Xây dựng và bước đầu phân tích hiệu quả quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại bệnh viện trung ương quân đội 108

TỔNG QUAN

Tổng quan về vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng

Vancomycin, một kháng sinh quan trọng, có trọng lượng phân tử 1500 dalton, bao gồm chuỗi 7 liên kết peptid tạo thành cấu trúc 3 vòng và liên kết với disaccharid được hình thành từ glucose và vancosamin Công thức phân tử của vancomycin là C66H75Cl2N9O24 và được phân lập từ nguồn tự nhiên.

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin [4], [56]

Vancomycin có mức hấp thu qua đường uống rất thấp, do đó không hiệu quả khi sử dụng bằng cách này Tiêm bắp có thể gây hoại tử tại chỗ tiêm, nên phương pháp này cũng không được khuyến cáo Vì vậy, vancomycin thường được truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân, ngoại trừ trường hợp điều trị viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile, khi thuốc được sử dụng qua đường uống.

Tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tương khoảng 30–55% [26] có thể giảm xuống (19 - 29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bệnh nhân bỏng, suy thận giai đoạn cuối) [3]

Thể tích phân bố của vancomycin dao động từ 0,4-1,0 L/kg phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tình trạng bệnh, tuổi và lượng dịch trong cơ thể [32], [74]

Thuốc có khả năng đạt nồng độ điều trị trong các dịch cơ thể như dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng và hoạt dịch Một lượng nhỏ thuốc cũng được phân bố vào mật Vancomycin không thấm vào dịch não tủy khi màng não không viêm, nhưng nếu có viêm, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt khoảng 21-22% so với nồng độ trong huyết tương Thuốc cũng có khả năng qua nhau thai và phân bố vào máu cuống rốn.

Vancomycin thấm vào phổi cũng hạn chế, nồng độ vancomycin trong phổi bằng khoảng 25% nồng độ thuốc trong huyết tương [32]

1.1.2.3 Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin chủ yếu được thải trừ qua thận, với khoảng 75 - 90% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu ở người có chức năng thận bình thường Một lượng nhỏ vancomycin cũng được thải trừ qua mật, trong khi chỉ một phần nhỏ được loại bỏ bằng phương pháp thẩm phân máu hoặc thẩm phân màng bụng.

Bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm những người mắc bệnh nặng, bị bỏng, đang lọc máu và người cao tuổi Thời gian bán thải của vancomycin khoảng 6 giờ, nhưng có thể kéo dài lên đến 7 ngày ở bệnh nhân suy thận.

1.1.2.4 Mô hình dược động học

Mô hình dược động học của vancomycin rất phức tạp, với nồng độ vancomycin trong máu sau khi truyền tĩnh mạch có thể được mô tả qua các mô hình một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn.

Ở những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu theo mô hình hai ngăn, thuốc được phân bố qua hai pha: pha phân bố alpha kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ và pha thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ.

Bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu theo mô hình dược động học 3 ngăn sẽ xuất hiện một pha phân bố trung gian giữa pha alpha và pha beta trên đồ thị.

Mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn thường gặp khó khăn trong việc áp dụng thực tế do tính toán phức tạp Do đó, mô hình dược động học 1 ngăn trở thành lựa chọn phổ biến hơn trong nghiên cứu và ứng dụng.

5 dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc [15]

Hình 1.2 Mô hình dược động học của nồng độ vancomycin trong máu [15] 1.1.2.5 Dược động học của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Nghiên cứu của Schaad và cộng sự (1980) chỉ ra rằng, đối với trẻ sơ sinh và trẻ em, thanh thải vancomycin ở trẻ sinh non tăng từ 15 - 30 mL/phút/1,73m², trong khi thời gian bán thải giảm và thể tích phân bố (Vd) không thay đổi như với các kháng sinh aminoglycosid Đặc biệt, độ thanh thải vancomycin tăng dần theo độ tuổi, đạt đỉnh ở khoảng 3,9 tuổi trước khi giảm dần.

