Phân tích kết quả hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại khoa điều trị tích cực nội khoa bệnh viện nhi trung ương

TỔNG QUAN

Đặc điểm chung về vancomycin

1.1.1 Đặc điểm dược độ ng h ọ c c ủ a vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh có trọng lượng phân tử lớn (1450 kDalton) và khó thấm qua màng bằng cơ chế khuếch tán thụ động Sinh khả dụng khi sử dụng đường uống của vancomycin rất thấp, dưới 10%, do đó thuốc thường được tiêm tĩnh mạch để đạt hiệu quả toàn thân Tuy nhiên, vancomycin chỉ được chỉ định uống để điều trị viêm đại tràng do C difficile.

Vancomycin có khả năng thẩm thấu vào hầu hết các khoang cơ thể, nhưng nồng độ của nó có sự biến thiên đáng kể và phụ thuộc vào mức độ viêm Trong trường hợp viêm màng não, nồng độ vancomycin trong dịch não tủy có thể đạt từ 7% đến 30% so với nồng độ trong máu Khi thực hiện truyền tĩnh mạch vancomycin ngắt quãng trong khoảng 1-2 giờ, nồng độ đỉnh thường đạt được sau khoảng 1 giờ kể từ khi kết thúc quá trình truyền.

Các nghiên cứu dược động học quần thể trên bệnh nhân nhi đã mô phỏng thể tích phân bố dựa trên các mô hình 1 ngăn hoặc 2 ngăn.

Mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn thường được áp dụng cho quần thể bệnh nhân trưởng thành Thể tích phân bố của vancomycin trên quần thể bệnh nhân nhi dao động từ 0,26-1,05 L/kg, trong khi ở bệnh nhân trưởng thành, thể tích này dao động từ 0,4 – 1 L/kg.

Tỷ lệ liên kết của vancomycin với protein huyết tương ở người trưởng thành khoảng 55%, chủ yếu với albumin và IgA Ở trẻ em, tỷ lệ này thấp hơn do nồng độ IgA giảm, dẫn đến mức vancomycin tự do cao hơn so với người lớn Một số nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân nặng, tỷ lệ gắn protein của vancomycin ở trẻ em có thể tương đương với người lớn, nhưng vẫn thấp hơn đáng kể so với người trưởng thành khỏe mạnh và các bệnh nhân thông thường.

1.1.1.3 Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin, do cấu trúc hóa học thân nước, hầu như không bị chuyển hóa và khoảng 80-90% được thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên vẹn Đối với bệnh nhân trưởng thành có chức năng thận bình thường, độ thanh thải vancomycin dao động từ 0,71 đến 1,31 ml/phút/kg, với thời gian bán thải khoảng 4-6 giờ ở người tình nguyện khỏe mạnh Vì thuốc chủ yếu được thải trừ qua thận, thời gian bán thải của vancomycin phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân Ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, thời gian bán thải có thể kéo dài đáng kể, do đó cần theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều phù hợp.

Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp vách tế bào Cơ chế hoạt động của nó liên quan đến việc tạo phức với D-alanyl-D-alanin trong các đơn vị tiền chất peptidoglycan, làm gián đoạn quá trình transpeptidation và transglucosylation Kết quả là, sự hình thành chuỗi polymer N-acetyl glucosamin – N-acetyl muramic và các liên kết chéo giữa các polymer bị ức chế.

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của vancomycin

Vancomycin có khả năng kháng khuẩn đối với nhiều loại vi khuẩn gram dương, nhưng không hiệu quả với Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus và Erysipelothrix do có đề kháng tự nhiên Tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu diễn ra chậm và chỉ hiệu quả khi tế bào đang phân chia, với tốc độ diệt khuẩn thấp hơn so với penicilin Hầu hết các chủng tụ cầu gây bệnh, bao gồm cả những chủng sinh ra β-lactamase, đều nhạy cảm với nồng độ vancomycin ≤ 2 µg/mL Tuy nhiên, đã xuất hiện các chủng S.aureus nhạy cảm trung gian (VISA) và kháng vancomycin (VRSA) với MIC cao hơn Đối với Streptococcus pyogenes và Streptococcus pneumoniae, vancomycin vẫn duy trì độ nhạy cảm 100% Trong khi đó, Enterococcus faecium cho thấy sự giảm độ nhạy cảm với tỷ lệ đề kháng khoảng 26,6%.

