủng bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum
Vancomycin-resistant Enterococci (VRE) develop resistance by altering their target site from D-alanyl-D-alanine to D-alanyl-D-lactate or D-alanyl-D-serine This modification reduces their affinity for glycopeptides, resulting in decreased inhibition of peptidoglycan synthesis The most common glycopeptide resistance is observed in Enterococcus faecium.
80%), sau đó là E faecalis (khoảng 5%) và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác [28]
- Tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus)
Cơ chế đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin liên quan đến sự dày lên của thành tế bào vi khuẩn, khi vi khuẩn tăng cường tổng hợp D-alanyl-D-alanin, tạo ra các đích giả cho vancomycin, từ đó làm giảm hiệu quả của thuốc Nhờ cơ chế này, đã xuất hiện các chủng tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin (VISA) và tụ cầu vàng dị đề kháng vancomycin (hVISA).
Staphylococcus aureus), và tụ cầu vàng kháng vancomycin (VRSA - vancomycin resistance Staphylococcus aureus) [22], [28]
Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin được xác định qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), trong đó điểm gãy nhạy cảm được quy định bởi Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm Mỹ (CLSI) cũng như Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (EUCAST), như thể hiện trong bảng 1.1 [34].
Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm của vancomycin với một số chủng vi khuẩn
Chủng VK CLSI (mg/L) EUCAST (mg/L)
S: nhạy cảm, I: trung gian, R: đề kháng
Khuyến cáo sử dụng vancomycin cho trẻ em trên lâm sàng
Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân Vancomycin tiêm tĩnh mạch được chỉ định cho cả người lớn và trẻ em trong các trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm.
- Nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng;
- Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng;
- Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, bao gồm cả viêm phổi thở máy;
- Viêm màng não do vi khuẩn;
- Điều trị và dự phòng viêm màng trong tim, dự phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật, điều trị tích cực cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch
Vancomycin đóng vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA, như được xác nhận trong các hướng dẫn điều trị hiện hành Mặc dù một số trung tâm đã báo cáo tình trạng gia tăng MIC vancomycin ở các chủng MRSA, nhưng các nghiên cứu quy mô lớn cho thấy MIC vancomycin vẫn duy trì ở mức ≤ 1 mg/L đối với 90% các chủng MRSA được phân lập.
Vancomycin là lựa chọn ưu tiên cho các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA, bao gồm nhiễm khuẩn xương khớp, viêm phổi hoại tử, viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn thần kinh trung ương Tuy nhiên, không nên sử dụng vancomycin cho các nhiễm khuẩn không biến chứng, nhiễm khuẩn da, mô mềm thông thường, áp xe nhỏ hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng do MRSA Đối với nhiễm khuẩn do Streptococcus pneumoniae, vancomycin được chỉ định khi phế cầu kháng penicillin, đặc biệt là ở trẻ em từ 0 – 4 tuổi Mặc dù tỷ lệ đề kháng đã giảm đáng kể nhờ vào vắc-xin phòng phế cầu, vancomycin vẫn được sử dụng như kháng sinh thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp do phế cầu giảm nhạy cảm hoặc kết hợp với kháng sinh betalactam trong nhiễm khuẩn thần kinh trung ương.
1.2.2 Liều dùng và cách dùng
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng liều nạp 25-30mg/kg cho người lớn, đặc biệt là ở bệnh nhân hồi sức, giúp đạt nồng độ điều trị nhanh chóng hơn.
[78], [109], [113] Dựa vào các dữ liệu trên người lớn, chế độ liều nạp này cũng được khuyến cáo trong một số hướng dẫn điều trị vancomycin trên trẻ em [90],
[106] Tuy nhiên, dữ liệu về liều nạp vancomycin trên trẻ em còn rất hạn chế
Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy liều nạp 30mg/kg của vancomycin sẽ nhanh chóng mất tác dụng nếu không có liều duy trì đủ, và liều nạp này không giúp đạt mục tiêu nồng độ đáy sớm hơn so với bệnh nhân không dùng liều nạp Tuy nhiên, hướng dẫn cập nhật năm 2020 của Hội Dược lý Trung Quốc vẫn khuyến cáo xem xét sử dụng liều nạp 30mg/kg cho trẻ em mắc nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA.
Liều vancomycin ban đầu được khuyến cáo dựa trên chức năng thận của bệnh nhân Đối với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, liều lượng vancomycin sẽ được điều chỉnh tùy thuộc vào loại bệnh lý nhiễm khuẩn, với mức dao động trong khoảng nhất định.
40 – 60mg/kg/ngày [5], [35], [85] Liều dùng vancomycin trên trẻ em theo các hướng dẫn điều trị các bệnh nhiễm khuẩn cụ thể được tóm tắt tại bảng 1.2
Bảng 1.2 Khuyến cáo liều vancomycin theo chỉ định
Chỉ định Liều vancomycin TLTK
Nhiễm khuẩn da, mô mềm 40 mg/kg/ngày chia mỗi 6 -8 giờ [85], [101] Nhiễm khuẩn hô hấp dưới 40 – 60 mg/kg/ngày chia mỗi 8 giờ
Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương
60mg/kg/ngày chia mỗi 8 giờ [85], [110]
Nhiễm khuẩn xương khớp 40mg/kg/ngày chia mỗi 8 giờ [85]
Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng liều lượng ≥ 60mg/kg/ngày là cần thiết để đạt mục tiêu điều trị, với ngưỡng Ctrough từ 10 đến 20mg/L hoặc AUC/MIC ≥.
Theo một tổng quan hệ thống và phân tích meta từ 20 nghiên cứu thực hiện năm 2017, nhóm bệnh nhân sử dụng chế độ liều ≥ 60mg/kg/ngày có khả năng đạt đích điều trị cao hơn so với nhóm dùng liều < 60mg/kg/ngày (p < 0,00001) Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng quan trọng về hiệu quả của liều cao trong điều trị.
12 dược động học vancomycin trên trẻ em cũng đề xuất các chế độ liều khác nhau cho những mục tiêu khác nhau, được trình bày tại bảng 1.3
Bảng 1.3 Liều vancomycin ở trẻ em được đề xuất trong các nghiên cứu
(năm) Đối tượng bệnh nhi
Mục tiêu thông số giám sát
Liều đề xuất (theo ngày)
Xây mô hình trẻ em 2-12 tuổi
Hướng dẫn giám sát điều trị vancomycin đã điều chỉnh liều khuyến cáo lên ≥ 60mg/kg/ngày cho các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA, bao gồm viêm phổi, viêm mủ cơ, viêm tủy xương đa ổ, nhiễm khuẩn huyết phức tạp và viêm cân mạc hoại tử Cụ thể, liều khuyến nghị là 60 – 80 mg/kg/ngày, chia mỗi 6 giờ, áp dụng cho trẻ từ 3 tháng đến 12 tuổi.