Ở người cao tuổi, thể tích phân bố và thời gian bán hủy (t1/2) của vancomycin tăng lên, trong khi độ thanh thải giảm đáng kể so với người trẻ Việc tích lũy vancomycin ở bệnh nhân cao tuổi, ngay cả khi chức năng thận bình thường, là một vấn đề cần lưu ý Do đó, việc giám sát nồng độ vancomycin là cần thiết để tránh các tác dụng phụ do nồng độ thuốc tích lũy trong máu.

Bệnh nhân bị bỏng nặng có thể gặp phải sự thay đổi đáng kể trong dược động học của thuốc, đặc biệt là vancomycin, do tăng thanh thải qua thận trong giai đoạn tăng chuyển hóa sau 48 giờ kể từ khi bị bỏng Vancomycin, một loại thuốc chủ yếu được thải trừ qua thận ở dạng nguyên vẹn, sẽ có mức độ thanh thải cao hơn khi chức năng thận tăng lên.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tăng liều vancomycin là cần thiết để duy trì nồng độ thuốc đạt mục tiêu mong muốn, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân có độ thanh thải thuốc thấp.

Bệnh nhân bị bỏng nặng có nồng độ vancomycin thấp hơn so với nhóm bệnh nhân bình thường do tăng thanh thải thuốc, mặc dù thể tích phân bố không thay đổi Điều này làm tăng nguy cơ không đạt được mức diệt khuẩn tối ưu và có thể dẫn đến sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc Do đó, việc giám sát nồng độ vancomycin là cần thiết để tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân bỏng nặng.

Bệnh nhân béo phì, được xác định với chỉ số BMI ≥ 30 kg/m², có sự thay đổi trong quá trình thanh thải vancomycin so với người bình thường, mặc dù thể tích phân bố không thay đổi Tuy nhiên, thể tích phân bố theo cân nặng của họ lại thấp hơn, do đó, liều dùng vancomycin nên được tính theo mg/kg dựa trên cân nặng thực tế Thời gian bán thải của vancomycin ở bệnh nhân béo phì ngắn hơn, vì vậy khoảng cách giữa các liều cần được rút ngắn để duy trì nồng độ điều trị hiệu quả trong máu.

Tổng quan về các hướng dẫn TDM vancomycin

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là một phương pháp lâm sàng quan trọng, cho phép đo lường nồng độ thuốc trong máu theo thời gian cụ thể Mục tiêu chính của TDM là tối ưu hóa liều lượng thuốc, đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

TDM (Theo dõi nồng độ thuốc trong máu) được khuyến cáo cho các loại thuốc có khoảng điều trị hẹp, thuốc có dược động học thay đổi, hoặc thuốc khó đạt nồng độ mục tiêu Mục tiêu của TDM là cá thể hóa chế độ liều nhằm tối đa hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng không mong muốn.

1.2.2 Mục đích của TDM vancomycin

Vancomycin là một loại thuốc có khoảng điều trị hẹp, và nhiều nghiên cứu cho thấy mức Ctrough dưới 10 mg/L có thể dẫn đến sự phát triển của các chủng vi khuẩn kháng thuốc, gây thất bại trong điều trị Ngược lại, khi mức Ctrough đạt từ 15 mg/L trở lên, hiệu quả điều trị sẽ được cải thiện.

Nồng độ vancomycin trong máu cần được giám sát chặt chẽ, vì khi nồng độ Ctrough tăng lên 19, nguy cơ độc tính trên thận sẽ tăng khoảng 2,67 lần so với khi nồng độ dưới 15 mg/L Việc theo dõi này được khuyến cáo rộng rãi để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Nghiên cứu của Ye Zhi-Kang và cộng sự (2013) cho thấy việc thực hiện theo dõi liều lượng thuốc (TDM) vancomycin có tác động tích cực đến hiệu quả điều trị, với tỷ lệ hiệu quả lâm sàng cao hơn đáng kể (OR = 2,62, CI 95% 1,34–5,11; p = 0,005) và giảm thiểu tỷ lệ nhiễm độc thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin Kết quả này được xác nhận qua việc phân tích gộp một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và năm nghiên cứu thuần tập.