1.1.2.3 Cơ chế đề kháng và tính hình đề kháng vancomycin hiện nay Đề kháng tự nhiên: Trên vi khuẩn Gram âm, lớp peptidoglycan được bao bọc thêm bởi lớp màng ngoài có cấu trúc phospholipd, hoạt động như một hàng rào ngăn cản sự xâm nhập của các phân tử ưa nước như vancomycin Ngoài ra, do trọng lượng và kích thước phân tử lớn, vancomycin không thể thấm qua qua kênh porin để tiếp cận vách tế bào Điều này tạo ra tính đề kháng tự nhiên của vi khuẩn Gram âm với vancomycin cũng như với các glycopeptid khác [22], [37] Đề kháng thu được:

Kháng vancomycin ở Enterococci, chủ yếu là E faecium, xảy ra do sản xuất chuỗi pentapeptid kết thúc bằng D-Ala − D-Lac và D-Ala − D-Ser thay vì D-Ala − D-Ala, làm giảm ái lực gắn với vancomycin Khả năng kháng này được xác định bởi các gen nhảy (transposon) có thể chuyển giao giữa các Enterococci và các vi khuẩn gram dương khác Đến nay, đã xác định được 11 cụm gen quy định tính kháng vancomycin trong Enterococci, trong đó vanA, vanB, vanD, vanF, vanI và vanM mã hóa D-Ala-D-Lac, còn vanC, vanE, vanG, vanL và vanN liên quan đến D-Ala-D-Ser, với vanA và vanB là các cụm gen phổ biến nhất.

Cơ chế làm giảm tính nhạy cảm với vancomycin ở các chủng S.aureus nhạy cảm trung gian (MIC = 4–8 µg/mL) vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ Kháng vancomycin ở những chủng này là kết quả của sự thay đổi trong trao đổi chất của thành tế bào, dẫn đến sự dày lên của thành tế bào và giảm số lượng chuỗi peptidoglycan có liên kết chéo Điều này làm tăng lượng dipeptid D-Ala – D-Ala tự do, hoạt động như “đích giả” để tăng cường sự gắn kết của vancomycin Sự liên kết giữa vancomycin và các dipeptid này tạo thành hàng rào, ngăn cản các phân tử vancomycin tự do xâm nhập sâu hơn, không đến được vị trí hoạt động.

Hình 1.2 Cơ chế đề kháng vancomycin của S.aureus

Hiện tượng vi khuẩn giảm nhạy cảm và những thách thức mới trong điều trị

Vào năm 1997, Nhật Bản lần đầu tiên báo cáo về ca nhiễm trùng S.aureus với MIC=4-8 μg/ml Sau đó, VISA đã được ghi nhận tại các khu vực châu Á và châu Âu/Hoa Kỳ.

Kỳ, với tỷ lệ lưu hành được báo cáo là lần lượt là 3,42% và 2,75%

Chủng vi khuẩn kháng methicillin Staphylococcus aureus (VRSA) lần đầu tiên được phân lập tại Hoa Kỳ vào năm 2002 Từ đó đến năm 2015, tổng cộng 14 trường hợp VRSA đã được báo cáo Các bệnh do vi khuẩn kháng thuốc đang trở thành một mối đe dọa sức khỏe toàn cầu Cụ thể, vào năm 2011, CDC ước tính có khoảng 80,461 ca nhiễm liên quan đến vi khuẩn kháng thuốc tại Hoa Kỳ.