70 mg/kg/ngày chia mỗi 6 – 8 giờ với trẻ từ 12 tuổi trở lên, tối đa: 3600 mg/ngày
Vancomycin phải được hoàn nguyên bằng nước cất pha tiêm và sau đó pha loãng đến nồng độ tối đa 5mg/mL (có thể lên tới 10mg/mL cho bệnh nhân cần hạn chế dịch) Việc truyền vancomycin cần được thực hiện chậm qua đường tĩnh mạch trong ít nhất 1 giờ.
Pha thuốc với nồng độ cao hoặc truyền thuốc nhanh hơn 10mg/phút có thể làm tăng nguy cơ phản ứng kích ứng và hội chứng “người đỏ”.
1.2.3 Biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin Độc tính trên thính giác:
Vancomycin, một kháng sinh được sử dụng rộng rãi, đã từng được báo cáo gây ra độc tính trên thính giác nghiêm trọng ở 6 bệnh nhân trong những năm đầu sử dụng Tuy nhiên, sau hơn 50 năm, với sự cải tiến trong quy trình sản xuất vancomycin tinh khiết hơn, số trường hợp xuất hiện độc tính này đã giảm đáng kể và không có dữ liệu xác thực cho thấy độc tính liên quan đến vancomycin Do đó, nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng độc tính trên thính giác của vancomycin là một phản ứng hiếm gặp.
Hội chứng “người đỏ” (Red man syndrome) thường xảy ra khi truyền vancomycin với tốc độ nhanh (> 500mg trong vòng 30 phút), liên quan đến trung gian histamin, và tỷ lệ phản ứng này ở trẻ em khoảng 14% Biểu hiện đặc trưng bao gồm đỏ bừng, nổi ban, ngứa ở phần thân trên, thường xảy ra trong quá trình truyền hoặc ngay sau khi kết thúc Ngoài ra, bệnh nhân có thể cảm thấy đau và căng cơ lưng, ngực, khó thở, và hạ huyết áp Mặc dù hiếm, nhưng cũng có thể xảy ra các phản ứng đe dọa tính mạng như ngừng tim Để giảm thiểu nguy cơ xảy ra hội chứng này, cần chú ý đến tốc độ truyền thuốc.
Khi truyền vancomycin, "người đỏ" cần thực hiện truyền thuốc chậm trong khoảng 60 phút, và kéo dài thời gian truyền lên đến 1,5 - 2 giờ đối với liều cao (2g) Sử dụng thuốc kháng histamin trước khi truyền có thể giảm nguy cơ hội chứng này Trong trường hợp tụt huyết áp nặng, cần sử dụng thuốc kháng histamin, corticosteroid và truyền dịch để xử lý tình huống.
Độc tính thận do vancomycin đã được phát hiện từ khi thuốc này được đưa vào lâm sàng Cơ chế gây ra tác dụng phụ này liên quan đến việc oxy hóa các tế bào ống lượn gần, dẫn đến tình trạng thiếu máu cục bộ tại ống thận.
Giám sát điều trị vancomycin ở trẻ em
1.3.1 Khái niệm, vai trò của giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM)
Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là một phương pháp lâm sàng quan trọng nhằm định lượng nồng độ thuốc trong máu theo thời gian xác định, với mục tiêu tối ưu hóa chế độ liều dùng TDM đặc biệt cần thiết cho các thuốc có khoảng điều trị hẹp, dược động học biến đổi, khó đạt nồng độ mục tiêu, và có mối liên hệ giữa nồng độ, hiệu quả và tác dụng phụ Mục tiêu chính của TDM là cá thể hóa chế độ liều để tối đa hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc.
Vancomycin là một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp, và khoảng này đang ngày càng thu hẹp do sự thay đổi mức độ nhạy cảm của vi khuẩn trong hai thập kỷ qua Điểm gãy nhạy cảm MIC của vancomycin với tụ cầu vàng đã được điều chỉnh từ ≤ 4 mg/L xuống ≤ 2 mg/L Khi mới được sử dụng vào những năm 1980, mục tiêu nồng độ đáy vancomycin được xác định là 5 – 10 mg/L.
Nồng độ vancomycin đã được khuyến cáo tăng lên 15 – 20 mg/L theo IDSA-ASHP-SIDP năm 2009 để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn trong điều trị nhiễm khuẩn phức tạp do MRSA, đặc biệt với các chủng có MIC = 1 mg/L Tuy nhiên, khi nồng độ đáy vượt quá 15 mg/L, nguy cơ độc tính trên thận ở bệnh nhân nhi có thể tăng lên 2,5 lần, và lên đến 3,6 lần đối với những bệnh nhi đang điều trị tích cực Do đó, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu là rất cần thiết để hạn chế nguy cơ độc tính, đặc biệt là các biến cố liên quan đến thận do vancomycin.
Dược động học của vancomycin ở bệnh nhân nhi có sự biến thiên lớn, với các yếu tố như tuổi, cân nặng và chức năng thận ảnh hưởng đến sự phân bố và thải trừ thuốc Những đặc điểm này thay đổi đáng kể từ sơ sinh đến tuổi thanh thiếu niên, đặc biệt là khả năng lọc qua cầu thận, yếu tố quyết định khả năng thanh thải vancomycin Do sự biến động này, việc xây dựng liều vancomycin chuẩn hóa cho trẻ em trở nên phức tạp Giám sát nồng độ thuốc trong máu là cần thiết để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu, đảm bảo khả năng diệt khuẩn và giảm thiểu độc tính của thuốc.
Vancomycin, một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp, cần được giám sát điều trị qua nồng độ thuốc trong máu do sự biến đổi lớn về dược động học ở đối tượng sử dụng Việc này đã được khuyến cáo rộng rãi trong nhiều hướng dẫn y tế.
1.3.2 Các thông số dùng trong TDM vancomycin
TDM vancomycin theo nồng độ đáy (C trough )
Các thông số PK/PD như T > MIC, AUC/MIC và Cmax/MIC đã được đề xuất để giám sát điều trị vancomycin Trong đó, AUC/MIC được xác định là thông số phản ánh tốt nhất hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin đối với tụ cầu vàng, bao gồm MSSA, MRSA và VISA Moise-Broder và các cộng sự khuyến nghị mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn Tuy nhiên, việc đo nhiều nồng độ vancomycin để tính AUC trong thực tế lâm sàng gặp khó khăn, do đó, nồng độ đáy (Ctrough) được chọn làm giá trị đại diện cho AUC và được khuyến cáo trong hướng dẫn giám sát điều trị vancomycin của IDSA-ASHP-SIDP năm 2009.
