LINH LAN HƯƠNG xây DỰNG DANH mục TƯƠNG tác THUỐC bất lợi cần CHÚ ý TRONG THỰC HÀNH lâm SÀNG tại BỆNH VIỆN đa KHOA TỈNH LẠNG sơn LUẬN văn dược sĩ CHUYÊN KHOA cấp i

TỔNG QUAN

Đại cương về tương tác thuốc

1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc

Tương tác thuốc xảy ra khi tác dụng hoặc độc tính của một loại thuốc bị thay đổi do sự kết hợp với thuốc khác, dược liệu, thực phẩm, đồ uống hoặc các hóa chất khác.

Tương tác thuốc thường được hiểu là sự tương tác giữa các loại thuốc, nhưng khái niệm này còn mở rộng ra nhiều dạng khác như tương tác giữa thuốc và thức ăn, thuốc và dược liệu, thuốc và tình trạng bệnh lý, cũng như thuốc và kết quả xét nghiệm Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ tập trung vào tương tác thuốc – thuốc.

Tương tác thuốc - thuốc xảy ra khi nhiều loại thuốc được sử dụng cùng lúc, có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một hoặc cả hai loại thuốc, gây nguy hiểm cho bệnh nhân và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị cũng như kết quả xét nghiệm Chẳng hạn, việc phối hợp clarithromycin với digoxin có thể làm tăng nồng độ digoxin trong máu, dẫn đến nguy cơ cao hơn về độc tính của digoxin, bao gồm các triệu chứng như buồn nôn, khó chịu, thay đổi thị giác và loạn nhịp tim.

Mặc dù phần lớn các tương tác thuốc thường dẫn đến tác dụng bất lợi, vẫn tồn tại những tương tác mang lại lợi ích trong điều trị Chẳng hạn, naloxon, một thuốc kháng morphin, không chỉ làm giảm hiệu quả của morphin và làm nhanh chóng xuất hiện hội chứng cai opioid, mà còn được sử dụng hiệu quả trong xử trí quá liều morphin.

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc được chia thành hai nhóm chính dựa trên cơ chế hoạt động, bao gồm tương tác dược động học và tương tác dược lực học.

1.1.2.1 Tương tác dược động học

Tương tác dược động học là sự ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể, dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương Điều này có thể làm biến đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc Loại tương tác này xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc, thường khó đoán và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc.

1.1.2.2 Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể dự đoán dựa trên tác dụng dược lý và phản ứng phụ của thuốc Các thuốc có cơ chế tác dụng tương tự sẽ có kiểu tương tác dược lực học giống nhau Tương tác này xảy ra khi tác động dược lực của một thuốc bị thay đổi do sự hiện diện của thuốc khác tại vị trí tác động, có thể thông qua thụ thể hoặc không qua thụ thể.

1.1.3 Dịch tễ của tương tác thuốc

Tỷ lệ tương tác giữa các loại thuốc gia tăng theo cấp số nhân khi bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc cùng lúc Điều này thường xảy ra ở người cao tuổi và bệnh nhân nội trú, khiến việc phối hợp nhiều thuốc trở nên phổ biến.

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng rất cao, dao động từ 35-60%, dựa trên các công cụ phát hiện tương tác thuốc khác nhau và các đối tượng nghiên cứu khác nhau.

Các cặp tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng lên đến hơn 2500 cặp, nhưng không phải tất cả đều dẫn đến hậu quả nghiêm trọng hoặc được phát hiện trong thực tế lâm sàng.

Trong một nghiên cứu với 520 bệnh nhân, đã phát hiện rằng có tới 51% đơn thuốc khi nhập viện và 63% đơn thuốc khi ra viện có khả năng xảy ra tương tác thuốc bất lợi Những tương tác này được phân loại bởi phần mềm y tế, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi và đánh giá đơn thuốc để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Tương tác thuốc nghiêm trọng chiếm tỷ lệ 13% đến 18%, trong khi chỉ có 2,4% bệnh nhân nhập viện do tương tác thuốc “tiềm tàng”.

Tương tác thuốc là một nguyên nhân quan trọng gây ra các phản ứng có hại không mong muốn (ADR), đặc biệt ở người cao tuổi, với tỷ lệ nhập viện do ADR liên quan đến tương tác thuốc lên tới 14,7% Tại Ý, trong một nghiên cứu về 45.315 trường hợp ADR, có đến 21,7% các trường hợp có thể được giải thích do tương tác thuốc.

Nhiều nghiên cứu tại Việt Nam đã chỉ ra tỷ lệ tương tác thuốc ở các bệnh viện khác nhau Nghiên cứu của Nguyễn Thúy Hằng tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2016 phát hiện 37% khả năng tương tác tiềm tàng, với 45,9% là nghiêm trọng, 43,7% là trung bình và 9,6% là nhẹ Tương tự, nghiên cứu của Lê Huy Dương tại Bệnh viện Đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa năm 2017 cho thấy 3% cặp tương tác thuốc ở mức độ chống chỉ định, 60% nghiêm trọng và 37% trung bình Nghiên cứu của Nguyễn Thị Quỳnh tại Bệnh viện Sản Nhi Quảng Ninh năm 2019 cũng ghi nhận 3% cặp tương tác ở mức độ chống chỉ định, 60% nghiêm trọng, 28% trung bình và 9% nhẹ.

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tương tác thuốc

Trong quá trình điều trị, nhiều yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến tương tác thuốc bất lợi, và mức độ nghiêm trọng của tương tác này phụ thuộc vào đặc điểm của từng bệnh nhân như tuổi, giới tính, bệnh lý kèm theo và phương pháp điều trị Bác sĩ cần phải thận trọng khi phối hợp thuốc, xem xét các yếu tố nguy cơ và cung cấp thông tin cho bệnh nhân về những nguy cơ liên quan đến việc sử dụng thuốc cũng như những thay đổi trong chế độ ăn uống Tương tác thuốc không phải lúc nào cũng xảy ra và không phải lúc nào cũng nguy hiểm; do đó, sự cẩn trọng có thể giúp giảm thiểu nguy cơ và hậu quả của tương tác thuốc.

1.1.4.1 Yếu tố liên quan đến thuốc

Các biện pháp kiểm soát tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

1.2.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc

Do tác động nghiêm trọng của tương tác thuốc trên lâm sàng, nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) về tương tác thuốc đã được phát triển toàn cầu Những thông tin từ các CSDL này giúp bác sĩ kiểm soát và nâng cao hiệu quả điều trị Bảng 1.1 dưới đây liệt kê một số CSDL tra cứu tương tác thuốc phổ biến trên thế giới và tại Việt Nam.

Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc thường dùng

T Tên cơ sở dữ liệu Loại CSDL Ngôn ngữ

Nhà xuất bản/ Quốc gia

1 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Sách Tiếng

Nhà xuất bản Y học/ Việt Nam

Phần mềm tra cứu trực tuyến

Sách/ phần mềm tra cứu trực tuyến

Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh/ Anh

T Tên cơ sở dữ liệu Loại CSDL Ngôn ngữ

Nhà xuất bản/ Quốc gia

Phần mềm tra cứu trực tuyến/ ngoại tuyến

Tiếng Anh UBM Medica/ Úc

Phần mềm tra cứu trực tuyến

Tiếng Anh Medscape LLC/ Mỹ

Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [37]

Micromedex® Solutions là một công cụ tra cứu trực tuyến phổ biến tại Hoa Kỳ, được cung cấp bởi Truven Health Analytics, giúp người dùng tìm hiểu về các dạng tương tác thuốc Cơ sở dữ liệu này cung cấp thông tin chi tiết về tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thức ăn, tương tác thuốc - ethanol, tương tác thuốc - thuốc lá, tương tác thuốc - bệnh lý, tương tác thuốc - thời kỳ mang thai, tương tác thuốc - thời kỳ cho con bú, tương tác thuốc - xét nghiệm, và tương tác thuốc - phản ứng dị ứng.

Thông tin về mỗi tương tác thuốc bao gồm các phần quan trọng như tên thuốc tương tác, cảnh báo về hậu quả của tương tác, biện pháp xử trí, thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng của tương tác, mức độ y văn ghi nhận, cơ chế và mô tả tương tác trong tài liệu y học Mức độ nghiêm trọng và mức độ y văn ghi nhận được trình bày chi tiết trong bảng 1.2 và bảng 1.3.

Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong Micromedex

Mức độ nghiêm trọng của tương tác Ý nghĩa

Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc

Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/ hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra

Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/ hoặc cần thay đổi thuốc điều trị

Tương tác thuốc thường ít có ý nghĩa lâm sàng, mặc dù chúng có thể làm gia tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, không cần thiết phải thay đổi phác đồ điều trị.

Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong Micromedex

Mức độ y văn ghi nhận về tương tác Ý nghĩa

Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn tại của tương tác

Tốt Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt

Mặc dù dữ liệu hiện có còn hạn chế, các chuyên gia lâm sàng vẫn nghi ngờ về sự tồn tại của tương tác dược lý dựa trên các đặc tính dược lý của loại thuốc tương tự.

Dược thư Quốc gia Anh - British National Formulary [14]

Dược thư Quốc gia Anh (BNF) là tài liệu quan trọng do Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh biên soạn, cung cấp thông tin cập nhật về thuốc kê đơn tại Anh BNF được cập nhật mỗi 6 tháng và bao gồm cả ấn bản dành cho trẻ em Mặc dù không phải là tài liệu chuyên khảo về tương tác thuốc, BNF có Phụ lục 1 mô tả ngắn gọn các tương tác thuốc, bao gồm tên thuốc và hậu quả của chúng Các tương tác nghiêm trọng được đánh dấu bằng dấu chấm tròn (•) và có thể kèm theo cảnh báo.

“Tránh sử dụng phối hợp”

Drug Interaction Facts là cơ sở dữ liệu uy tín về tương tác thuốc do David S Tatro biên soạn và phát hành bởi Wolters Kluwer Health® Cuốn sách cung cấp thông tin chi tiết về tương tác giữa thuốc - thuốc, thuốc - dược liệu và thuốc - thức ăn với hơn 2.000 chuyên luận cho hơn 20.000 loại thuốc Mỗi chuyên luận bao gồm tên thuốc (cả tên chung và tên thương mại), nhóm thuốc, thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng, thông tin y văn, hậu quả, cơ chế, biện pháp xử trí, và tài liệu tham khảo Mức độ ý nghĩa của các tương tác được đánh giá dựa trên mức độ nghiêm trọng và tài liệu y văn liên quan.

Thésaurus des interactions médicamenteuses là tài liệu tham khảo uy tín tại Pháp, được phát triển và đánh giá bởi nhóm chuyên gia của Cục quản lý Dược Pháp (ANSM) Cẩm nang này cung cấp thông tin về tương tác thuốc, dựa trên các nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân, trước hoặc sau khi thuốc được lưu hành Nó tổng hợp dữ liệu từ y văn, bao gồm ca lâm sàng đơn lẻ và các nghiên cứu khác, cũng như thông tin lâm sàng chưa công bố.

Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định [1]

"Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định" là tài liệu chuyên khảo về tương tác thuốc bằng tiếng Việt, hỗ trợ bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng trong việc kê đơn, thực hành dược và sử dụng thuốc đúng cách Cuốn sách này cung cấp thông tin nhanh chóng và tiện lợi, với mỗi tương tác thuốc được trình bày hai lần trong các họ tương tác khác nhau Tài liệu chỉ tập trung vào tương tác thuốc-thuốc, giúp phát hiện và theo dõi bất thường của bệnh nhân khi sử dụng thuốc.

CSDL thông tin sản phẩm là nguồn dữ liệu đáng tin cậy và phổ biến tại Anh, cung cấp thông tin chi tiết về thuốc cho cả người dùng và cán bộ y tế Hệ thống này bao gồm hướng dẫn sử dụng cho người tiêu dùng (PIL) và hướng dẫn cho các chuyên gia y tế (SmPC), cho phép tra cứu các cảnh báo về tương tác thuốc có trong tờ thông tin sản phẩm.

Stockley’s Interactions Alert là tài liệu quý giá về tương tác thuốc, được phát triển từ Stockley’s Drug Interactions, nhằm hỗ trợ các nhà thực hành lâm sàng trong việc tra cứu nhanh chóng các tương tác thuốc Mỗi kết quả tra cứu cung cấp thông tin chi tiết bao gồm tên thuốc (hoặc nhóm thuốc), loại tương tác, mức độ phổ biến của tương tác, hậu quả có thể xảy ra, biện pháp kiểm soát tương tác, cùng với ba tiêu chí quan trọng: mức độ can thiệp, mức độ nghiêm trọng và mức độ y văn ghi nhận về tương tác.

Hansten and Horn’s Drug Interactions Analysis and Management [21]

Ấn phẩm của hai tác giả Phillip D Hansten và John R Horn, do Wolters Kluwer Health® phát hành, tập trung vào quản lý tương tác thuốc nhằm cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân Mỗi chuyên luận trong tài liệu này bao gồm thông tin về tên thuốc tương tác, hậu quả, cơ chế, tóm tắt dữ liệu y văn liên quan, yếu tố nguy cơ, biện pháp xử trí và tài liệu tham khảo Mức độ tương tác được đánh giá dựa trên mức độ can thiệp lâm sàng của nó.

1.2.2 Phần mềm cảnh báo kê đơn

Từ những năm 1970, phần mềm hỗ trợ kê đơn đã ra đời, tích hợp tính năng duyệt tương tác thuốc và cảnh báo về những tương tác có thể xảy ra Những phần mềm này giúp giảm thiểu sai sót trong việc sử dụng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ tương tác thuốc ở bệnh nhân Tuy nhiên, việc sử dụng phần mềm cũng mang lại khó khăn cho bác sĩ, do độ nhạy cao trong việc cảnh báo tương tác lâm sàng nhưng độ đặc hiệu lại thấp Điều này dẫn đến tình trạng phần mềm đưa ra quá nhiều cảnh báo, bao gồm cả những tương tác không cần can thiệp, gây khó khăn cho bác sĩ và dược sĩ trong việc xác định thông tin quan trọng.

Sự hạn chế của phần mềm kê đơn điện tử và tính không thống nhất giữa các cơ sở dữ liệu gây khó khăn trong việc phát hiện và nhận định tương tác thuốc, do đó cần thiết phải xây dựng các danh mục tương tác thuốc đáng chú ý Việc này đã được thực hiện tại nhiều quốc gia trên thế giới.

1.2.3 Bảng tương tác thuốc đáng chú ý

Sự hạn chế của phần mềm kê đơn điện tử và tính không thống nhất giữa các cơ sở dữ liệu trong việc phát hiện tương tác thuốc đã tạo ra nhu cầu cấp thiết xây dựng danh mục tương tác thuốc đáng chú ý Việc xây dựng danh mục này đã được thực hiện tại nhiều quốc gia trên thế giới nhằm nâng cao hiệu quả và an toàn trong việc kê đơn thuốc.

Giới thiệu về Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn

Bệnh viện đa khoa tỉnh Lạng Sơn, thành lập năm 1909, là trung tâm khám chữa bệnh lớn nhất của tỉnh, hiện đang hoạt động với hạng I, có hơn 800 giường bệnh và 37 khoa phòng Mỗi ngày, bệnh viện tiếp nhận khoảng 800 bệnh nhân nội trú và hơn 500 bệnh nhân ngoại trú Với khẩu hiệu “Phục vụ bằng cả trái tim”, bệnh viện sẵn sàng tiếp nhận tất cả các trường hợp cấp cứu và khám chữa bệnh, đồng thời tổ chức khám sức khỏe và chứng nhận sức khỏe theo quy định của Nhà nước Bệnh viện có trách nhiệm giải quyết hầu hết các bệnh tật trong tỉnh và chuyển tiếp bệnh nhân lên tuyến trên khi cần thiết.

Bệnh viện cam kết đầu tư toàn bộ nguồn lực vào trang thiết bị và phương tiện chăm sóc, chữa trị Đội ngũ nhân viên luôn nỗ lực cập nhật kiến thức, nâng cao tay nghề và kỹ năng để phục vụ bệnh nhân tốt nhất Bệnh viện áp dụng Hệ thống quản lý ISO 9001:2015, tập trung vào bệnh nhân và các bên liên quan, nhằm đảm bảo sự bình đẳng, công khai và minh bạch, với mục tiêu nâng cao chất lượng dịch vụ chăm sóc và chữa trị.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn năm 2019

từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn năm 2019

- Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc nằm trong danh mục thuốc được sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn năm 2019

+ Thuốc phối hợp đa vitamin và khoáng chất

+ Dịch truyền NaCl, glucose, dung dịch thẩm phân

+ Thuốc có nguồn gốc dược liệu

Dựa trên danh mục thuốc bệnh viện, cần xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý bằng cách sử dụng phần mềm tra cứu tương tác Drug interactions – Micromedex® Solutions (MM) và các cơ sở dữ liệu eMC, cùng với tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được phê duyệt bởi Cục quản lý Dược Việt Nam và Thesaurus drug interaction médicamenteuses 2018 (ANSM).