Vì vậy, TDM vancomycin nhằm giảm thiểu tác dụng không mong muốn của vancomycin, và tăng hiệu quả điều trị, giảm sự xuất hiện các chủng kháng vancomycin [74], [93]

1.2.3 Giám sát nồng độ vancomycin trong máu (TDM vancomycin)

1.2.3.1 Phương pháp giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Vancomycin là một kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, với chỉ số PK/PD tối ưu được khuyến cáo là AUC24/MIC, trong đó AUC24/MIC ≥ 400 là mục tiêu điều trị để đạt hiệu quả lâm sàng tốt nhất Tuy nhiên, tổn thương thận cấp (AKI) do vancomycin đã trở thành một vấn đề quan trọng trong quá trình giám sát điều trị Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng có sự liên quan giữa AKI và AUC24, với ngưỡng AUC24 gây tăng độc tính AKI dao động từ 600 đến 1300 mg.h/L Do đó, để tối ưu hóa hiệu quả lâm sàng và giảm thiểu độc tính của vancomycin, mục tiêu điều trị lý tưởng nên là AUC24/MIC từ 400 đến 600, với MIC được xác định qua phương pháp vi pha loãng.

Để ước tính giá trị AUC24 của vancomycin, cần ít nhất hai mẫu nồng độ, điều này khá phức tạp Theo hướng dẫn đồng thuận năm 2009, nồng độ đáy Ctrough được sử dụng thay thế AUC24/MIC trong việc giám sát hiệu quả của vancomycin Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, Ctrough < 10.

20 mg/L có thể dẫn đến thất bại điều trị và xuất hiện chủng VISA hoặc VRSA [42], [75]

Do đó, Ctrough >10mg/L được khuyến cáo để hạn chế xuất hiện chủng kháng thuốc

Đối với các nhiễm khuẩn nghiêm trọng như viêm màng não, viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết và viêm tủy xương do S.aureus, mục tiêu nồng độ Ctrough là 15-20mg/L với MIC ≤ 1 mg/L Trong khi đó, đối với các nhiễm khuẩn không nghiêm trọng như nhiễm khuẩn mô mềm, mục tiêu Ctrough là 10-15mg/L Đối với các chủng có MIC ≥ 2 mg/L, AUC24/MIC ≥ 400 không đạt được ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, do đó cần xem xét liệu pháp điều trị thay thế vancomycin.

Kể từ khi hướng dẫn đồng thuận về giám sát nồng độ vancomycin trong máu được ban hành vào năm 2009, nhiều hướng dẫn mới đã được phát triển dựa trên việc theo dõi nồng độ Ctrough Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy rằng việc giám sát điều trị vancomycin chỉ dựa vào nồng độ Ctrough vẫn không đạt hiệu quả lâm sàng trong việc điều trị nhiễm trùng xâm lấn do vi khuẩn Gram dương.

Ctrough đạt mục tiêu 15-20mg/L [25]

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng Ctrough không thể thay thế giá trị AUC24 trong việc giám sát điều trị vancomycin Ctrough có khả năng ước tính AUC24 thấp hơn giá trị thực tế, với mức độ chênh lệch có thể lên tới 33%.

Do sự khác biệt giữa các cá thể, giá trị AUC24 có thể dao động mặc dù Ctrough giống nhau AUC24 phản ánh lượng thuốc tích lũy trong máu trong khi Ctrough chỉ cho biết nồng độ thuốc tại thời điểm cuối của khoảng đưa thuốc Trong thực hành, việc theo dõi Ctrough là cần thiết để đạt được mục tiêu điều trị AUC24 tối thiểu AUC24 được tính bằng nồng độ thuốc trung bình trong 24 giờ, cụ thể là AUC24 = Nồng độ thuốc trung bình (mg/L) * 24, với mục tiêu là 15.

Mục tiêu nồng độ Ctrough từ 15-20 mg/L có thể dẫn đến nguy cơ sử dụng quá liều vancomycin, mặc dù 20 mg/L tương đương với AUC24 > 400 mg.h/L Nghiên cứu của Clark và cộng sự (2019) và nghiên cứu của Neely và các cộng sự đã chỉ ra tầm quan trọng của việc xác định liều lượng chính xác để tránh tình trạng quá liều.