[96] Những năm sau đó, nhiều cơ sở thực hành cũng đưa ra hướng dẫn giám sát nồng độ thuốc trong máu với vancomycin dựa trên đồng thuận năm 2009 này [115]
Mẫu định lượng Ctrough nên được lấy ngay trước liều tiếp theo ở trạng thái cân bằng, thường là trước liều thứ 4, với nồng độ khuyến cáo đạt ≥ 10 mg/L để hạn chế sự phát sinh vi khuẩn kháng thuốc Đối với các nhiễm khuẩn phức tạp như nhiễm khuẩn huyết và viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, nồng độ Ctrough từ 15 – 20 mg/L được khuyến nghị để tối ưu hóa hiệu quả điều trị Mặc dù các khuyến cáo này chủ yếu dựa trên dữ liệu từ người lớn, việc đạt được nồng độ đáy 10-20 mg/L ở trẻ em là rất khó khăn, ngay cả khi liều 60 mg/kg/ngày được áp dụng Nghiên cứu của Eiland đã chỉ ra vấn đề này ở bệnh nhân nhi.
Nghiên cứu cho thấy với liều trung bình 59mg/kg/ngày, chỉ có 49% bệnh nhân đạt nồng độ Ctrough trong khoảng 10 – 20 mg/L Để đạt nồng độ đáy trung bình 7,8 mg/L, trẻ em cần liều trung bình khoảng 60,6 mg/kg/ngày Một số nghiên cứu dược động học về vancomycin ở trẻ em cho thấy nồng độ đáy từ 7-10 mg/L cũng có thể giúp đạt được mục tiêu AUC cho phần lớn bệnh nhân.
Sau khi đồng thuận IDSA-ASHP-SIDP năm 2009 được công bố, việc giám sát nồng độ vancomycin bằng Ctrough trở nên phổ biến tại các bệnh viện
Mức độ tương quan giữa Ctrough và AUC đã được ghi nhận là không đồng nhất trong các nghiên cứu gần đây Ctrough không phải là chỉ số đại diện tốt cho AUC, như nghiên cứu của Neely năm 2014 cho thấy mối tương quan yếu giữa nồng độ đáy và AUC (R² = 0,409) Năm 2018, Neely cùng cộng sự tiếp tục chỉ ra rằng chỉ 19% bệnh nhân đạt mục tiêu Ctrough (10-20 mg/L), trong khi 70% bệnh nhân đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 Các nghiên cứu khác cũng đã chỉ ra khả năng dự đoán AUC của Ctrough trên bệnh nhân người lớn.
R 2 dao động từ 51% theo Kamel [21] đến 73,1% theo Clack [33] Các nghiên cứu tương tự trên trẻ em cũng cho các kết quả rất khác nhau Trong khi Ploessl
(2015) [88] và Regen (2019) [91] báo cáo mối tương quan không rõ ràng giữa
Hai nghiên cứu của Suchartlikitwong (2019) và Alsultan (2020) đã chỉ ra sự tương quan chặt chẽ giữa Ctrough và AUC trên quần thể bệnh nhi, với R² lần lượt là 0,94 và 0,82 Tuy nhiên, phương pháp xác định AUC khác nhau trong các nghiên cứu có thể ảnh hưởng đến kết quả mối tương quan này Kết quả chi tiết được tóm tắt trong bảng 1.4.
Bảng 1.4 Nghiên cứu về tương quan giữa AUC và C trough
(Tác giả, năm) Đối tượng BN Cách tính AUC Tương quan
5000 bệnh nhân theo mô hình trên người lớn
Mô hình dược động học quần thể R 2 = 0,409
Người già (Tuổi trung bình: 82,3 năm)
AUC ước đoán theo Bayesian R 2 = 0,51 Clack, 2019 [33] Người lớn
Phương trình DĐH bậc 1 với 2 điểm nồng độ
(CLvanco theo mô hình dược động học quần thể của
- Nhóm MIC = 1: AUC và Ctrough tương quan (R 2 0,19; p= 0,00046)
(CLvanco theo mô hình dược động học quần thể của
(CLvanco theo mô hình dược động học quần thể của Chang 1995 [32] và Le 2013 [65])
(Tác giả, năm) Đối tượng BN Cách tính AUC Tương quan
Ke, Vd, CLvanco tính bằng phần mềm PK
Phương trình DĐH bậc 1 với 2 điểm nồng độ
Phương trình DĐH bậc 1 với 2 điểm nồng độ
*Liều 24 giờ/thanh thải vancomycin
Sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) làm thông số giám sát điều trị vancomycin có thể gia tăng nguy cơ độc tính thận Nghiên cứu của Finch và cộng sự cho thấy tổng liều vancomycin và nồng độ Ctrough cao hơn ở nhóm bệnh nhân được giám sát bằng Ctrough so với nhóm theo AUC Tỷ lệ độc tính thận ở nhóm giám sát bằng AUC thấp hơn đáng kể so với nhóm giám sát bằng Ctrough Nồng độ đáy > 15mg/L có liên quan đến nguy cơ độc tính thận tăng hơn 3,5 lần ở người lớn và hơn 2,5 lần ở trẻ em.
Việc giám sát nồng độ vancomycin dựa trên chỉ số Ctrough không còn được khuyến cáo cho các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA, theo hướng dẫn cập nhật năm 2020 của IDSA-ASHP-PIDS-SIDP Điều này là do Ctrough không phản ánh chính xác AUC và có thể làm tăng nguy cơ độc tính thận cho bệnh nhân Đối với các nhiễm khuẩn không nghiêm trọng hoặc các nhiễm khuẩn khác, vẫn chưa có đủ bằng chứng để hỗ trợ việc sử dụng chỉ số này trong giám sát điều trị.
Theo hướng dẫn của hội Dược lý Trung Quốc năm 2020, việc giám sát điều trị vancomycin nên dựa vào Ctrough hoặc AUC, nhưng Ctrough vẫn được khuyến cáo mạnh mẽ tại các cơ sở chưa có điều kiện thực hiện TDM theo AUC Mục tiêu Ctrough cho người lớn là 10 – 15 mg/L, có thể tăng lên 20 mg/L cho bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, trong khi đó, mục tiêu cho bệnh nhân nhi và sơ sinh là 5 – 15 mg/L Việc điều chỉnh liều cần dựa vào tỷ lệ giữa Ctrough mục tiêu và Ctrough đo được.
AUC/MIC vẫn là thông số tốt nhất phản ánh hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin, với MIC là yếu tố quan trọng trong việc xác định mục tiêu điều trị Mặc dù có báo cáo về sự tăng MIC của vancomycin đối với tụ cầu vàng, các nghiên cứu trong 20 năm qua cho thấy giá trị MIC không vượt quá 1 với hơn 90% chủng MRSA Tuy nhiên, sự dao động trong kết quả giữa các phương pháp xác định MIC tại các cơ sở khác nhau gây khó khăn cho việc phiên giải kết quả giám sát nồng độ vancomycin Giá trị MIC trong hướng dẫn thường được xác định bằng phương pháp canh thang vi pha loãng (BMD), trong khi các hệ thống tự động có thể cho kết quả lệch từ 3% - 60% Phương pháp Etest thường cho kết quả MIC cao hơn 1,5 – 2 lần so với BMD Hơn nữa, nhiều trường hợp sử dụng vancomycin theo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trước khi có kết quả vi sinh, tạo thêm khó khăn trong việc xác định mục tiêu AUC/MIC.