MRSA đã gây ra 11,285 trường hợp tử vong, ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe con người và tạo ra gánh nặng kinh tế toàn cầu Nghiên cứu của Mohr chỉ ra rằng ngay cả khi sử dụng liều cao, khả năng đạt được mục tiêu AUC/MIC >400 với MIC ≥ 2 µg/ml là 0% Hơn nữa, nghiên cứu của Sakoulas và cộng sự cho thấy tỷ lệ điều trị thành công nhiễm khuẩn huyết do MRSA chỉ đạt 55,6% với MIC.

Nghiên cứu cho thấy rằng ngay cả khi vi khuẩn nhạy cảm với vancomycin (MIC ≤0,5 àg/ml), tỷ lệ điều trị thành công chỉ đạt 9,5% khi MIC ≥1 àg/ml Điều này cho thấy việc tối ưu hóa chế độ liều vancomycin thông qua công cụ theo dõi dược động học và dược lực học (TDM) là cần thiết để đảm bảo đạt được mục tiêu PK/PD, thay vì tiếp tục sử dụng các chế độ liều kinh nghiệm trước đây.

Tối ưu hóa mục tiêu PK/PD trên bệnh nhi Hồi sức tích cực

1.2.1 Thay đổ i sinh lý b ệ nh ở b ệ nh nhi h ồ i s ứ c tích c ực đến dược độ ng h ọ c vancomycin

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự khác biệt đáng kể về dược động học ở trẻ em, đặc biệt là ở những bệnh nhi nặng Sự phát triển về cân nặng, chiều cao và chức năng của các hệ cơ quan ở trẻ em hoàn toàn khác biệt so với người lớn Ở những bệnh nhân nặng hoặc điều trị tại khoa hồi sức tích cực, có sự dao động lớn giữa các cá thể về mức độ nặng của bệnh và tổn thương cơ quan Do đó, dược động học ở bệnh nhi nặng có sự thay đổi đáng kể, phức tạp và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau.

Các nghiên cứu về dược động học quần thể của vancomycin cho thấy tuổi và cân nặng là hai yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến thể tích phân bố và độ thanh thải của thuốc Cân nặng, với sự khác biệt rõ rệt giữa trẻ em và người lớn (từ 0,5 kg ở trẻ sơ sinh đến 250 kg ở người lớn), dẫn đến sự không tương đương về độ thanh thải Đặc biệt, mức chênh lệch 500 lần về cân nặng ảnh hưởng lớn đến khả năng thanh thải thuốc Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng giá trị logarit tốc độ chuyển hóa có mối tương quan tuyến tính với logarit cân nặng Độ thanh thải của thuốc tại thận có thể được mô hình hóa theo công thức CL＝CLstd * (W/70) 3/4, cho thấy sự tương quan với kích thước cơ thể.

Độ thanh thải tiêu chuẩn (CLstd) được xác định cho người lớn nặng 70 kg, nhưng sự trưởng thành và hoàn thiện chức năng cơ thể không thể chỉ dựa vào thuyết tương quan sinh trưởng Do đó, thuyết này không đủ để dự đoán độ thanh thải ở trẻ em Ở trẻ sơ sinh, sự hoàn thiện chức năng thanh thải có thể được mô tả qua tuổi sau sinh (PNA) và tuổi sau kinh chót (PMA).

Vancomycin là một loại kháng sinh chủ yếu được thải trừ qua thận, và độ thanh thải của nó có mối quan hệ thuận với độ thanh thải creatinin PMA (tuổi thai điều chỉnh) là một chỉ số quan trọng để đánh giá độ thanh thải vancomycin, vì nó giúp giải thích sự thay đổi về độ thanh thải theo độ tuổi phát triển của trẻ PMA được tính bằng cách cộng tuổi thai với tuổi sau sinh.

Hình 1.5 Tương quan độ thanh thải creatinin theo tuổi sau sinh (PNA) [81]

Thời điểm thai nhi bắt đầu phát triển cũng là lúc chức năng thanh thải của cơ quan hình thành Các tế bào gốc có enzym chuyển hóa thuốc (esterase), nhưng khả năng thanh thải thuốc vẫn còn hạn chế Thuốc thải qua thận chỉ có thể được đào thải sau khi thận phát triển đầy đủ, khoảng 16 tuần sau thụ thai Chức năng thận hoàn thiện dần và đạt mức lọc cầu thận tương đương người lớn sau 6 tháng sinh.