Nghiên cứu của Pai và cộng sự (2014) chỉ ra rằng có những chế độ liều với Ctrough 400 Khi Ctrough = 10 mg/L, AUC24 có thể dao động lớn, từ 420 đến 850 mg.h/L Hơn nữa, nghiên cứu của Chavada và cộng sự (2017) nhấn mạnh rằng việc duy trì mục tiêu Ctrough trong khoảng 15 – 20 mg/L là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị.

Một nghiên cứu của van Hal và các cộng sự (2013) đã chỉ ra rằng việc duy trì nồng độ thuốc Ctrough ≥ có thể mang lại hiệu quả điều trị, nhưng không đảm bảo an toàn.

Nghiên cứu cho thấy nồng độ vancomycin 15 mg/L làm tăng độc tính trên thận với tỷ lệ odds (OR) là 2,67 và khoảng tin cậy 95% (CI) từ 1,95 đến 3,65, P < 0,001 Do đó, việc duy trì nồng độ Ctrough từ 15 đến 20 mg/L không phải là phương pháp tối ưu trong lâm sàng Vì vậy, cần thiết phải áp dụng phương pháp giám sát nồng độ vancomycin trong máu dựa trên AUC để đảm bảo hiệu quả điều trị tốt hơn.

Hình 1.7 Mối liên quan giữa nồng độ đáy (C trough ) và AUC 0-24 [22]

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 1

Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân nội trú có sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch trong khoảng thời gian từ 1/2020 đến 6/2020

- Bước 1 Xây dựng bản thảo quy trình dựa trên tổng quan y văn và xác định các vấn đề cần thảo luận để hoàn thiện quy trình

- Bước 2 Thảo luận nhóm tập trung

- Bước 3 Chỉnh sửa quy trình và xin ý kiến về việc triển khai quy trình TDM vancomycin tại thực tế lâm sàng của khoa điều trị

- Bước 4 Hoàn thiện quy trình và xin phê duyệt bởi Hội đồng đạo đức và Hội đồng khoa học bệnh viện để triển khai thí điểm tại bệnh viện

Xây dựng SOP về giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Phân tích thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện

Bước đầu phân tích hiệu quả của quy trình đã xây dựng

Tiêu chí loại trừ: bệnh nhân dùng vancomycin với mục đích dự phòng trong phẫu thuật và bệnh nhân không tìm thấy bệnh án lưu trữ

+ Cỡ mẫu: Khảo sát thử số bệnh nhân sử dụng vancomycin trong 1 tháng cuối năm

Trong năm 2019, chúng tôi ghi nhận trung bình 25 bệnh nhân mỗi tháng Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành thu thập dữ liệu từ tất cả các bệnh nhân trong 6 tháng, từ ngày 1/1/2020 đến 30/6/2020, đáp ứng các tiêu chuẩn nghiên cứu Cuối cùng, 150 bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã được đưa vào mẫu nghiên cứu.

Phương pháp lấy mẫu được thực hiện từ cơ sở dữ liệu VIMES của bệnh viện, trong khoảng thời gian từ tháng 1/2020 đến tháng 6/2020, đã lập danh sách 159 bệnh nhân được chỉ định vancomycin theo khoa Sau khi thu thập bệnh án từ mã bệnh án, 9 bệnh nhân được loại bỏ do không sử dụng vancomycin thực tế, sử dụng vancomycin ngoài tĩnh mạch hoặc dùng để dự phòng phẫu thuật Cuối cùng, 150 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu.