Hướng dẫn cập nhật năm 2020 của các hiệp hội IDSA-ASHP-PIDS-SIDP khuyến cáo rằng mục tiêu giám sát điều trị vancomycin nên đạt AUC/MICBMD từ 400 đến 600, giả định MICBMD là 1 Nếu MICBMD xác định được dưới 1 mg/L, không nên giảm liều để đạt được mục tiêu AUC/MIC.
1.3.3 Các phương pháp triển khai TDM vancomycin theo AUC
Việc giám sát điều trị vancomycin theo AUC được hướng dẫn theo 2 cách:
AUC tính bằng công thức dược động học bậc 1 với 2 điểm nồng độ [94]:
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu được thể hiện tại Hình 2.1 Nghiên cứu được chia làm 2 giai đoạn tương ứng với 2 mục tiêu:
- Giai đoạn 1 (Mục tiêu 1): Phân tích đặc điểm sử dụng và giám sát nồng độ vancomycin trên trẻ em: Hồi cứu hồ sơ bệnh án từ 01/01/2018 đến 30/9/2020
- Giai đoạn 2 (Mục tiêu 2): Bước đầu áp dụng TDM vancomycin theo AUC trên trẻ em: Tiến cứu can thiệp trên bệnh nhân từ 01/10/2020 – 15/04/2021
Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học phê duyệt theo Quyết định Số 73/2020/QĐ-VMEC ngày 5/8/2020 của Bệnh viện đa khoa quốc tế Vinmec Trong giai đoạn tiến cứu, các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được giải thích rõ ràng và lấy ý kiến chấp thuận từ người giám hộ hợp pháp của bệnh nhi.
Đối tượng nghiên cứu
Giai đoạn 1 của nghiên cứu tập trung vào hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nhi từ 1 tháng đến 16 tuổi, những người đã được điều trị nội trú tại bệnh viện Vinmec trong khoảng thời gian từ 01/01/2018 đến 30/09/2020 và được chỉ định sử dụng vancomycin qua đường tĩnh mạch ít nhất trong 24 giờ.
Giai đoạn 2 nghiên cứu bao gồm tất cả bệnh nhân nhi từ 1 tháng đến 16 tuổi, những người đã được điều trị nội trú tại bệnh viện Vinmec trong khoảng thời gian từ 01/10/2020 đến 15/04/2021, và được chỉ định sử dụng vancomycin qua đường tĩnh mạch ít nhất 24 giờ.
Bệnh nhân được sử dụng vancomycin với mục đích dự phòng nhiễm khuẩn liên quan đến phẫu thuật.
Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1
2.3.1.1 Phương pháp nghiên cứu & thu thập dữ liệu
Nghiên cứu hồi cứu mô tả này dựa trên dữ liệu từ hồ sơ bệnh án, với sự trao đổi thông tin từ dược sỹ lâm sàng, bác sỹ và điều dưỡng khi cần thiết Danh sách bệnh nhân sử dụng vancomycin được lấy từ hệ thống quản lý báo cáo điện tử của bệnh viện Hồ sơ bệnh án được rà soát theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, với dữ liệu của các bệnh nhân đáp ứng tiêu chí được thu thập vào “Phiếu thu thập thông tin người bệnh – Giai đoạn 1” Việc sử dụng và giám sát nồng độ vancomycin được thực hiện theo Hướng dẫn bệnh viện ban hành tháng 11/2017, với chế độ liều ban đầu và cách giám sát nồng độ thuốc trong máu được tóm tắt trong bảng 1.5.
Hình 2.2: Sơ đồ quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện Vinmec
2.3.1.2 Chỉ tiêu nghiên cứu và quy ước - mục tiêu 1
Trong nghiên cứu này, tuổi và giới tính của các bệnh nhân được phân loại theo nhóm tuổi, nhằm phân tích tác động của độ tuổi đến nồng độ vancomycin trong cơ thể.
- Chức năng thận được đánh giá bằng giá trị mức lọc cầu thận ước đoán (eGFR) tính theo công thức Schwartz [98] dựa trên creatinin huyết thanh
Khi tính toán chỉ số phát triển cho trẻ em, các hệ số k được áp dụng tùy thuộc vào độ tuổi và giới tính Cụ thể, k = 0,33 dành cho trẻ sinh thiếu tháng từ sơ sinh đến 1 tuổi; k = 0,45 cho trẻ sơ sinh đủ tháng đến 1 tuổi; k = 0,55 áp dụng cho trẻ từ 1 đến 13 tuổi và trẻ gái từ 13 đến 17 tuổi; cuối cùng, k = 0,70 dành cho trẻ trai trên 13 tuổi.
Chức năng thận nền xác định dựa vào giá trị creatinin huyết thanh được đánh giá trong vòng 1 tuần trước hoặc trong vòng 24 giờ sau dùng liều đầu vancomycin
- Tiền sử dùng kháng sinh (xác định có dùng kháng sinh tại thời điểm nhập viện)
- Tiền sử nằm ICU trong vòng 1 tuần trước khi dùng vancomycin
Khảo sát các kháng sinh và thuốc có độc tính trên thận được sử dụng đồng thời Ghi nhận các loại thuốc được sử dụng trong cùng một ngày, tối thiểu là một lần trong ngày.
Nuôi cấy vi sinh có những đặc điểm quan trọng như tỷ lệ xét nghiệm tìm vi khuẩn, tỷ lệ bệnh nhân phát hiện vi khuẩn, loại xét nghiệm được sử dụng và loại bệnh phẩm nuôi cấy Những yếu tố này ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả chẩn đoán và điều trị bệnh.
Kết quả vi sinh cho thấy các chủng vi khuẩn phân lập được, đặc biệt là MRSA, tại bệnh viện Vinmec Độ nhạy với vancomycin được xác định thông qua phương pháp Etest, cho phép đo MIC của các chủng MRSA này.
Đặc điểm dùng vancomycin và giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM):
Chỉ định sử dụng vancomycin thường dựa trên loại nhiễm khuẩn và mức độ nghiêm trọng của bệnh Độ dài đợt điều trị vancomycin cần được điều chỉnh phù hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân Sau khi ngừng vancomycin, phác đồ chuyển đổi sang kháng sinh đường uống cần được lựa chọn cẩn thận để tiếp tục điều trị hiệu quả cho vị trí nhiễm khuẩn mục tiêu mà vancomycin đã điều trị.
Phác đồ sử dụng vancomycin dựa trên kinh nghiệm cần được đánh giá tại thời điểm bắt đầu điều trị Việc xác định liệu vancomycin có được chỉ định trước khi có kết quả vi sinh hay sau khi có kết quả vi sinh không phù hợp là rất quan trọng.