Tình trạng bệnh lý nặng có thể làm tăng thể tích phân bố của kháng sinh, dẫn đến sự thay đổi nồng độ kháng sinh trong dịch nội bào và dịch ngoại bào Đối với kháng sinh thân nước có thể tích phân bố nhỏ như vancomycin, sự thay đổi này ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị.

Vancomycin là một kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm trùng, đặc biệt ở bệnh nhân hồi sức tích cực Các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân như tình trạng sức khỏe, mức độ tổn thương và khả năng thải trừ có thể ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của vancomycin Việc hiểu rõ những yếu tố này là cần thiết để tối ưu hóa liệu pháp điều trị và đảm bảo hiệu quả của thuốc.

Quá tải dịch ở bệnh nhân nặng thường xảy ra do giảm thể tích dịch nội bào, nguyên nhân chủ yếu là tăng tính thấm thành mạch và quá trình viêm Các tình trạng như viêm, nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết, xơ gan, suy thận và suy tim sung huyết có thể làm tăng tính thấm mao mạch do tổn thương hoặc phản ứng viêm Thêm vào đó, áp lực thẩm thấu trong lòng mạch tăng lên do quá tải chất lỏng và giảm áp lực mô đệm thứ phát do giảm protein máu, điều này rất phổ biến ở bệnh nhi nặng Những quá trình này dẫn đến sự dịch chuyển của chất lỏng từ lòng mạch vào các khoảng kẽ và ngoài mạch.

Hạ protein máu ảnh hưởng đến nồng độ vancomycin dạng tự do, với nồng độ protein toàn phần và albumin là các yếu tố độc lập Nghiên cứu của De Cock cho thấy tỷ lệ vancomycin dạng tự do ở bệnh nhân nhi hồi sức tích cực cao hơn so với các quần thể khác và có sự biến động lớn giữa các cá thể Ngoài ra, tỷ lệ đạt được mục tiêu điều trị khi sử dụng nồng độ vancomycin dạng tự do cao hơn so với nồng độ vancomycin toàn phần.

Thay đổi chức năng thận:

Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận, với 80-90% lượng thuốc được bài tiết ở dạng nguyên vẹn, vì vậy, bất kỳ thay đổi nào về chức năng thận, bao gồm cả sự tăng hoặc giảm thanh thải thận, đều có thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hiệu chỉnh liều và tính toán liều kinh nghiệm dựa trên chức năng thận của bệnh nhân.

Tăng thanh thải thận có thể làm giảm nồng độ vancomycin trong máu và mức độ phơi nhiễm thuốc ở bệnh nhân, đặc biệt ở những người mắc nhiễm trùng huyết, chấn thương sọ não và bỏng Mặc dù cơ chế của tình trạng này chưa được nghiên cứu đầy đủ, nhưng có thể do tăng lưu lượng máu qua thận do bệnh lý hoặc thuốc Tình trạng tăng thanh thải thận đã được ghi nhận ở 65% người lớn nhập khoa ICU và có thể dẫn đến tăng độ thanh thải vancomycin ở trẻ em Nghiên cứu cho thấy 79% bệnh nhi hồi sức tích cực có tăng thanh thải thận không đạt mục tiêu điều trị khi sử dụng liều 45 mg/kg/ngày, so với 53% ở bệnh nhân không có tình trạng này Ngoài ra, độ thanh thải vancomycin cũng tăng ở bệnh nhân sốt hạ bạch cầu so với bệnh nhân không sốt.

Nồng độ vancomycin có thể giảm xuống dưới ngưỡng mục tiêu, đặc biệt ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận Độ thanh thải vancomycin và độ thanh thải creatinin có mối tương quan tuyến tính, dẫn đến thời gian bán thải tăng khi chức năng thận suy yếu, với thời gian bán thải lên tới 146,7 giờ ở những bệnh nhân có Clcr < 10 ml/phút Điều này làm tăng nguy cơ tích lũy vancomycin và nguy cơ tổn thương thận cấp (AKI).