Hình 2.2 Sơ đồ phương pháp lấy mẫu, lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 2

Theo kết quả thống kê 6 tháng đầu năm 2020, có tới khoảng 25 khoa điều trị có sử dụng vancomycin Số lượng bệnh nhân có sử dụng vancomycin tập trung chủ

Bệnh nhân được chỉ định vancomycin trích xuất từ phần mềm VIMES, n9

Trong nghiên cứu này, có 9 trường hợp được loại trừ, trong đó 1 bệnh nhân được chỉ định vancomycin nhưng không thực sự sử dụng, 2 bệnh nhân sử dụng vancomycin pha xi măng, 5 bệnh nhân dùng vancomycin rắc lên vết mổ, và 1 bệnh nhân sử dụng vancomycin để dự phòng phẫu thuật.

Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu (thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ), n0

34 yếu ở 6 khoa điều trị (A12, A4-C, B1-C, B1-D, B1-A và A2-D) Vì vậy đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 chi tiết như sau:

Nhóm chuyên gia đa ngành giai đoạn 1 bao gồm 6 bác sĩ lâm sàng đại diện cho 6 khoa khác nhau, cùng với chủ nhiệm khoa vi sinh và chủ nhiệm khoa kiểm soát nhiễm khuẩn Đội ngũ này còn có 5 dược sĩ từ Khoa dược, phụ trách theo dõi điều trị vancomycin tại 6 khoa điều trị (A12, A4-C, B1-C, B1-D, B1-A và A2-D), cùng với 2 giảng viên bộ môn Dược lâm sàng từ Trường Đại học Dược Hà Nội.

Nhóm chuyên gia đa ngành giai đoạn 2: Tất cả bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng tại 6 khoa điều trị (A12, A4-C, B1-C, B1-D, B1-A và A2-D)

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 3

Tiêu chuẩn lựa chọn: Các bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin trong khoảng thời gian từ 1/3/2021 – 15/4/2021 tại 6 khoa điều trị (A12, A4-C, B1-C, B1-D, B1-A và A2-D)

Tiêu chuẩn loại trừ cho nghiên cứu bao gồm: bệnh nhân nhi dưới 18 tuổi, bệnh nhân đang mang thai hoặc cho con bú, bệnh nhân đã sử dụng vancomycin trong thời gian ngắn hơn 3 ngày, bệnh nhân có chỉ định lọc máu trước khi được chỉ định vancomycin, và bệnh nhân sử dụng vancomycin với mục đích dự phòng trong phẫu thuật.

Chúng tôi tiến hành lấy toàn bộ bệnh nhân có chỉ định vancomycin từ 1/3/2021

Vào ngày 15 tháng 4 năm 2021, nghiên cứu đã đạt được tiêu chuẩn cần thiết Trong số đó, có 14 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được xác định cho mẫu nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1

- Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp hồi cứu trên bệnh án của bệnh nhân sử dụng vancomycin

Thông tin về bệnh nhân và đặc điểm sử dụng vancomycin được thu thập thông qua phiếu thu thập (phụ lục 1) và sau đó được nhập vào máy tính để xử lý thống kê theo các tiêu chí đã xác định trước.

+ Các tiêu chí nghiên cứu

- Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu: đặc điểm nhân khẩu học; đặc điểm lâm sàng và đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân

+ Tỷ lệ bệnh nhân có làm xét nghiệm vi sinh, có kết quả vi sinh

+ Các loại vi khuẩn gây bệnh phân lập được trong mẫu nghiên cứu

+ Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của một số vi khuẩn gây bệnh

+ Đặc điểm MIC, mức độ nhạy cảm với vancomycin của S.aureus và một số vi khuẩn gây bệnh phân lập trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm sử dụng vancomycin

+ Tỷ lệ vancomycin được chỉ định theo kinh nghiệm, theo đích vi khuẩn

+ Chế độ liều dùng (chế độ liều nạp; chế độ liều duy trì)

Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn khi sử dụng vancomycin bao gồm phản ứng giả dị ứng, độc tính trên thận và độc tính trên thính giác Độc tính trên thận của vancomycin được xác định khi giá trị creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,3 mg/dL (≥ 26,5 µmol/L) so với mức creatinin huyết thanh ban đầu.

Trong vòng 48 giờ trước đó, nếu giá trị creatinin huyết thanh tăng lên 1,5 lần so với giá trị ban đầu hoặc so với giá trị cách đây 7 ngày, điều này cần được lưu ý Để tính độ thanh thải của bệnh nhân, có thể sử dụng công thức Cockroft - Gault.