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu Để xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết, nhóm nghiên cứu tiến hành theo quy trình gồm ba bước được minh họa trong hình 2.1

- Bước 1: Lựa chọn thuốc đưa vào tra tương tác bằng phần mềm MM, CSDL eMC

Lựa chọn thuốc trong danh mục bệnh viện cần đảm bảo đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và không thuộc tiêu chuẩn loại trừ Đối với các thuốc phối hợp không có sẵn trong phần mềm, cần tách riêng và tra cứu theo từng thành phần hoạt chất Những thuốc thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn nhưng không có trong phần mềm hoặc CSDL tra cứu tương tác sẽ được kiểm tra bằng tên khác để đảm bảo không bỏ sót.

- Bước 2: Tiến hành tra cứu trên phần mềm MM, CSDL eMC

Tra cứu tương tác của tất cả các thuốc được lựa chọn ở bước 1 bằng hai phương pháp:

+ Phương pháp 1: Bằng phần mềm MM

+ Phương pháp 2: Bằng CSDL eMC

- Bước 3: Lọc ra các tương tác thuốc cần chú ý

Các cặp tương tác cần chú ý dựa trên lý thuyết quy ước mà nhóm nghiên cứu đã đề xuất Những tương tác này phải đáp ứng các tiêu chí nhất định để đảm bảo tính hiệu quả và phù hợp.

Phương pháp 1 (bằng MM) đề xuất lựa chọn các tương tác thuốc có mức độ nghiêm trọng là “chống chỉ định” cho tất cả các mức độ bằng chứng, cùng với các tương tác “nghiêm trọng” có mức độ bằng chứng rất tốt Điều này yêu cầu can thiệp ngay tại thời điểm kê đơn, bao gồm việc tránh dùng, thay thế thuốc hoặc hiệu chỉnh liều.

Phương pháp 2 sử dụng CSDL eMC để chọn lọc tất cả các tương tác "chống chỉ định" của thuốc từ phần chống chỉ định trong tờ thông tin sản phẩm PIL/SmPC.

Đối với các thuốc không có trong danh mục MM và không có trong cơ sở dữ liệu eMC, việc tra cứu tiếp tục được thực hiện trên cơ sở dữ liệu tờ HDSD thuốc được phê duyệt bởi Cục Quản lý Dược Việt Nam và Thesaurus drug interaction médicamenteuses 2018 (ANSM) Qua đó, chúng ta có thể xác định danh mục cuối cùng các cặp tương tác từ MM (danh mục 1) và từ eMC (danh mục 2).

Danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý dựa trên lý thuyết được hợp từ danh mục 1 và danh mục 2 (danh mục 3)

Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt quá trình thực hiện giai đoạn 1.

Xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao qua khảo sát bệnh án nội trú

•Tiêu chuẩn lựa chọn: Tất cả bệnh án nội trú có ngày xuất viện từ ngày 01/7/2019 đến hết ngày 15/7/2019

•Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh án sử dụng số lượng thuốc ít hơn 2 thuốc thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn

Danh mục thuốc bệnh viện năm

Thuốc loại trừ theo tiêu chuẩn

Danh mục tất cả các cặp tương tác xuất ra từ MM

Danh mục tất cả các tương tác chống chỉ định

Danh mục các cặp tương tác đáng chú ý từ MM

Danh mục các cặp tương tác đáng chú ý từ eMC

Danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết

- Lựa chọn tất cả các

TTT “nghiêm trọng” có mức độ bằng chứng rất tốt và cần phải can thiệp tại thời điểm kê đơn

Danh mục thuốc thỏa mãn

Hoạt chất không tìm thấy trên MM và eMC, do đó cần tra cứu trên các nguồn cơ sở dữ liệu khác, bao gồm tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được phê duyệt bởi Cục Quản lý Dược và tài liệu Thesaurus drug interaction médicamenteuses 2018.

Tra trên MM Tra trên CSDL eMC

Khảo sát bệnh án nội trú bằng phần mềm MM giúp xây dựng danh mục các tương tác thuốc có tần suất gặp cao trong quá trình điều trị nội trú.

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp hồi cứu mô tả nhằm xây dựng danh mục các tương tác thuốc có tần suất gặp cao trong bệnh án điều trị nội trú Nhóm nghiên cứu thực hiện quy trình này qua ba bước, như được minh họa trong hình 2.2.

- Bước 1: Truy xuất bệnh án

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã lấy ngẫu nhiên tất cả các bệnh án nội trú trong 15 ngày từ tất cả các khoa lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn năm 2019, dựa trên dữ liệu từ phần mềm quản lý bệnh viện HSoftVNPT Nhằm đảm bảo tính đồng nhất và thuận tiện trong việc nhập dữ liệu, nhóm nghiên cứu đã chọn tháng 7, thời điểm ít bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi của danh mục thuốc và số lượng bệnh nhân Các tháng đầu và cuối năm thường có sự giao thầu giữa các nhà cung cấp thuốc, dẫn đến sự không ổn định trong danh mục thuốc và sự dao động lớn về số lượng bệnh nhân Do đó, chúng tôi đã quyết định xem xét các bệnh án có ngày xuất viện trong khoảng thời gian từ ngày 01/7/2019 đến 15/7/2019.

- Bước 2: Khảo sát tương tác thuốc trong bệnh án nội trú

Sử dụng phần mềm MM để tra cứu tương tác thuốc trong bệnh án là một phương pháp hiệu quả Đối với mỗi bệnh án, người dùng cần nhập toàn bộ danh sách thuốc xuất hiện để xác định các tương tác thuốc có thể xảy ra Nhóm nghiên cứu tập trung vào việc tầm soát, không chú trọng đến việc thuốc có được sử dụng tại một thời điểm cụ thể hay không, mà chỉ quan tâm đến tổng số thuốc được sử dụng trong một đợt điều trị.

- Bước 3: Xác định tần suất xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án nội trú Tính tần suất của từng cặp tương tác theo công thức sau:

Tần suất = (số bệnh án có tương tác)*100%/ tổng số bệnh án lựa chọn khảo sát

Các cặp tương tác thuốc có tần suất xuất hiện từ 1% trở lên trong tổng số bệnh án, kết hợp với các cặp tương tác chống chỉ định từ khảo sát bệnh án nội trú, đã được tổng hợp thành danh mục các tương tác thuốc bất lợi cần chú ý với tần suất gặp cao.

Hình 2.2 Sơ đồ tóm tắt quá trình thực hiện giai đoạn 2

2.3 Xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn qua tổng hợp danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2

Hai danh mục tương tác xây dựng ở giai đoạn 1 và giai đoạn 2, gồm:

- Danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết

- Danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý từ bệnh án nội trú

Danh mục tương tác thuốc bất lợi tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn được xây dựng dựa trên việc tổng hợp các tương tác từ mục tiêu 1 và 2, nhằm nâng cao chất lượng thực hành lâm sàng.

Danh mục tương tác thuốc bất lợi tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn được phân loại theo mức độ nghiêm trọng và mức độ bằng chứng, nhằm hỗ trợ các bác sĩ trong thực hành lâm sàng Việc nhóm lại các cặp tương tác thuốc có mức độ nghiêm trọng cao giúp nâng cao nhận thức và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Toàn bộ bệnh án nội trú có ngày xuất viện từ 01/7/2019 đến 15/7/2019 được chiết xuất từ phần mềm HSoftVNPT

Bệnh án thỏa mãn điều kiện đưa vào nghiên cứu

Danh mục các cặp tương tác có tần suất

≥ 1% tổng số bệnh án Danh mục các cặp tương tác chống chỉ định

Danh mục tuơng tác thuốc bất lợi cần chú ý từ bệnh án nội trú

Tra tương tác bằng MM Xác định tần suất

Loại trừ bệnh án không thỏa mãn trọng là “chống chỉ định” với tất cả các mức độ bằng chứng và tương tác

Mức độ nghiêm trọng của tương tác thuốc được đánh giá là rất tốt và cần can thiệp ngay khi kê đơn Điều này bao gồm việc tránh sử dụng, thay thế thuốc hoặc điều chỉnh liều lượng, với các hậu quả và hướng xử trí tương tự như đã nêu trong danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn năm 2019

Từ danh mục 334 thuốc sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn năm

2019, nhóm nghiên cứu loại trừ 85 thuốc theo tiêu chuẩn loại trừ (Phụ lục 1), còn 249 thuốc được tra cứu bằng phần mềm MM và CSDL eMC

- Phương pháp 1: Tra cứu bằng phần mềm MM

Nhóm nghiên cứu đã nhập 249 loại thuốc vào phần mềm MM và phát hiện tổng cộng 1.315 cặp tương tác Trong đó, có 44 cặp (3,4%) thuộc mức độ chống chỉ định, 775 cặp (58,9%) ở mức độ nghiêm trọng, 451 cặp (34,3%) ở mức độ trung bình và 45 cặp (3,4%) ở mức độ nhẹ.