Vancomycin được lựa chọn dựa trên kết quả vi sinh, đảm bảo rằng thuốc có phổ tác dụng phù hợp với vi khuẩn phân lập được hoặc kháng sinh đồ (nếu có).
- Biến cố bất lợi của thuốc: o Hội chứng người đỏ o Biến cố trên thận: được xác định khi có sự tăng creatinin huyết thanh
Tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,5mg/dL (44,21 μmol/L) hoặc tăng ≥ 50% so với mức nền ở hai lần xét nghiệm liên tiếp trong hai ngày khác nhau được coi là dấu hiệu của biến cố thay đổi mức lọc cầu thận Trong trường hợp có sự gia tăng creatinin nhưng không được kiểm tra lại trong những ngày tiếp theo, chúng tôi vẫn ghi nhận sự thay đổi này.
Giám sát nồng độ đáy vancomycin tại bệnh viện Vinmec được thực hiện tại khoa Xét nghiệm hóa sinh bằng máy cobas c 503, sử dụng nguyên lý tương tác động học của vi hạt trong dung dịch (KIMS) Tỷ lệ bệnh nhân được định lượng Ctrough và tỷ lệ đạt đích Ctrough được xác định dựa trên mục tiêu Ctrough khuyến cáo trong hướng dẫn của bệnh viện (bảng 1.5).
Khi kết hợp thông tin từ bác sĩ và dược sĩ lâm sàng (DSLS) ghi trong hồ sơ bệnh án sau khi nhận kết quả Ctrough, nếu giá trị Ctrough nằm ngoài khoảng mục tiêu nhưng được sự đồng thuận của bác sĩ và DSLS là đạt yêu cầu điều trị, bệnh nhân sẽ được tính là đạt đích nồng độ vancomycin Thời điểm lấy mẫu và kết quả Ctrough sẽ được trả từ phòng xét nghiệm sinh hóa tại Bệnh viện Vinmec Để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích nồng độ đáy trong 48 giờ đầu của đợt điều trị vancomycin, chúng tôi tiến hành so sánh một số chỉ tiêu giữa hai nhóm có kết quả Ctrough lần đầu < 7mg/L và ≥ 7 mg/L.
Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến được thực hiện để xác định mối liên quan giữa các yếu tố như tuổi, giới tính, cân nặng, eGFR, liều nạp, thời gian lấy mẫu từ khi bắt đầu truyền và thể tích dịch trong ngày ở trẻ em, dựa trên các nghiên cứu trước đó.
2.3.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2
2.3.2.1 Phương pháp nghiên cứu và thu thập dữ liệu – mục tiêu 2
Nghiên cứu can thiệp tiến cứu đã thu thập thông tin bệnh nhân và mẫu dược động học hàng ngày thông qua “Phiếu thu thập thông tin người bệnh – Giai đoạn 2” trong thời gian điều trị nội trú Quy trình theo dõi nồng độ vancomycin (TDM) dựa trên AUC được thiết lập theo Hướng dẫn giám sát điều trị vancomycin của IDSA-ASHP-PIDS-SIDP năm 2020, với các nội dung chính được tóm tắt trong hình 2.4.
Liều dùng ban đầu và cách sử dụng thuốc được dựa trên hướng dẫn của bệnh viện ban hành vào cuối năm 2017 Liều nạp khuyến cáo là từ 25-30mg/kg, tuy nhiên không bắt buộc phải tuân theo.
Phương pháp xử lý số liệu
Dữ liệu được phân tích bằng phương pháp thống kê y sinh học trên phần mềm Microsoft Excel (Office 365 ProPlus) và SPSS Statistic 25 Các biến liên tục được trình bày dưới dạng trung bình (± độ lệch chuẩn) cho phân phối chuẩn hoặc trung vị (tứ phân vị) cho phân phối không chuẩn Các biến rời rạc được thể hiện bằng giá trị tuyệt đối và phần trăm Để so sánh giá trị trung bình của hai mẫu độc lập với các biến liên tục, sử dụng kiểm định T-test cho phân phối chuẩn hoặc kiểm định phi tham số Mann-Whitney U cho phân phối không chuẩn Việc so sánh cặp các biến liên tục được thực hiện bằng kiểm định T-test cặp cho phân phối chuẩn hoặc kiểm định phi tham số Wilcoxon test cho phân phối không chuẩn Các biến rời rạc được kiểm định bằng Chi-square test khi so sánh hai tỷ lệ, với sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
KẾT QUẢ
Đặc điểm sử dụng và giám sát nồng độ đáy vancomycin trên trẻ em
Trong khoảng thời gian từ 1/1/2018 đến 30/9/2020, nghiên cứu đã bao gồm 139 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, với các đặc điểm chính được thể hiện trong bảng 3.1.
Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Tuổi (năm), trung vị (tứ phân vị) 1,8 (1,1 – 3,6) Nhóm tuổi, n (%)
Trong số bệnh nhân nhập ICU trong vòng 1 tuần trước, có 4 người (2,9%) được đánh giá chức năng thận nền Tỷ lệ bệnh nhân có chức năng thận được đánh giá là 110 (79,1%) Mức creatinin huyết thanh nền có giá trị trung vị là 30,0 (tứ phân vị 23,0 – 37,3), trong khi eGFR nền trung bình là 147,7 ± 46,3 mL/phút/1,73 m² Đặc biệt, trong số 110 bệnh nhân, có một tỷ lệ đáng kể có eGFR > 200 mL/phút/1,73 m².
10 (9,1) Đang dùng kháng sinh tại thời điểm nhập viện, n (%) 47 (33,8) Bệnh nhân có thuốc dùng kèm, n (%)
11 (7,9%) Tình trạng xuất viện: Khỏi/Đỡ
Nghiên cứu cho thấy, trong số các bệnh nhân tham gia, 62,6% là trẻ nam với độ tuổi trung vị là 1,8 năm Tỷ lệ nhập khoa hồi sức trong vòng một tuần trước khi sử dụng vancomycin rất thấp, chỉ 2,9% Chức năng thận của hầu hết bệnh nhân được đánh giá qua chỉ số creatinin huyết thanh trước hoặc trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu liều vancomycin, với giá trị eGFR trung bình tương đối cao đạt 147,7 ± 46,3 mL/phút/1,73m², gần 50% bệnh nhân có eGFR > 150 mL/phút/1,73m² Aminoglycosid và NSAIDs là hai nhóm thuốc thường được kết hợp với vancomycin trong điều trị Tại thời điểm xuất viện, 97,8% bệnh nhân ổn định hoặc khỏi bệnh, trong khi 2,2% còn lại không khỏi và phải chuyển tuyến.