Cl cr (ml/phút) = (140−𝑡𝑢ổ𝑖) x 𝑇𝑟ọ𝑛𝑔 𝑙ượ𝑛𝑔 𝑐ơ 𝑡ℎể (𝑘𝑔)

Sử dụng cân nặng hiệu chỉnh (nếu bệnh nhân có BMI > 30 kg/m 2 hoặc có cân nặng thực vượt cân nặng lý tưởng 30%)

Cân nặng điều chỉnh = Cân nặng lý tưởng + [0,4 x (cân nặng thực – cân nặng lý tưởng)] Cân nặng lý tưởng = [50 (nam) hoặc 45 (nữ)] + 0.9055 x [chiều cao (cm) – 152 cm)]

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2

- Quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu được xây dựng theo phương pháp thảo luận nhóm tập trung

Bước 1 Xây dựng bản thảo quy trình dựa trên tổng quan y văn và xác định các vấn đề cần thảo luận để hoàn thiện quy trình

Bản thảo quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu được xây dựng dựa trên tổng quan y văn và bao gồm 6 nội dung chính: đầu tiên, phương pháp giám sát nồng độ vancomycin; thứ hai, các trường hợp cần thực hiện TDM vancomycin; thứ ba, xác định mục tiêu điều trị nhằm đảm bảo an toàn và hiệu quả; thứ tư, chế độ liều phù hợp; thứ năm, nội dung cụ thể trong giám sát nồng độ vancomycin; và cuối cùng, hướng dẫn cách chuyển đổi đường dùng thuốc.

Căn cứ xây dựng bản thảo quy trình:

+ Mẫu SOP tại bệnh viện TWQĐ 108

+ Hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 [73] và các quy trình TDM vancomycin tại một số bệnh viện [2], [41], [79], [83]

+ Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc voxin được phép lưu hành tại Việt Nam [5]

The article discusses essential resources on clinical pharmacokinetics, particularly focusing on vancomycin Key texts include "Basic Pharmacokinetics," "Applied Clinical Pharmacokinetics," "Principles and Practice of Infectious Diseases," "Concepts in Clinical Pharmacokinetics," and "Casebook in Clinical Pharmacokinetics and Drug Dosing." Additionally, it highlights software tools that assist in calculating and suggesting vancomycin dosing regimens.

- Xác định các vấn đề cần thảo luận nhóm tập trung để hoàn thiện quy trình

Căn cứ: dựa trên bản thảo quy trình đã xây dựng và thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện TWQĐ 108 (mục tiêu 1)

Bước 2 Thảo luận nhóm tập trung

- Thảo luận nhóm tập trung tại Hội trường Khoa Dược – Tầng 3 nhà Chỉ Huy – Bệnh viện TWQĐ 108

- Từng vấn đề đã xác định ở Bước 1 lần lượt được thảo luận

- Ý kiến và kết luận của buổi thảo luận nhóm tập trung được ghi vào biên bản thảo luận

Bước 3 Chỉnh sửa quy trình và xin ý kiến về việc triển khai quy trình TDM vancomycin tại thực tế lâm sàng của khoa điều trị

- Xin ý kiến về tính khả thi của quy trình tại thực tế lâm sàng tại từng khoa điều trị theo thứ tự sau: B1-D, B1-A, A12, A4-C, B1-C và A2 - D

Bước 4 Hoàn thiện quy trình và xin phê duyệt bởi Hội đồng Đạo đức và Hội đồng Khoa học bệnh viện để triển khai thí điểm tại bệnh viện

Đề tài nghiên cứu này thuộc cấp cơ sở của Bệnh viện TWQĐ 108, do TS.DS Nguyễn Trung Hà làm chủ nhiệm Nhóm nghiên cứu đã hoàn thiện quy trình SOP giám sát nồng độ vancomycin trong máu và trình đề cương nghiên cứu lên Hội đồng Khoa học và Hội đồng Đạo đức bệnh viện để phê duyệt Đề tài sẽ được triển khai thí điểm tại 6 khoa điều trị, bao gồm A12, A4-C, B1-C, B1-D, B1-A và A2-D.