Một số thủ thuật can thiệp đặc biệt:

Phương pháp oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) là kỹ thuật hỗ trợ sự sống cho bệnh nhân nặng với suy chức năng hô hấp và/hoặc suy tim nghiêm trọng Máu được rút từ hệ thống tĩnh mạch, qua máy tạo oxy và trở lại hệ thống động mạch hoặc tĩnh mạch Bệnh nhi nặng có thể cần ECMO trong các tình trạng như viêm phổi, nhiễm trùng huyết, bệnh tim bẩm sinh hoặc bất thường ở phổi Việc sử dụng ECMO cho bệnh nhi sốc nhiễm khuẩn đã cải thiện tỷ lệ sống sót, với tỷ lệ sống sót >70% ở trẻ sơ sinh và khoảng 40% ở trẻ nhỏ.

Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng ECMO ở trẻ em nặng có thể làm thay đổi thể tích phân bố của một số loại thuốc, bao gồm vancomycin Cụ thể, nghiên cứu của Hussain chỉ ra rằng thể tích phân bố (V D) của vancomycin có thể tăng lên ở bệnh nhi nặng Đặc biệt, thể tích phân bố ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 4000 ngày tuổi thường cao hơn so với người trưởng thành và trẻ lớn hơn.

Nghiên cứu của Amaker và cộng sự cho thấy thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng ở trẻ nhỏ được hỗ trợ ECMO (1,061 L/kg) cao hơn đáng kể so với các quần thể không sử dụng ECMO (0,34 – 0,64 L/kg) Điều này chỉ ra rằng ECMO có ảnh hưởng tích cực đến thể tích phân bố của thuốc ở trẻ nhỏ.

Giới thiệu về Bệnh viện Nhi Trung ương và quy trình theo dõi nồng độ

Bệnh viện Nhi Trung ương là cơ sở y tế chuyên khoa hàng đầu tại Việt Nam, với gần 2300 giường bệnh tính đến năm 2020 Khoa Điều trị tích cực Nội khoa tại đây điều trị nhiều bệnh nhân nhi nặng với các bệnh lý phức tạp và tiêu thụ vancomycin cao Do đó, việc tối ưu hóa sử dụng vancomycin là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ xảy ra biến cố bất lợi.

Bệnh viện Nhi Trung ương đã công bố “Quy trình kỹ thuật theo dõi nồng độ vancomycin trong máu” vào ngày 19/5/2020, nhằm đảm bảo việc sử dụng vancomycin một cách an toàn, hợp lý và hiệu quả Hướng dẫn này đã được áp dụng thường quy tại khoa Điều trị tích cực Nội khoa và một số khoa lâm sàng khác.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhi điều trị vancomycin tại khoa Điều trị tích cực Nội khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau đây:

+ Bệnh nhân nhi từ 30 ngày tuổi trở lên đến 16 tuổi và có chỉ định sử dụng vancomycin từ 48 giờ trở lên

+ Bệnh nhân sử dụng vancomycin từ ngày 1/7/2020 đến 31/12/2020

+ Bệnh nhân không tiếp cận được bệnh án trong quá trình hồi cứu.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, mô tả cắt ngang

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu

Từ phần mềm quản lý bệnh viện, chúng tôi đã tổng hợp danh sách bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Khoa Điều trị tích cực nội khoa Thông tin về quá trình sử dụng vancomycin của từng bệnh nhân được thu thập từ hồ sơ bệnh án tại kho lưu trữ Các bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sẽ được lấy dữ liệu và điền vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân Quy trình thu thập thông tin này được tóm tắt trong hình 2.1.