Hình 3.1 Mức độ các tương tác tra cứu được từ Micromedex ở giai đoạn 1

Nhóm nghiên cứu đã xác định 86 cặp tương tác cần chú ý, bao gồm 44 cặp chống chỉ định và 42 cặp nghiêm trọng, dựa trên các tiêu chuẩn đã nêu Các thuốc được phân loại theo cơ chế, hậu quả, mức độ nghiêm trọng và mức độ bằng chứng Cuối cùng, danh mục 38 cặp tương tác cần chú ý đã được lập dựa trên MM, trong đó có 24 cặp chống chỉ định và 14 cặp nghiêm trọng, được trình bày trong Bảng 3.1.

Bảng 3.1 Danh mục 38 cặp tương tác cần chú ý tra được từ Micromedex

Mức độ nghiêm trọng trong

Mức độ bằng chứng trong

1 Clarithromycin Colchicine Chống chỉ định Rất tốt

2 Erythromycin Simvastatin Chống chỉ định Rất tốt

3 Acenocoumarol Tamoxifen Chống chỉ định Tốt

4 Amitriptylin Linezolid Chống chỉ định Tốt

Methylergonovin Chống chỉ định Tốt

Linezolid Chống chỉ định Tốt

Muối canxi IV (Ringer lactat, Calci clorid)

8 Clarithromycin Fluconazol Chống chỉ định Tốt

9 Clarithromycin Simvastatin Chống chỉ định Tốt

10 Colchicin Erythromycin Chống chỉ định Tốt

12 Alfuzosin, Ivabradin Clarithromycin Chống chỉ định Khá

13 Amiodaron Colchicin Chống chỉ định Khá

Fluconazol Chống chỉ định Khá

Thuốc chống rối loạn tâm thần

Metoclopramid Chống chỉ định Khá

16 Aspirin Ketorolac Chống chỉ định Khá

17 Clarithromycin Nimodipin Chống chỉ định Khá

18 Dexamethason Praziquantel Chống chỉ định Khá

Thuốc điều trị suy tim (Dobutamin, Dopamin)

20 Epinephrin Linezolid Chống chỉ định Khá

Haloperidol, Quetiapin, Ivabradin, Tamoxifen, Thuốc chống nôn

23 Methylergonovin Sumatriptan Chống chỉ định Khá

24 Phenobarbital Praziquantel Chống chỉ định Khá

Thuốc điều trị ung thư (Capecitabin, Fluorouracil)

Digoxin Nghiêm trọng Rất tốt

27 Amiodaron Simvastatin Nghiêm trọng Rất tốt

28 Amlodipin Clarithromycin Nghiêm trọng Rất tốt

Thuốc ức chế thụ thể

Thuốc ức chế men chuyển (Captopril, Enalapril,

Fentanyl Nghiêm trọng Rất tốt

31 Clarithromycin Nifedipin Nghiêm trọng Rất tốt

Omeprazol) Nghiêm trọng Rất tốt

33 Dexamethason Fentanyl Nghiêm trọng Rất tốt

34 Epinephrin Propranolol Nghiêm trọng Rất tốt

35 Meropenem Valproat Nghiêm trọng Rất tốt

Trimethoprim Nghiêm trọng Rất tốt

37 Morphin Naloxon Nghiêm trọng Rất tốt

38 Paclitaxel Phenobarbital Nghiêm trọng Rất tốt

Ghi chú: (1) là Drug interactions – Micromedex® Solutions

Trong quá trình nhập thuốc vào phần mềm MM, chúng tôi đã phát hiện 20 loại thuốc không có trong hệ thống, được liệt kê trong Bảng 3.2 Đặc biệt, thuốc cefoperazon + sulbactam không có do thành phần sulbactam, trong khi thuốc Spiramycin + Metronidazol thiếu thành phần Spiramycin.

Bảng 3.2 Danh mục 20 thuốc không có trong Micromedex

STT Thuốc/Hoạt chất Ghi chú

6 Cefoperazon + Sulbactam Không có thành phần Sulbactam

18 Spiramycin + Metronidazol Không có thành phần Spiramycin

- Phương pháp 2: Tra cứu bằng CSDL eMC

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tiến hành tra cứu 249 loại thuốc thông qua cơ sở dữ liệu eMC, tập trung vào phần chống chỉ định trong tờ thông tin sản phẩm PIL/SmPC Kết quả thu được là danh sách 20 cặp tương tác chống chỉ định, được trình bày rõ ràng trong Bảng 3.3.

Bảng 3.3 Danh mục tất cả các tương tác chống chỉ định tra từ eMC

Thuốc chống rối loạn tâm thần (Clorpromazin, Haloperidol, Amitriptylin), Moxifloxacin

3 Ceftriaxon Calci clorid, Ringer lactat

Thuốc kéo dài khoảng QT (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

Trong quá trình rà soát, nhóm nghiên cứu đã xác định được 44 loại thuốc không có trong CSDL eMC, như được trình bày trong Bảng 3.4 Trong số đó, có 6 loại thuốc đáng chú ý: Attapulgit mormoiron hoạt hóa kết hợp với hỗn hợp magnesi carbonat-nhôm hydroxyd, Codein kết hợp với terpin hydrat, Spiramycin kết hợp với Metronidazol, cùng với Cefoperazon kết hợp với Sulbactam, Diosmin kết hợp với Hesperidin, và Ticarcillin kết hợp với kali clavulanat, tất cả đều có thành phần không có trong CSDL eMC.

Bảng 3.4 Danh mục 44 thuốc không có trong eMC

STT Thuốc/ Hoạt chất Ghi chú

Attapulgit mormoiron hoạt hóa + hỗn hợp magnesi carbonat-nhôm hydroxyd

Không có Attapulgit mormoiron hoạt hóa

8 Cefoperazon + Sulbactam Không có cả 2 thành phần

15 Codein + terpin hydrat Không có Terpin hydrat

18 Diosmin + Hesperidin Không có cả 2 thành phần

38 Spiramycin + Metronidazol Không có Spiramycin

41 Ticarcillin + kali clavulanat Không có cả 2 thành phần

42 Tinh bột este hóa (hydroxyetyl starch)

Nhóm đã tiến hành tra cứu các thuốc không có trong danh mục MM (Bảng 3.2) và CSDL eMC (Bảng 3.4) bằng cách sử dụng các cơ sở dữ liệu từ tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được phê duyệt bởi Cục Quản lý Dược Việt Nam cùng với Thesaurus về tương tác thuốc.

Năm 2018, không có cặp tương tác nào được phát hiện Hai loại thuốc Cefoperazon + Sulbactam và Spiramycin + Metronidazol chỉ có thể tra cứu dưới dạng đơn chất mà không có thông tin về phối hợp, và không có thuốc nào bị chống chỉ định Danh sách 15 loại thuốc không tìm được thông tin từ các cơ sở dữ liệu được trình bày trong Bảng 3.5.

Bảng 3.5 Danh mục 15 thuốc không tra cứu được từ các nguồn CSDL

Không có dạng phối hợp chỉ có dạng đơn chất Cefoperazon và không có thuốc chống chỉ định

Không có dạng phối hợp chỉ có dạng đơn chất và không có thuốc chống chỉ định

Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp các danh mục tương tác từ phần mềm MM và CSDL eMC theo các tiêu chí như cơ chế, hậu quả, mức độ nghiêm trọng và mức độ bằng chứng Kết quả là danh sách 44 cặp tương tác cần chú ý, được trình bày trong Bảng 3.6, với hậu quả của từng cặp tương tác được chi tiết trong Phụ lục 3.