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 3

Nghiên cứu này được thực hiện theo phương pháp tiến cứu, can thiệp trên bệnh nhân chỉ định sử dụng vancomycin qua đường tĩnh mạch trong thời gian từ 1/3/2021 đến 15/4/2021, với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã được nêu rõ trong mục 2.1.3.

- Toàn bộ bệnh nhân sử dụng vancomycin thỏa mãn tiêu chí nghiên cứu được tiến hành TDM vancomycin theo SOP đã được xây dựng

Các chỉ tiêu đánh giá của nghiên cứu

- Đặc điểm của mẫu nghiên cứu: đặc điểm chung của bệnh nhân và đặc điểm sử dụng vancomycin ban đầu

- Phân tích tính phù hợp của mô hình dược động học trong công cụ lựa chọn với quần thể bệnh nhân tại bệnh viện TWQĐ 108

Mô hình Bauer và mô hình dược động học 1 ngăn thải trừ bậc 1 thể hiện tính phù hợp thông qua hai chỉ số quan trọng: MPE (Sai số dự đoán trung bình) và MAPE (Sai số phần trăm tuyệt đối trung bình).

Trong đó: Cobsj là nồng độ đo được của mẫu j, Cpredj là nồng độ dự đoán của mẫu j, n là số mẫu nồng độ vancomycin đo được

Hiệu quả dự đoán thông qua giá trị MAPE được phân loại như sau [49]:

• MAPE < 10: Mức độ dự đoán chính xác cao

• MAPE: 10 – 20: Mức độ dự đoán chính xác

• MAPE: 20 – 50: Mức độ dự đoán chấp nhận được

• MAPE > 50: Dự đoán không chính xác

- Phân tích hiệu quả và an toàn của vancomycin trên bệnh nhân

+ Tỷ lệ đạt đích mục tiêu điều trị PK/PD

+ Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn (độc tính trên thận, hội chứng người đỏ, độc trên thính giác)

Bước đầu áp dụng mô phỏng dược động học nhằm giải quyết các vấn đề trong quá trình theo dõi điều trị thuốc (TDM) trên bệnh nhân Để thực hiện mô phỏng này, một công cụ mô phỏng dược động học đã được xây dựng trong R, sử dụng package mlxR của Lixoft (phiên bản 2019) và package PKNCA (phiên bản 0.9.4) để tính toán các thông số dược động học.

AUC24 và Ctrough là các chỉ số quan trọng để đánh giá nồng độ thuốc tại thời điểm bất kỳ, được xác định thông qua phương pháp phân tích không ngăn NCA Công cụ này còn tích hợp giao diện shiny, giúp hỗ trợ mô phỏng trong trường hợp chuyển đổi đường dùng thuốc.

Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng vancomycin

- Lấy mẫu và xử lý mẫu

Lấy 3 mL máu tĩnh mạch cho vào ống miễn dịch màu tím (hoặc ống sinh học phân tử màu tím hồng) và gửi lên khoa Vi sinh - Bệnh viện TWQĐ 108 (trong vòng

2 giờ) Ly tâm tách lấy huyết tương và tiến hành định lượng vancomycin

Định lượng vancomycin được thực hiện tại Khoa Vi sinh, Bệnh viện TWQĐ 108, sử dụng kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch vi hạt hóa phát quang in vitro (CMIA) trên máy Architect i.

2000 (Abbott – USA) Giới hạn định lượng là 0,24 mg/L đến 100,00 mg/L.

Phương pháp xử lý số liệu

- Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2019

Các biến liên tục có phân phối chuẩn được thể hiện qua giá trị trung bình cộng với độ lệch chuẩn, trong khi các biến liên tục không tuân theo phân phối chuẩn được mô tả bằng trung vị và khoảng tứ phân vị Đối với các biến định tính, chúng được phân tích dựa trên số lượt và tỷ lệ phần trăm.

KẾT QUẢ

BÀN LUẬN