Hình 2.1 Quy trình lựa chọn và thu thập thông tin bệnh nhân

Thu thập bệnh án tại kho lưu trữ

Bệnh án đủ điều kiện để đưa vào hồi cứu

Loại trừ những bệnh nhân có thời gian điều trị vancomycin dưới 48 giờ; bệnh nhân dưới 30 ngày tuổi; bệnh nhân không tiếp cận được bệnh án

Dữ liệu bệnh nhân điều trị vancomycin Khoa Điều sức tích cực nội từ ngày 1/7/2020 -

31/12/2020 từ phần mềm quản lý bệnh viện

2.2.3 Phác đồ truy ề n ng ắ t quãng áp d ụ ng trong quy trình giám sát n ồng độ vancomycin trong máu t ạ i B ệ nh vi ện Nhi trung ương :

❖ Chế độ liều vancomycin ban đầu

2.2.2.1 Đối với trẻ ≥ 1 tháng tuổi có chức năng thận bình thường:

Liều nạp cho bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt trong trường hợp sốc nhiễm khuẩn, có thể được cân nhắc ở mức 25 – 30 mg/kg Liều nạp này được xác định là liều đầu tiên trong phác đồ điều trị.

- Liều duy trì: 45 – 60 mg/kg/ngày

Thời điểm lấy máu để định lượng nồng độ vancomycin là 30 phút trước khi truyền liều thứ 4 trong chế độ truyền cách 8 giờ và 30 phút trước liều thứ 5 trong chế độ truyền cách 6 giờ.

2.2.2.2 Đối trẻ ≥ 1 tháng tuổi có suy giảm chức năng thận

- Chế độ liều vancomycin đối với bệnh nhi suy thận được tính theo mức lọc cầu thận và được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Chế độ liều vancomycin theo mức lọc cầu thận eGFR (ml/phút/1,73m 2 ) Liều Khoảng đưa liều

- Thời điểm lấy mẫu máu định lượng vancomycin: 30 phút trước khi truyền liều thứ 2

- Đường dùng: truyền tĩnh mạch

Để sử dụng vancomycin, cần pha loãng thuốc tới nồng độ tối đa 5 mg/mL và thực hiện truyền trong ít nhất 60 phút với tốc độ tối đa 10 mg/phút Nếu bệnh nhân cần hạn chế lượng dịch, có thể pha loãng vancomycin ở nồng độ 10 mg/mL và truyền qua đường trung tâm.

❖ Hiệu chỉnh liều theo nồng độ vancomycin

- Nồng độ đáy vancomycin mục tiêu đối với:

+ Nhiễm khuẩn nặng (sốc nhiễm khuẩn): 10 – 15 àg/mL

+ Nhiễm khuẩn thụng thường : 7 – 10 àg/mL

- Hiệu chỉnh liều theo nồng độ vancomycin theo bảng 2.2

Bảng 2.2 Chế độ liều vancomycin hiệu chỉnh theo nồng độ đáy

Nồng độ đáy định lượng (àg/mL) Liều Khoảng đưa liều

Thời điểm lấy máu định lượng nồng độ vancomycin

< 7 Tăng 20% tổng liều Không đổi Sau khoảng 24 giờ

Giữ nguyên liều với nhiễm khuẩn thông thường

10 – 15 Giữ nguyên liều với nhiễm khuẩn nặng Không đổi

15 – 20 Giảm 20% tổng liều Không đổi Sau khoảng 24 giờ

Dừng đưa thuốc theo khoảng đưa liều cũ; kiểm tra lại chức năng thận của bệnh nhân

Dự đoán khoảng đưa liều mới và lấy mẫu tại thời điểm mà bác sĩ cho rằng nên đưa liều tiếp theo Hỏi ý kiến dược sĩ lâm sàng

Các chỉ tiêu nghiên cứu

Mục tiêu của nghiên cứu là khảo sát quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu ở bệnh nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực Nội khoa, với việc mô tả đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.

- Đặc điểm chung: tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, BMI, thời gian điều trị tại Khoa Điều trị tích cực nội khoa

Trước khi sử dụng vancomycin, cần đánh giá chức năng thận của bệnh nhân thông qua tốc độ lọc cầu thận ước tính, được tính theo công thức Schwartz.