Các đặc điểm về xét nghiệm tìm vi khuẩn và đặc điểm vi khuẩn gây bệnh trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.2
Bảng 3.2 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Bệnh nhân được chỉ định tìm vi khuẩn, n (%) (N9) 137 (98,6)
Số lần xét nghiệm tìm vi khuẩn/bệnh nhân, trung bình ±
(0 – 5) Bệnh nhân xác định được ít nhất 1 chủng vi khuẩn, n (%) (N = 139)
Các loại xét nghiệm tìm vi khuẩn, n (%) (N= 243)
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Bệnh nhân được nuôi cấy định danh vi khuẩn, n (%) (N 139)
Mẫu bệnh phẩm nuôi cấy, n (%) (N = 243)
Số bệnh nhân xác định được các loại vi khuẩn, n (%)
Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định tìm vi khuẩn rất cao, đạt 98,6%, với các phương pháp xét nghiệm như nuôi cấy, PCR và Test tìm kháng thể IgM Mycoplasma Trong số đó, 77% bệnh nhân đã phát hiện ít nhất 1 chủng vi khuẩn trong quá trình điều trị Các chỉ định nuôi cấy vi khuẩn được thực hiện ở 92,1% bệnh nhân, với các mẫu bệnh phẩm chủ yếu là dịch tỵ hầu (37,5%), máu (29,2%) và mủ (25,1%).
Trong nghiên cứu, vi khuẩn gây bệnh phổ biến nhất là tụ cầu vàng, được phân lập từ 76 bệnh nhân, chiếm 54,6% Trong số này, chủng MRSA chiếm ưu thế với 69 chủng, tương đương 90,8% Trong các chủng MRSA được phân lập, có 67 chủng đã được xác định.
38 định được MIC vancomycin bằng phương pháp Etest Sự phân bố các giá trị MIC vancomycin của các chủng MRSA này được thể hiện trong hình 3.1
Hình 3.1 Phân bố MIC của các chủng MRSA phân lập được (ng)
Giá trị MIC vancomycin của quần thể xác định cho thấy MIC50 là 1 mg/L và MIC90 là 1,5 mg/L Đáng chú ý, 41,8% các chủng MRSA phân lập có MIC vancomycin là 1 mg/L, trong khi 29,9% có MIC là 1,5 mg/L Hơn nữa, 68,7% số chủng MRSA có MIC không vượt quá 1 mg/L và 98,5% trong số đó có MIC ≤ 1,5 mg/L Tuy nhiên, trong quần thể nghiên cứu đã ghi nhận một chủng MRSA với MIC vancomycin là 2 mg/L.
3.1.3 Đặc điểm sử dụng và giám sát nồng độ vancomycin
3.1.3.1 Phác đồ kháng sinh a) Chỉ đinh vancomycin Đặc điểm về chỉ định phác đồ kháng sinh vancomycin được thể hiện tại bảng 3.3
Bảng 3.3 Đặc điểm chỉ định vancomycin
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả (n = 139) Chị định vancomycin, n (%)
Nhiễm khuẩn da/mô mềm
Nhiễm khuẩn hô hấp dưới
Nhiêm khuẩn hô hấp trên
4 (2,8) Lựa chọn vancomycin theo kinh nghiệm 110 (79,1)
Lựa chọn vancomycin theo kết quả vi sinh:
Phác đồ điều trị MRSA
Phác đồ điều trị S pneumoniae
13 (44,8) Thời gian dùng vancomycin (ngày), trung vị (tứ phân vị) 6 (5-8)
Vancomycin được sử dụng chủ yếu cho các bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn không nghiêm trọng, bao gồm nhiễm khuẩn da, mô mềm (64,2%) và nhiễm khuẩn hô hấp dưới (26,6%) Trong số các trường hợp sử dụng vancomycin, 79,1% được chỉ định theo kinh nghiệm, trong khi 20,9% còn lại được điều trị đích với vi khuẩn đã xác định như MRSA và Streptococcus pneumoniae Thời gian điều trị bằng vancomycin có độ dài trung vị là 6 ngày Phác đồ kháng sinh cũng có thể chuyển từ vancomycin tĩnh mạch sang đường uống.
Trong quá trình điều trị, khoảng 80% bệnh nhân sẽ được chuyển sang sử dụng kháng sinh đường uống khi tình trạng lâm sàng cải thiện, ổn định hoặc khi họ xuất viện Đặc điểm của phác đồ chuyển đổi sang kháng sinh đường uống sau khi sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch được trình bày trong bảng 3.4.
Bảng 3.4 Phác đồ kháng sinh đường uống chuyển đổi từ vancomycin
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Bệnh nhân được chuyển đổi sang kháng sinh đường uống trong quá trình điều trị, n (%)
Thời điểm chuyển kháng sinh uống (ngày), trung bình ±
Bệnh nhân được lựa chọn các loại kháng sinh uống, n (%)
Penicillin ± chất ức chế beta-lactamase
Thời gian trung bình để bệnh nhân chuyển sang kháng sinh đường uống là 6,2 ± 2,4 ngày, trong đó 77,7% bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng kháng sinh đường uống Hai loại kháng sinh phổ biến nhất được sử dụng sau vancomycin là cotrimoxazol và linezolid, với tỷ lệ tương ứng là 44,4% và 35,2% bệnh nhân, cả hai đều có hiệu quả tốt đối với MRSA.
3.1.3.2 Theo dõi biến cố bất lợi liên quan đến thuốc
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã ghi nhận các tác dụng phụ đặc trưng của vancomycin, bao gồm hội chứng người đỏ (Redman syndrome) và sự thay đổi mức lọc cầu thận Kết quả theo dõi các biến cố này được trình bày chi tiết trong bảng 3.5.
Hội chứng “Người đỏ” xuất hiện ở 19,4% bệnh nhân với triệu chứng mẩn đỏ và ngứa ngáy trên thân hoặc toàn thân Phản ứng này thường xảy ra trong hoặc ngay sau khi truyền liều vancomycin đầu tiên Đáng chú ý, 100% bệnh nhân đã cải thiện dần dần hoặc hoàn toàn khỏi triệu chứng.
41 phản ứng ở các liều tiếp theo sau khi giảm tốc độ truyền hoặc giảm nồng độ pha loãng, dùng thuốc kháng histamin
Trong số 12 bệnh nhân điều trị, có 1 trường hợp tăng creatinin được xác định so với giá trị nền, cho thấy biến cố trên thận trong quá trình điều trị.
Trong một nghiên cứu, có một bệnh nhân đã trải qua hai lần kiểm tra liên tiếp trong hai ngày khác nhau và được xác định có độc tính thận cấp vào ngày thứ 11 của đợt điều trị bằng vancomycin Bệnh nhân này cũng là người có thời gian sử dụng vancomycin dài nhất (13 ngày) và thời gian phối hợp với kháng sinh nhóm aminoglycosid (9 ngày) trong quần thể nghiên cứu Trong khi đó, 11 bệnh nhân còn lại chỉ ghi nhận sự tăng creatinin huyết thanh nhưng chưa có kết quả đánh giá lại để khẳng định độc tính thận.