Bảng 3.6 Danh mục 44 cặp tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết

1 Clarithromycin Colchicin Chống chỉ định Rất tốt

4 Amitriptylin Linezolid Chống chỉ định Tốt

Linezolid Chống chỉ định Tốt

Muối canxi IV (Ringer lactat, Calci clorid)

7 Clarithromycin Fluconazol Chống chỉ định Tốt

9 Colchicin Erythromycin Chống chỉ định Tốt

Methylergonovin Chống chỉ định Tốt

12 Alfuzosin, Ivabradin Clarithromycin Chống chỉ định Khá

13 Amiodaron Colchicin Chống chỉ định Khá

Fluconazol Chống chỉ định Khá

15 Clarithromycin Nimodipin Chống chỉ định Khá

16 Dexamethason Praziquantel Chống chỉ định Khá

17 Epinephrin Linezolid Chống chỉ định Khá

Haloperidol, Quetiapin, Ivabradin, Tamoxifen, Thuốc chống nôn

Tenoxicam) Chống chỉ định Khá

Thuốc điều trị suy tim (Dobutamin, Dopamin)

Sumatriptan Chống chỉ định Khá

22 Methylergonovin Sumatriptan Chống chỉ định Khá

Thuốc chống rối loạn tâm thần

Metoclopramid Chống chỉ định Khá

Thuốc điều trị ung thư (Capecitabin, Fluorouracil)

26 Amiodaron Simvastatin Nghiêm trọng Rất tốt

Digoxin Nghiêm trọng Rất tốt

28 Amlodipine Clarithromycin Nghiêm trọng Rất tốt

29 Clarithromycin Nifedipin Nghiêm trọng Rất tốt

Omeprazol) Nghiêm trọng Rất tốt

31 Dexamethason Fentanyl Nghiêm trọng Rất tốt

32 Epinephrin Propranolol Nghiêm trọng Rất tốt

Fentanyl Nghiêm trọng Rất tốt

34 Meropenem Valproat Nghiêm trọng Rất tốt

36 Morphin Naloxon Nghiêm trọng Rất tốt

Thuốc ức chế thụ thể

Thuốc ức chế men chuyển (Captopril, Enalapril,

39 Aspirin Methotrexat Nghiêm trọng Tốt

Thuốc chống rối loạn tâm thần (Clorpromazin, Haloperidol,

41 Fenofibrat Rosuvastatin Nghiêm trọng Khá

Thuốc kéo dài khoảng QT (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

44 Neostigmin Succunylcholin Trung bình Tốt

Hình 3.2 Kết quả giai đoạn 2 – Khảo sát bệnh án

Kết quả khảo sát 1.383 bệnh án cho thấy tỷ lệ bệnh án gặp tương tác đạt 27%, tương đương với khoảng 1 tương tác mỗi bệnh nhân (1.211 lượt tương tác trên 1.383 bệnh nhân) Trong số đó, có 08 cặp tương tác chống chỉ định, chiếm 3,4% tổng số cặp tương tác và 1,8% tổng số lượt tương tác Phần lớn các tương tác được ghi nhận ở mức độ nghiêm trọng và trung bình, với 147 cặp tương tác nghiêm trọng, chiếm 64,2% tổng số cặp tương tác và 60,2% tổng số lượt tương tác.

Chống chỉ định 8 (3,4%) 22 (1,8%) Nghiêm trọng 147 (64,2%) 729 (60,2%) Trung bình 65 (28,0%) 422 (34,9%) Nhẹ 12 (5,2%) 38 (3,1%)

1.383 bệnh án đưa vào nghiên cứu

20 cặp tương tác có tần suất

8 cặp tương tác chống chỉ định tần suất < 1% tổng số bệnh án

28 cặp tuơng tác bất lợi cần chú ý từ bệnh án

Bệnh án thuộc tiêu chuẩn loại trừ (268 bệnh án)

372 bệnh án có tương tác

1.012 bệnh án không có tương tác (73%)

Trong tổng số 232 cặp tương tác, có 65 cặp chiếm 28,0% tổng số cặp và 34,9% tổng lượt tương tác Ngoài ra, có 12 cặp tương tác ở mức độ nhẹ, chiếm 5,2% tổng số cặp và 3,1% tổng lượt tương tác.

Hình 3.3 Tỷ lệ các cặp tương tác qua khảo sát bệnh án (N#2)

Hình 3.4 Tỷ lệ các lượt tương tác qua khảo sát bệnh án (N= 1.211)

Trong số 232 cặp tương tác, có 8 cặp tương tác chống chỉ định, chiếm tỉ lệ < 1% tổng số bệnh án Trong đó, cặp tương tác giữa Ceftriaxon - Ringer lactat và cặp tương tác giữa Phenobarbital - Praziquantel có tỉ lệ cao hơn, lần lượt chiếm 0,5% và 0,6% tổng số bệnh án.

06 cặp tương tác chống chỉ định còn lại: Ceftriaxon – Calci clorid, Amitriptylin- Metoclopramid, Dexamethason- Praziquantel, Haloperidol- Metoclopramid,

Ketoprofen- Ketorolac, Linezolid- Methyldopa đều chiếm 0,1% tổng số bệnh án

(01 lượt tương tác/1.384 bệnh án)

Có 20 cặp tương tác có tần xuất > 1% tổng số bệnh án (Nghiêm trọng: 11 cặp, Trung bình: 8 cặp, Nhẹ: 01 cặp), trong đó có 02 cặp tương tác nghiêm trọng chiếm tỉ lệ cao: Fentanyl- Morphin chiếm 5,3% tổng số bệnh án (74 lượt tương tác/1.384 bệnh án), Fentanyl- Propofol chiếm 4% tổng số bệnh án (56 lượt tương tác/1.384 bệnh án) và 01 cặp tương tác mức độ trung bình chiếm tỉ lệ cao: Neostigmin- Succinyl cholin chiếm 4,8% tổng số bệnh án (67 lượt tương tác/1.384 bệnh án)

Bảng 3.7 Danh mục 28 cặp tương tác bất lợi cần chú ý dựa vào bệnh án

1 Fentanyl Morphine Nghiêm trọng Khá 74 5,3

2 Neostigmin Succinylcholin Trung bình Tốt 67 4,8

3 Fentanyl Propofol Nghiêm trọng Khá 56 4,0

4 Diazepam Fentanyl Nghiêm trọng Khá 34 2,5

5 Methylprednisolon Rocuronium Trung bình Khá 32 2,3

6 Amlodipin Simvastatin Nghiêm trọng Tốt 30 2,2

7 Captopril Indapamid Trung bình Khá 29 2,1

8 Indapamid Perindopril Trung bình Khá 29 2,1

9 Captopril Furosemid Trung bình Tốt 24 1,7

10 Diazepam Propofol Nghiêm trọng Khá 22 1,6

11 Ephedrin Oxytocin Nghiêm trọng Khá 21 1,5

12 Morphin Propofol Nghiêm trọng Khá 21 1,5

14 Aspirin Clopidogrel Nghiêm trọng Khá 18 1,3

15 Clopidogrel Simvastatin Trung bình Rất tốt 18 1,3

16 Gentamicin Rocuronium Nghiêm trọng Tốt 18 1,3

17 Methylprednisolon Ofloxacin Nghiêm trọng Rất tốt 18 1,3

18 Digoxin Furosemid Trung bình Khá 17 1,2

19 Furosemid Perindopril Trung bình Tốt 16 1,2

20 Diazepam Morphin Nghiêm trọng Khá 14 1,0

21 Ceftriaxon Ringer lactat Chống chỉ định Tốt 8 0,6

22 Phenobarbital Praziquantel Chống chỉ định Khá 8 0,6

23 Haloperidol Metoclopramid Chống chỉ định Khá 2 0,1

24 Amitriptylin Metoclopramid Chống chỉ định Khá 1 0,1

25 Calci clorid Ceftriaxon Chống chỉ định Tốt 1 0,1

26 Dexamethason Praziquantel Chống chỉ định Khá 1 0,1

27 Ketoprofen Ketorolac Chống chỉ định Khá 1 0,1

28 Linezolid Methyldopa Chống chỉ định Tốt 1 0,1

Hậu quả của 28 cặp tương tác bất lợi cần chú ý được nêu rõ trong bệnh án tại Phụ lục 4 Trong số này, ba cặp tương tác phổ biến nhất là giữa các thuốc gây mê, gây tê, thuốc giãn cơ và thuốc ức chế thần kinh trung ương, cùng với thuốc điều trị tăng huyết áp có tần suất tương tác cao Danh mục cũng bao gồm các tương tác của thuốc lợi tiểu, thuốc kháng sinh, thuốc chống viêm và thuốc chống rối loạn tâm thần.

Xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn qua tổng hợp danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2

Sau khi hoàn thành giai đoạn 1 và giai đoạn 2, chúng tôi đã xác định được 44 cặp tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết và 28 cặp tương tác cần lưu ý từ bệnh án Nhóm nghiên cứu đã kết hợp hai danh mục này và nhóm các cặp tương tác giữa một loại thuốc với các thuốc trong cùng nhóm, tập trung vào những cặp tương tác có mức độ nghiêm trọng là “chống chỉ định” và các mức độ bằng chứng khác.

Danh mục các tương tác thuốc nghiêm trọng cần được chú ý trong thực hành lâm sàng bao gồm 45 cặp tương tác, với mức độ bằng chứng rất tốt và tốt Khi kê đơn, cần tránh sử dụng, thay thế thuốc hoặc điều chỉnh liều để giảm thiểu hậu quả Hướng xử trí cho từng cặp tương tác được mô tả chi tiết trong Phụ lục 5.

Bảng 3.8 Danh mục 45 cặp tương tác bất lợi cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn

Mức độ nghiêm trọng trong MM

1 Clarithromycin Colchicine Chống chỉ định Rất tốt

4 Amitriptyline Linezolid Chống chỉ định Tốt

Levodopa Linezolid Chống chỉ định Tốt

Muối canxi IV (Ringer lactated, Calci cloride)

7 Clarithromycin Fluconazole Chống chỉ định Tốt

9 Colchicine Erythromycin Chống chỉ định Tốt

Kháng sinh Macrolid (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin)

11 Linezolid Methyldopa Chống chỉ định Tốt

13 Alfuzosin Clarithromycin Chống chỉ định Khá

14 Clarithromycin Ivabradine Chống chỉ định Khá

15 Amiodarone Colchicine Chống chỉ định Khá

16 Amiodaron Fluconazole Chống chỉ định Khá

17 Erythromycin Fluconazole Chống chỉ định Khá

18 Alfuzosin Fluconazole Chống chỉ định Khá

19 Clarithromycin Nimodipine Chống chỉ định Khá

20 Dexamethasone Praziquantel Chống chỉ định Khá

21 Epinephrine Linezolid Chống chỉ định Khá

Thuốc chống rối loạn tâm thần (Haloperidol, Quetiapine)

23 Fluconazole Ivabradine Chống chỉ định Khá

Thuốc chống nôn (Ondansetron, Granisetron)

25 Fluconazole Tamoxifen Chống chỉ định Khá

Tenoxicam) Chống chỉ định Khá

Thuốc kích thích thần kinh giao cảm (Dobutamine, Dopamine)

28 Linezolid Codein Chống chỉ định Khá

29 Linezolid Meperidine Chống chỉ định Khá

30 Linezolid Sumatriptan Chống chỉ định Khá

31 Methylergonovine Sumatriptan Chống chỉ định Khá

Thuốc chống rối loạn tâm thần (Olanzapine, Quetiapine, Amitriptyline, Clorpromazine, Haloperidol)

34 Amiodarone Simvastatin Nghiêm trọng Rất tốt

Kháng sinh Macrolid (Clarithromycin, Erythromycin)

36 Amlodipine Clarithromycin Nghiêm trọng Rất tốt

37 Amiodarone Digoxin Nghiêm trọng Rất tốt

38 Digoxin Telmisartan Nghiêm trọng Rất tốt

39 Clarithromycin Nifedipine Nghiêm trọng Rất tốt

Omeprazole) Nghiêm trọng Rất tốt

41 Epinephrine Propranolol Nghiêm trọng Rất tốt

42 Meropenem Valproate Nghiêm trọng Rất tốt

45 Amlodipine Simvastatin Nghiêm trọng Tốt

BÀN LUẬN

Các CSDL tra cứu tương tác được sử dụng trong nghiên cứu gồm: phần mềm tra cứu MM, trang eMC, Thesaurus des interactions médicamenteuses

Năm 2018, tờ HDSD thuốc được phê duyệt bởi Cục Quản lý Dược Việt Nam đã được sử dụng để tra cứu thông tin về thuốc Phần mềm MM, một cơ sở dữ liệu đáng tin cậy của Mỹ, cho phép tra cứu tất cả các thuốc với phân loại tương tác theo mức độ nghiêm trọng và biện pháp xử lý tương ứng Đồng thời, chúng tôi đã rà soát danh mục thuốc trên CSDL eMC của Anh, nơi cung cấp thông tin rõ ràng về chống chỉ định Do nhiều hoạt chất trong danh mục thuốc tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn không có hoặc đã ngừng sử dụng ở Mỹ và Anh, chúng tôi đã tiếp tục tra cứu thêm 20 thuốc không có trong MM và 44 thuốc không có trong eMC trên tờ HDSD thuốc được phê duyệt và Thesaurus des interactions médicamenteuses 2018 (ANSM) Mặc dù có 15 thuốc không tìm thấy thông tin, nghiên cứu đã tầm soát được 235 thuốc, chiếm 94,4% tổng số thuốc trong nghiên cứu, giúp phát hiện một lượng lớn nguy cơ tương tác Trong giai đoạn 1 của nghiên cứu, chúng tôi đã xác định 44 cặp tương tác cần chú ý, vượt qua số lượng cặp tương tác trong các nghiên cứu trước đó.

Cục Quản lý Dược Việt Nam đã ghi nhận một số lượng nhỏ các cặp tương tác mức độ chống chỉ định và nghiêm trọng trong hệ thống quản lý thuốc Tuy nhiên, con số này vẫn chưa đáng kể so với tổng thể các tương tác nghiêm trọng được ghi nhận, vì chúng tôi chỉ xem xét những tương tác có mức độ nghiêm trọng là "chống chỉ định" với tất cả các mức độ bằng chứng.

Việc kê đơn thuốc cần phải chú ý đến các tương tác nghiêm trọng với mức độ bằng chứng rất tốt, đòi hỏi can thiệp kịp thời như tránh dùng, thay thế thuốc hoặc điều chỉnh liều Nếu tổng hợp tất cả các tương tác chống chỉ định và nghiêm trọng, số lượng sẽ lên đến 819 cặp Khi kết hợp với dữ liệu từ các nguồn khác như eMC, ANSM và HDSD thuốc được phê duyệt bởi Cục QLD Việt Nam, con số này còn gia tăng đáng kể Sự gia tăng quá lớn của các tương tác trong danh sách cảnh báo có thể dẫn đến việc các thầy thuốc bỏ qua các cảnh báo quan trọng, điều này thực sự nguy hiểm vì ngay cả những tương tác nghiêm trọng cũng có thể không được chú ý.

Trong 44 cặp tương tác thu được, Clarithromycin, Amiodaron và Linezolid là ba thuốc liên quan đến nhiều cặp tương tác nhất Clarithromycin xuất hiện trong 10 cặp tương tác (chiếm 22,7%), Amiodaron và Linezolid mỗi thuốc xuất hiện trong 5 cặp tương tác (chiếm tỷ lệ 11%/ thuốc) Clarithromycin và Amiodaron đều là chất ức chế CYP3A4, ức chế P-glycoprotein dẫn đến nguy cơ cao xảy ra tương tác với các thuốc khác [2], [13], [15] Các tương tác này thường làm tăng nồng độ của thuốc dùng phối hợp với Clarithromycin hoặc Amiodaron, dẫn đến tăng nguy cơ độc tính Ví dụ, Clarithromycin làm tăng nồng độ và tăng độc tính của digoxin, gây buồn nôn, nôn hay loạn nhịp tim Amiodaron làm tăng nồng độ các thuốc sử dụng đồng thời và gây cộng hưởng độc tính trên tim, kéo dài khoảng QT, gây xoắn đỉnh khi phối hợp với các thuốc khác có cùng nguy cơ Linezolid là chất ức chế hoạt động của monoamine oxidase- một enzym phân hủy serotonin, vì vậy Linezolid có nguy cơ cao xảy ra tương tác với các thuốc tác động trên hệ serotoninergic dẫn đến hậu quả là hội chứng serotonin (tăng thân nhiệt, cường phản xạ, rung giật cơ, thay đổi trạng thái tâm thần) [24], [33] Cơ quản Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã khuyến cáo các bác sĩ lâm sàng việc sử dụng Linezolid ở những bệnh nhân đang dùng các thuốc tác động trên hệ serotoninergic có thể dẫn đến tình trạng cấp cứu, thậm chí đe dọa đến tính mạng bệnh nhân Trong trường hợp không khẩn cấp hầu hết các thuốc tác động lên hệ serotoninergic cần ngừng ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu sử dụng Linezolid [15], [13].