Can thiệp thủ thuật trong điều trị bệnh lý có những đặc điểm quan trọng như tỷ lệ bệnh nhân thở máy, thời gian thở máy tính theo ngày, tỷ lệ bệnh nhân cần điều trị thay thế thận, và tỷ lệ bệnh nhân được can thiệp ECMO Những yếu tố này không chỉ phản ánh mức độ nghiêm trọng của tình trạng bệnh mà còn ảnh hưởng đến quyết định điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân.

Mức độ nặng của quần thể bệnh nhân được đánh giá thông qua điểm PIM 3, một thang điểm quan trọng trong việc tiên lượng nguy cơ tử vong ở trẻ em Các giá trị của từng thông số trong thang điểm này có ý nghĩa quyết định trong việc xác định tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.

Kết quả điều trị cho thấy tỷ lệ bệnh nhân khỏi bệnh hoặc có cải thiện đáng kể, trong khi một số bệnh nhân không có sự thay đổi, thậm chí tình trạng nặng hơn hoặc tử vong Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu cũng được phân tích để hiểu rõ hơn về tình hình bệnh lý.

- Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định làm xét nghiệm vi sinh

- Tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập được từ các mẫu bệnh phẩm

- Tỷ lệ MRSA và MSSA được phân lập và đặc điểm MIC với vancomycin c) Đặc điểm sử dụng vancomycin của mẫu nghiên cứu

- Tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp

- Mức liều duy trì (mg/kg/ngày); khoảng đưa liều

- Đường dùng, dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền, thời gian truyền, tốc độ truyền

- Thời gian điều trị vancomycin (ngày điều trị vancomycin được tính bằng mỗi 24 giờ kể từ khi bắt đầu dùng vancomycin, bệnh nhân khi ngừng vancomycin nếu chưa đủ

24 giờ nhưng có dùng 1 liều của ngày đó vẫn tính là 1 ngày)

Kết quả định lượng nồng độ vancomycin cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định giám sát nồng độ vancomycin trong máu và tổng số mẫu vancomycin định lượng trong nghiên cứu, cùng với số lần định lượng trên mỗi bệnh nhân Kết quả nồng độ đáy qua các lần định lượng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu ngay sau lần định lượng đầu tiên, cùng với số lần hiệu chỉnh liều cần thiết cho từng bệnh nhân Thời gian cần thiết để đạt nồng độ đích được tính từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin đến thời điểm lấy mẫu đạt nồng độ đích Bên cạnh đó, đặc điểm biến cố trên thận trong quá trình sử dụng vancomycin cũng được ghi nhận.

- Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ gây độc tính trên thận trong thời gian điều trị vancomycin:

Nghiên cứu đã rà soát y văn về các thuốc làm tăng nguy cơ biến cố thận ở trẻ em khi sử dụng đồng thời với vancomycin Tổng kết thông tin về 9 thuốc/nhóm thuốc bao gồm: aminosid (gentamicin, amikacin, tobramycin), acyclovir, amphotericin B, cyclosporin và furosemid.

[84], [103]; piperacillin/tazobactam [9], [16], [19] ; tacrolimus [64] [77]; tenofovir [45]; thuốc vận mạch (adrenalin/ noradrenalin /dopamin/ milrinon) [77]

- Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định xét nghiệm creatinin huyết thanh trước, trong và sau kết thúc điều trị vancomycin

- Giỏ trị creatinin (àmol/L) huyết thanh trước, trong và sau kết thỳc điều trị vancomycin trong mẫu nghiên cứu

- Tỷ lệ bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp trong quá trình sử dụng vancomycin

- Phân loại mức độ độc tính trên thận cũng được đánh giá dựa theo tiêu chí KDIGO

Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độ đích khi áp dụng quy trình giám sát nồng độ vancomycin

Chúng tôi đã tổng kết y văn các yếu tố có ảnh hưởng đến nồng độ đáy vancomycin

[14], [33], [49], [57], [59], [69], [94], [104], [105], [108] Sau khi cân nhắc, chúng tôi quyết định đưa các yếu tố sau đây vào phân tích:

Bệnh nhân có những đặc điểm chung như tuổi tác, nhóm tuổi, giới tính, cân nặng và mức eGFR trước khi sử dụng vancomycin Ngoài ra, cần xem xét việc có can thiệp lọc máu liên tục và can thiệp ECMO hay không.