Bảng 3.5 Đặc điểm các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị
Biến cố bất lợi, đặc điểm Kết quả (n = 139)
Mức độ không nghiêm trọng, n (%) (n = 27)
Thay đổi mức lọc cầu thận
Bệnh nhân gặp biến cố, n (%) 12 (8,6)
Thời gian xuất hiện biến cố (ngày), trung bình ± SD 5,4 ± 2,8
Số bệnh nhân có biến cố được dùng kèm kháng sinh nhóm aminoglycosid, n (%) (n = 12) 9 (75%)
Gần 20% bệnh nhân trong nghiên cứu trải qua hội chứng “người đỏ” khi truyền vancomycin, nhưng tất cả đều hồi phục với phản ứng không nghiêm trọng Ngoài ra, 8,6% bệnh nhân gặp biến cố bất lợi về thận, với 75% trong số đó sử dụng kháng sinh aminoglycosid Thời gian trung bình xuất hiện biến cố thận là 5,4 ± 2,8 ngày.
3.1.3.3 Liều dùng và cách dùng Đặc điểm liều dùng và cách đùng vancomycin của các bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày tại bảng 3.6
Bảng 3.6 Đặc điểm liều dùng và cách dùng vancomycin
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Liều dùng vancomycin Bệnh nhân có dùng liều nạp, n (%) 22 (15,8)
Liều nạp (mg/kg), trung bình ± SD 25,1 ± 1,6
Liều duy trì ban đầu (mg/kg/ngày), trung bình ± SD 60,4 ± 0,4
Liều sau hiệu chỉnh theo kết quả Ctrough lần 1
(mg/kg/ngày), trung bình ± SD 63,4 ± 9,1
Bệnh nhân có khoảng đưa liều mỗi 8 giờ, n (%) 137 (98,6)
Nồng độ pha (mg/mL), trung bình ± SD 3,8 ± 1,1
Thời gian truyền (giờ), trung bình ± SD 2,0 ± 0,3
Trong nghiên cứu về chế độ liều vancomycin, liều nạp trung bình được ghi nhận là 25,1 ± 1,6 mg/kg ở 15,8% bệnh nhân Liều duy trì ban đầu được chuẩn hóa ở mức 60,4 ± 0,4 mg/kg, với 98,6% bệnh nhân nhi được đưa liều mỗi 8 giờ Sau khi xác định Ctrough lần 1, liều của bệnh nhân có thể được điều chỉnh, dẫn đến sự gia tăng trung bình 3 mg/kg/ngày Tất cả bệnh nhân đều sử dụng phương pháp pha truyền vancomycin tương tự nhau, với dung môi NaCl 0,9% và nồng độ pha đồng nhất.
43 bình thấp, dưới 5 mg/L Vancomycin được truyền kéo dài trong thời gian trung bình là 2,0 ± 0,3 giờ
3.1.3.4 Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin
Kết quả bước đầu áp dụng TDM vancomycin theo AUC trên trẻ em
3.2.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Từ 01/10/2020 đến 15/04/2021, chúng tôi ghi nhận được 11 bệnh nhi dùng vancomycin và được chỉ định TDM vancomycin dựa trên AUC, bằng
47 cách xác định hai nồng độ thuốc trong pha thải trừ (sau khi kết thúc pha phân bố) Đặc điểm của 11 bệnh nhân trên được trình bày tại bảng 3.9
Bảng 3.9 Đặc điểm chung bệnh nhân được TDM vancomycin theo AUC Đặc điểm, cách tính Kết quả (n = 11)
Tuổi (năm), trung vị (tứ phân vị) 2,6 (1,6 – 5,6)
Số bệnh nhân phân lập được từng loại khuẩn, n (%)
Lý do chỉ định vancomycin, n (%)
Nhiễm khuẩn da/ mô mềm
Nhiễm khuẩn hô hấp dưới
1 (9,1) eGFR nền (mL/phút/1,73 m 2 ), trung bình ± SD 194,5 ± 67,26 Thời gian sử dụng vancomycin (ngày), trung bình ± SD 6,1 ± 2,9 Bệnh nhân xuất hiện biến cố trên thận, số lượng (%) 0 (0)
Trong nghiên cứu giai đoạn hai, đặc điểm bệnh nhân và kết quả vi sinh cho thấy sự tương đồng đáng kể với quần thể ở giai đoạn một Nhóm bệnh nhân chủ yếu là trẻ nhỏ dưới 6 tuổi, có mức lọc cầu thận trung bình tương đối cao và thời gian điều trị bằng vancomycin tương tự giai đoạn một, với trung bình là 6,1 ± 2,9 ngày.
Tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ trong nghiên cứu tương đối đồng đều, với 6 nam và 5 nữ MRSA là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất, được phân lập từ 8 bệnh nhi, chiếm 72,7%.
Trong nghiên cứu, đã phân lập được 8 chủng MRSA, trong đó có 4 chủng có MICEtest 1,5mg/L, 3 chủng có MICEtest 1mg/L và 1 chủng có MICEtest 0,5mg/L Nhiễm khuẩn da/mô mềm là chỉ định chính, chiếm 72,7% với 8 bệnh nhân được ghi nhận.
48 hợp nào xuất hiện biến cố trên thận trong 11 bệnh nhân nghiên cứu ở giai đoạn này
3.2.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhi
Một số đặc điểm về cách sử dụng và triển khai định lượng nồng độ vancomycin trong giai đoạn đoạn 2 của nghiên được thể hiện tại bảng 3.10
Bảng 3.10 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC Đặc điểm, cách tính Kết quả (n)
Bệnh nhân sử dụng liều nạp, n (%) 5 (45,5)
Liều nạp (mg/kg), trung bình ± SD 25,2 ± 3,0
Liều duy trì ban đầu (mg/kg/ngày), trung bình ± SD 59,9 ± 1,0 Thời gian (giờ) lấy mẫu Cpeak từ khi kết thúc truyền, trung bình ± SD 1,6 ± 0,9
Thời gian (giờ) lấy mẫu Ctrough từ khi bắt đầu truyền
(khoảng đưa liều 8 giờ), trung bình ± SD 7,6 ± 0,4
Cpeak đo được (mg/L), trung bình ± SD 17,2 ± 6,9
Ctrough đo được (mg/L), trung bình ± SD 6,8 ± 2,6
AUCPK *(mg.giờ/L), trung bình ± SD 328,3 ± 96,2
AUCBayes.peak * (mg.giờ/L), trung bình ± SD 347,8 ± 92,6
AUCBayes.trough * (mg.giờ/L), trung bình ± SD 362,7 ± 69,7
Bệnh nhân đạt đích AUCPK 400 – 600 mg.giờ/L, n (%) 3 (27,3) Bệnh nhân được hiệu chỉnh liều theo AUCPK 8/8
Bệnh nhân được đo lại nồng độ vancomycin sau chỉnh liều 4/8
AUC PK là diện tích dưới đường cong được tính toán bằng phương trình dược động học AUC Bayes.peak là giá trị AUC được ước lượng thông qua phương pháp Bayesian dựa trên C peak, trong khi AUC Bayes.trough là giá trị AUC ước lượng theo phương pháp Bayesian dựa trên C trough.