Tất cả bệnh án tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn được lưu trữ dưới dạng bản cứng và mềm, cho phép xuất dữ liệu sang file Excel, giúp nhóm nghiên cứu tổng hợp nhanh chóng lượng bệnh án lớn Tuy nhiên, với hơn 48.000 bệnh án trong năm 2019, việc khảo sát toàn bộ là không khả thi Để đảm bảo tính đại diện, nhóm nghiên cứu đã chọn bệnh án ra viện từ ngày 01/7/2019 đến 15/7/2019 để khảo sát Trong số 1.652 bệnh án của nửa đầu tháng 7/2019, chỉ có 268 (16%) bệnh án bị loại trừ, chủ yếu thuộc khoa Sản (184 bệnh án, chiếm 68%) Điều này phù hợp với đặc thù của khoa, do bệnh án trẻ sơ sinh thường chỉ sử dụng một loại thuốc duy nhất (Phytomenadion - vitamin K1) Nhóm nghiên cứu chỉ quan tâm đến tổng số thuốc được sử dụng trong một đợt điều trị, mà không xem xét các thuốc sử dụng tại một thời điểm cụ thể.

Tỷ lệ số bệnh án gặp tương tác trong nghiên cứu của chúng tôi là 26,9%

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 372 bệnh án, thấp hơn so với tỷ lệ 37% của Nguyễn Thúy Hằng tại bệnh viện Nhi Trung ương, 47% của Lê Huy Dương tại bệnh viện đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa, và 29% của Nguyễn Thị Quỳnh tại Bệnh viện Sản nhi Quảng Ninh Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi cỡ mẫu nghiên cứu và đặc điểm đối tượng bệnh nhân.

Trong 28 cặp tương tác bất lợi cần chú ý qua khảo sát bệnh án nội trú, đáng chú ý có 3 cặp tương tác có tần suất cao nhất gồm: Fentanyl- Morphin (chiếm 5,3% tổng số bệnh án), Neostigmin- Succinylcholin (4,8 % tổng số bệnh án), Fentanyl- Propofol (4,0 % tổng số bệnh án) Khi so sánh kết quả nghiên cứu của chúng tôi với nghiên cứu của Nguyễn Thị Quỳnh [8] thấy có sự tương đồng về các cặp tương tác có tần suất gặp cao nhất (các tương tác fentanyl – morphin, ephedrin – oxytocin và fentanyl – propofol) hay nghiên cứu của Nguyễn Thúy Hằng [9] (các tương tác midazolam – propofol, midazolam – morphin và fentanyl – propofol) Các cặp tương tác này đều liên quan đến thuốc gây mê, gây tê, ức chế thần kinh trung ương Tuy nhiên trên thực tế, những cặp thuốc này thường được phối hợp trong thủ thuật gây mê, gây tê Vì vậy, việc bác sĩ nhận thức được tầm quan trọng cũng như nắm được các biện pháp dự phòng và xử trí tương tác sẽ giảm thiểu hậu quả của tương tác trên lâm sàng

Theo nghiên cứu của Feistein J và cộng sự [17] và của Nguyễn Thúy Hằng

Các thuốc gây mê, gây tê và ức chế thần kinh trung ương chiếm tỷ lệ lớn trong các cặp tương tác thuốc, tiếp theo là thuốc kháng sinh, thuốc lợi tiểu, thuốc tim mạch và thuốc tác dụng trên hệ tiêu hóa Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng nhóm thuốc gây mê, gây tê và ức chế thần kinh trung ương có liên quan đến phần lớn các cặp tương tác, tương tự như các thuốc tim mạch, thuốc lợi tiểu, thuốc kháng sinh và thuốc chống viêm Điều này cho thấy nghiên cứu của chúng tôi có những điểm tương đồng nhất định về các nhóm thuốc có tần suất xuất hiện tương tác cao.

Nghiên cứu của Lê Huy Dương tại Bệnh viện đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa cho thấy rằng các tương tác thuốc phổ biến nhất liên quan đến NSAIDs.

Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng 11 cặp tương tác chiếm hơn 30% trong tổng số 36 cặp tương tác được xác định từ bệnh án, cho thấy sự khác biệt so với các nghiên cứu trước Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi cỡ mẫu, đối tượng nghiên cứu và đặc điểm mô hình bệnh tật tại nơi lấy mẫu.

Xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn qua tổng hợp danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2

Danh mục tương tác bất lợi cần chú ý trên lâm sàng được xây dựng từ lý thuyết và khảo sát bệnh án nội trú, nhằm tăng độ tin cậy của danh mục Các tương tác được lựa chọn dựa trên bằng chứng y văn và thực tế lâm sàng, giúp xác định những cặp tương tác thuốc quan trọng Việc này hỗ trợ trong việc kê đơn, quản lý tương tác và giám sát, từ đó giảm thiểu các biến cố bất lợi cho bệnh nhân.

Sau khi hoàn thành giai đoạn 1 và giai đoạn 2, chúng tôi đã xác định được 72 cặp tương tác thuốc Sau khi nhóm các cặp tương tác có cùng mức độ nghiêm trọng và bằng chứng, chúng tôi chỉ giữ lại những cặp có mức độ nghiêm trọng “chống chỉ định” và “nghiêm trọng” với mức độ bằng chứng cao Kết quả, chúng tôi thu được 45 cặp tương tác đủ điều kiện đưa vào danh mục, bao gồm các khuyến nghị như tránh dùng, thay thế thuốc hoặc điều chỉnh liều trong quá trình kê đơn.

Danh mục 45 cặp tương tác quan trọng được xác định trong giai đoạn cuối liên quan đến 47 loại thuốc, chủ yếu tập trung vào nhóm kháng sinh, thuốc tim mạch và thuốc chống rối loạn tâm thần Những tương tác này chủ yếu ảnh hưởng đến hệ tim mạch, gây ra các triệu chứng như hạ huyết áp, kéo dài QT, xoắn đỉnh và ngừng tim Ngoài ra, còn có một số ít tương tác tác động lên các hệ cơ quan khác như cơ, thần kinh trung ương, hô hấp, tiêu hóa và toàn thân.

Nghiên cứu của Lê Huy Dương tại Bệnh viện Đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa năm 2017 đã xác định 26 cặp tương tác thuốc quan trọng trong thực hành lâm sàng So sánh hai danh mục tương tác thuốc cho thấy có 9 cặp tương tác trùng nhau, bao gồm Clarithromycin- Alfuzosin và Amiodaron- Colchicin Sự tương đồng này có thể do cả hai nghiên cứu đều được thực hiện trong mô hình đa khoa, đa bệnh lý Cả hai nghiên cứu đều chứng minh tính hiệu quả của việc xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý, dựa trên danh sách thuốc thực tế được sử dụng tại đơn vị Nhóm nghiên cứu cũng đã đề xuất các biện pháp xử trí nhằm giảm thiểu hậu quả từ các tương tác thuốc, thể hiện tính ứng dụng cao trong lâm sàng.

Nghiên cứu của chúng tôi đã xác định 45 cặp tương tác quan trọng trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn, nhưng chưa đánh giá tỷ lệ phản ứng có hại trên bệnh nhân Mặc dù các tương tác này có thể gây nghiêm trọng, cần chú ý và thận trọng trong việc ghi nhận Nghiên cứu còn gặp một số hạn chế, bao gồm việc sử dụng dữ liệu chủ yếu từ tài liệu nước ngoài, dẫn đến thiếu sót trong liệt kê một số hoạt chất Hơn nữa, cách ghi nhận tương tác khác nhau giữa các cơ sở dữ liệu có thể gây sai sót trong việc lựa chọn tương tác nghiêm trọng Đặc biệt, nghiên cứu chỉ dựa vào mức độ nghiêm trọng mà không xem xét ý nghĩa lâm sàng, có thể dẫn đến những sai số trong đánh giá Cuối cùng, số lượng bệnh án được rà soát còn hạn chế, chưa đủ đại diện cho bệnh lý và thuốc sử dụng tại bệnh viện.