Đặc điểm sử dụng thuốc vancomycin bao gồm liều lượng, khoảng thời gian giữa các liều, và thời gian lấy mẫu trước khi truyền liều tiếp theo Thời gian tính từ khi bắt đầu dùng vancomycin đến khi lấy mẫu định lượng lần đầu cũng rất quan trọng Ngoài ra, việc sử dụng kèm theo các loại thuốc có khả năng tăng độc tính trên thận, đặc biệt là khi số lượng thuốc này lớn hơn 3, cùng với việc sử dụng furosemid, cần được chú ý để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Một số quy ước và tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu

Điểm PIM 3 là công cụ đánh giá giúp dự đoán nguy cơ tử vong của bệnh nhân nhi trong vòng 1 giờ đầu tiên sau khi nhập khoa điều trị Thông tin chi tiết về bảng điểm này được cung cấp tại phụ lục 2.

- Tốc độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân: được tính theo công thức Schwartz

Trẻ em từ 1 đến 16 tuổi cần được theo dõi nồng độ creatinin huyết thanh và chiều cao trước khi bắt đầu sử dụng vancomycin.

Chức năng thận của bệnh nhân nhi được phân loại thành hai nhóm chính Nhóm 1 bao gồm các bệnh nhân có eGFR ≥ 90 ml/phút/1,73m², được coi là có chức năng thận bình thường Nhóm 2, với eGFR ≤ 89 ml/phút/1,73m², được phân loại là nhóm giảm chức năng thận và được chia thành 4 phân nhóm khác nhau.

Nhóm 2: 70 ml/phút/1,73m 2 ≤ eGFR ≤ 89 ml/phút/1,73m 2

Nhóm 3: 30 ml/phút/1,73m 2 ≤ eGFR ≤ 69 ml/phút/1,73m 2

Nhóm 4: 15 ml/phút/1,73m 2 ≤ eGFR ≤ 29 ml/phút/1,73m 2

Giá trị MIC của Staphylococcus aureus đối với vancomycin được xác định thông qua kết quả từ khoa Vi sinh, Bệnh viện Nhi Trung ương, sử dụng hệ thống tự động VITEK-2 với thẻ định danh vi khuẩn Gram dương Mức độ đề kháng được phân loại theo tiêu chuẩn CLSI năm 2018.

Tổn thương thận cấp do vancomycin được xác định khi có một trong các triệu chứng sau: tăng creatinin huyết thanh hơn 0,3 mg/dL trong vòng 48 giờ, tăng hơn 1.5 lần so với mức creatinin huyết thanh nền trong 7 ngày trước đó, hoặc thể tích nước tiểu dưới 0.5 ml/kg/giờ trong 6 giờ.

- Phân loại các giai đoạn của tổn thương thận cấp: được phân loại theo tiêu chuẩn

Theo tiêu chuẩn KDIGO, các giai đoạn tổn thương thận cấp được phân loại từ giai đoạn 1 đến giai đoạn 3 Khi có sự khác biệt giữa mức độ phân loại dựa trên creatinin huyết thanh và thể tích nước tiểu, giai đoạn lớn hơn sẽ được ưu tiên lựa chọn Thông tin chi tiết về phân loại giai đoạn theo KDIGO có thể tham khảo trong bảng 2.5.

Bảng 2.3 Phân loại tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn KDIGO

Giai đoạn Creatinin huyết thanh Thể tích nước tiểu

1 Tăng 1,5 – 1,9 creatinin nền HOẶC tăng ≥

0,3 mg/dL (≥26,5 àmol/L)