Chế độ liều ban đầu của 11 bệnh nhân trong nghiên cứu giai đoạn 2 tương tự như ở giai đoạn 1, với liều chuẩn hóa là 60mg/kg/ngày Trong số đó, 5 bệnh nhân (45,5%) được áp dụng liều nạp trung bình.
Giá trị Cpeak trung bình là 25,2 ± 3,0 mg/kg, được lấy mẫu sau khi kết thúc truyền vancomycin với thời gian trung bình 1,6 ± 0,9 giờ, trong khi Ctrough được định lượng sau 7,6 ± 0,4 giờ kể từ khi bắt đầu truyền Sau chế độ liều ban đầu, các giá trị Cpeak và Ctrough lần lượt là 17,2 ± 6,9 mg/L và 6,8 ± 2,6 mg/L, từ đó tính toán AUC theo phương trình dược động học bậc 1, phục vụ cho việc hiệu chỉnh liều Trong số 11 bệnh nhân, chỉ có 3 người đạt mục tiêu AUCPK 400 – 600 với chế độ liều ban đầu, trong khi 8 bệnh nhân còn lại cần điều chỉnh liều để đạt được mục tiêu này Giá trị AUC được ước đoán bằng phương pháp Bayesian dựa trên Cpeak và Ctrough.
AUCBayes.trough được tính toán bằng phần mềm dược động học để so sánh với AUCPK và dự đoán AUC sau khi điều chỉnh liều Trong số 8 bệnh nhân được điều chỉnh liều, có 4 bệnh nhân được định lượng lại nồng độ vancomycin Kết quả định lượng lại sau khi điều chỉnh liều vancomycin được trình bày trong hình 3.3.
AUC sau liều đầu là AUC PK ; AUC sau chỉnh liều là AUC Bayes.peak hoặc AUC Bayes.trough
Hình 3.3 Kết quả TDM vancomycin theo AUC
Sau chỉnh liều, AUC (ước đoán theo Bayesian) của 4 bệnh nhân tăng đáng kể, trong đó AUC của ba bệnh nhân đạt khoảng 400 – 600, bệnh nhân còn
Liều ban đầu Liều sau hiệu chỉnh
50 lại dù đã được tăng liều 50% lên mức 90mg/kg/ngày và AUC tăng 1,8 lần (từ 192,1 lên 341,4) nhưng cũng chưa đạt mục tiêu AUC ≥ 400
Có 4 bệnh nhân được chỉnh liều nhưng không định lượng lại nồng độ Trong đó, 1 bệnh nhân dừng vancomycin để chuyển sang linezolid ngay sau chỉnh liều Ba bệnh nhân còn lại đều có đáp ứng lâm sàng tốt trên nền nhiễm khuẩn da mô mềm không nghiêm trọng
3.2.3 Mối liên quan giữa các phương pháp TDM vancomycin
3.2.3.1 Tương quan AUC và C trough
Phân tích hồi quy tuyến tính chỉ ra rằng AUCPK trong 24 giờ và Ctrough có mối tương quan tuyến tính (p = 0,002) Hình 3.4 minh họa phương trình hồi quy tuyến tính giữa hai giá trị này.
Hình 3.4 Tương quan AUC 24 giờ và nồng độ đáy vancomycin
Giá trị AUC có mối tương quan tuyến tính mạnh với Ctrough theo phương trình y = 35,425x + 86,094, với hệ số xác định R² = 0,885 Phương trình hồi quy cho thấy Ctrough đạt ≥ 8,5 mg/L tương ứng với AUC ≥ 400 mg.giờ/L Trong số 5 bệnh nhân đạt đích Ctrough từ 7 – 10 mg/L theo hướng dẫn của bệnh viện, có ba bệnh nhân không đạt được mục tiêu AUC.
Nồng độ đáy vancomycin (Ctrough)
3.2.3.2 Sự tương đồng giữa các phương pháp ước tính AUC
Mức độ tương đồng giữa các phương pháp ước đoán AUC, bao gồm AUCBayes.peak và AUCBayes.trough dựa vào ước lượng Bayesian, so với phương pháp đối chiếu AUC tính bằng phương trình dược động học qua hai nồng độ, được thể hiện rõ qua biểu đồ Bland – Altman trong hình 3.5.
Hình 3.5 Biểu đồ Bland – Altman về mức độ tương đồng giữa các phương pháp ước tính AUC theo Bayesian với AUC theo công thức dược động học
(nét liền : độ lệch giữa AUC ước lượng theo Bayesian so với AUC PK nét đứt : giới hạn trên/dưới của mức tương đồng = độ lệch ± 1,96SD)
Hai phương pháp ước đoán AUC theo Bayesian trên phần mềm cho thấy sự khác biệt so với AUC tính theo công thức dược động học, với giới hạn tương đồng 95% là ± 37,3 mg.giờ/L (Cpeak) và ± 74,2 mg.giờ/L (Ctrough) AUC ước đoán Bayesian theo Cpeak có độ tương đồng cao hơn với AUC ước đoán theo Ctrough, với độ lệch trung bình lần lượt là 19,5 mg.giờ/L và 34,4 mg.giờ/L khi so sánh với AUC tính bằng phương trình dược động học bậc 1 (AUCPK) Đặc biệt, ở những bệnh nhân có AUC > 400 mg.giờ/L, giá trị AUCBayes.trough thường thấp hơn giá trị AUC thực tế của bệnh nhân.
AUC the o p ea k - AUC PK
(AUC theo Peak + AUC PK)/2
AUC th eo tro u gh - AUC PK
(AUC theo trough + AUC PK)/2
Kết quả so sánh giá trị AUCBayes.peak, AUCBayes.trough với AUCPK trên tiêu chí độ lệch (% bias) và độ chính xác (% precision) trình bày tại bảng 3.11
Bảng 3.11 trình bày sự so sánh giữa AUC tính toán bằng phần mềm dược động học và AUC được tính theo phương trình dược động học Các chỉ tiêu so sánh bao gồm AUC PK, AUC Bayes.peak và AUC Bayes.trough.
(mg.giờ/L) 328,3 ± 96,2 347,8 ± 92,6 362,7 ± 69,7 Độ lệch (% Bias) - 6,0 % 10,5 % Độ chính xác
Khi so sánh phương pháp tính AUC dựa vào phương trình dược động học bậc một bằng hai điểm nồng độ, kết quả AUC từ ước lượng Bayesian theo Cpeak cho thấy độ lệch (%bias) thấp hơn (6,0% so với 10,5%) và độ chính xác giữa các cá thể tốt hơn (7,9% so với 15,8%) khi đối chiếu với kết quả ước đoán Bayesian dựa vào Ctrough.