Mặc dù còn một số hạn chế trong nghiên cứu, nhóm nghiên cứu hy vọng rằng danh mục 45 cặp tương tác thuốc sẽ giúp giảm thiểu các tương tác thuốc bất lợi và nâng cao độ an toàn trong việc sử dụng thuốc cho bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn.

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

1 Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn năm 2019

Nhóm nghiên cứu đã xây dựng danh mục 44 cặp tương tác thuốc cần chú ý từ danh mục thuốc bệnh viện, trong đó có 24 cặp chống chỉ định, 19 cặp nghiêm trọng và 01 cặp trung bình.

2 Xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao qua khảo sát bệnh án nội trú

Khảo sát 1.383 bệnh án ngẫu nhiên từ Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn trong khoảng thời gian từ 01/7/2019 đến 15/7/2019 đã xây dựng danh mục 20 cặp tương tác thuốc phổ biến (≥ 1% tổng số bệnh án) và 8 cặp tương tác chống chỉ định (< 1% tổng số bệnh án) Kết quả cho thấy 27% bệnh án gặp tương tác, trung bình có khoảng 1 tương tác/bệnh nhân (1.211 lượt tương tác/1.383 bệnh nhân) Phần lớn các tương tác ở mức độ nghiêm trọng và trung bình, với 64,2% cặp tương tác nghiêm trọng và 28% cặp tương tác ở mức độ trung bình Các thuốc gây mê, gây tê và ức chế thần kinh trung ương chiếm ưu thế trong các cặp tương tác, tiếp theo là thuốc tim mạch, thuốc lợi tiểu, thuốc kháng sinh và thuốc chống viêm.

3 Xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn qua tổng hợp danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2

Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp danh mục tương tác thuốc, phân loại theo mức độ nghiêm trọng và bằng chứng, tập trung vào các cặp tương tác có mức độ nghiêm trọng "chống chỉ định" với tất cả các mức độ bằng chứng.

Trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn, có 45 cặp tương tác thuốc cần được chú ý, với mức độ bằng chứng rất tốt và tốt Các tương tác này yêu cầu can thiệp ngay từ thời điểm kê đơn, bao gồm việc tránh sử dụng, thay thế thuốc hoặc điều chỉnh liều Hướng dẫn xử trí cho những tương tác này cũng đã được cung cấp để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

1 Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn có thể tích hợp danh mục 45 cặp tương tác chúng tôi đã xây dựng vào phần hỗ trợ kê đơn trên hệ thống bệnh án điện tử hiện đang được triển khai tại bệnh viện

2 Trong thời gian chờ tích hợp danh mục tương tác thuốc và hệ thống cán bộ dược lâm sàng tiếp tục kiểm tra tương tác thuốc xuất hiện trong bệnh án và đơn thuốc để kịp thời tư vấn cho bác sĩ để xử trí Đồng thời cập nhật và bổ sung vào danh mục này các cặp tương tác cần chú ý dựa trên thực tế lâm sàng của bệnh viện và danh mục thuốc sử dụng tại bệnh viện theo từng năm Tổ chức tập huấn, cập nhật kiến thức cho cán bộ y tế trong Bệnh viện về tương tác thuốc thông qua Bản tin thông tin thuốc, các buổi hội thảo, sinh hoạt khoa học

TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt

1 Bộ y tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam NXB y học: Hà Nội

2 Bộ y tế (2015), Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Nhà xuất bản y học: Hà Nội

3 Bộ y tế (2011), Dược lâm sàng Nhà xuất bản y học: Hà Nội

4 Bộ y tế (2010), Chăm sóc Dược Nhà xuất bản y học: Hà Nội

5 Hoàng Vân Hà (2012), "Nghiên cứu xây dựng danh sách tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại bệnh viện Thanh Nhàn",pp

6 Lê Huy Dương (2017), "Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại bệnh viện đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa", pp

7 Nguyễn Thị Lan (2016), "Khảo sát thực trạng tương tác thuốc bất lợi của các thuốc an thần kinh trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện tâm thần Trung Ương 1", pp

8 Nguyễn Thị Quỳnh (2019), "Xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Sản Nhi Quảng Ninh", pp

9 Nguyễn Thúy Hằng (2016), "Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương", pp

10 Mille Frédéric, Schwartz Céline, et al (2008), "Analysis of overridden alerts in a drug–drug interaction detection system", 20(6), pp 400-405

11 Santé Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de

(2018), "Thesaurus des interactions médicamenteuses", pp

12 Barber N BMJ Quality, Safety (2004), "Designing information technology to support prescribing decision making", 13(6), pp 450-454

13 Baxter Karen Preston, Claire L (2010), Stockley's drug interactions,

14 Committee Joint Formulary (2014), British National Formulary BNF

67.[online] London: British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain; 2014

15 David S.Tatro Pharm D (2014), Drug Interaction Facts, Wolters Kluwer

16 Egger Tobias, Dormann Harald, et al (2003), "Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug database", 20(10), pp 769-776

17 Feinstein James, Dai Dingwei, et al (2015), "Potential drug− drug interactions in infant, child, and adolescent patients in Children’s hospitals", 135(1), pp e99-e108

18 Fokter Nina, Možina Martin, et al (2010), "Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug interactions in patients treated in medical departments", 122(3-4), pp 81-88

19 Glassman Peter A, Simon Barbara, et al (2002), "Improving recognition of drug interactions: benefits and barriers to using automated drug alerts", pp 1161-1171

20 Goldberg Richard M, Mabee John, et al (1996), "Drug-drug and drug- disease interactions in the ED: analysis of a high-risk population", 14(5), pp 447-450

21 Hansten Philip D, Horn John R (2013), Drug Interactions Analysis and

Management 2013, Wolters Kluwer Health, pp

22 Helms Richard A, Quan David J (2011), Textbook of therapeutics: drug and disease management, Lippincott Williams & Wilkins, pp

23 Horn JR, Hansten PD Pharmacy Times (2004), "Computerized drug- interaction alerts: is anybody paying attention?", 70(2), pp 56-59

24 Huang Vanthida, Gortney Justine S J Pharmacotherapy: The Journal of

Human Pharmacology, et al (2006), "Risk of serotonin syndrome with concomitant administration of linezolid and serotonin agonists", 26(12), pp 1784-1793

25 Kaushal Rainu, Shojania Kaveh G, et al (2003), "Effects of computerized physician order entry and clinical decision support systems on medication safety: a systematic review", 163(12), pp 1409-1416

26 Leone Roberto, Magro Lara, et al (2010), "Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions", 33(8), pp 667-675

27 Magro Lara, Moretti Ugo, et al (2012), "Epidemiology and characteristics of adverse drug reactions caused by drug–drug interactions", 11(1), pp 83-94

28 Malone Daniel C, Armstrong Edward P, et al (2004), "Identification of serious drug–drug interactions: results of the partnership to prevent drug– drug interactions", 44(2), pp 142-151

29 Middleton Robert Keith (2006), "“Drug Interactions”, Textbook of

Therapeutic Drug and Disease management, Lippincott Williams & Wilkins, Eighth edition", pp 47-69

30 Moura Cristiano S, Prado Nília M, et al (2012), "Evaluation of drug–drug interaction screening software combined with pharmacist intervention", 34(4), pp 547-552

31 Murtaza Ghulam, Khan Muhammad Yasir Ghani, et al (2016),

"Assessment of potential drug–drug interactions and its associated factors in the hospitalized cardiac patients", 24(2), pp 220-225

32 Shrout Patrick E, Fleiss Joseph L Psychological bulletin (1979),

"Intraclass correlations: uses in assessing rater reliability", 86(2), pp 420-

33 Taylor Jeremy J, Wilson John W, et al (2006), "Linezolid and serotonergic drug interactions: a retrospective survey", 43(2), pp 180-

34 Van Roon Eric N, Flikweert Sander, et al (2005), "Clinical relevance of drug-drug interactions", 28(12), pp 1131-1139

35 Vitry Agnes British journal of clinical pharmacology (2007),

"Comparative assessment of four drug interaction compendia", 63(6), pp 709-714

36 https://www.medicines.org.uk/emc, Retrieved, from

37 Truven Health Analytics Micromedex 2.0, "http://www.thomsonhc.com",

Định dạng
Số trang	85
Dung lượng	917,49 KB