TỔNG QUAN
ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GPKD
Thuốc GPKD là các chế phẩm dược phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian, giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu ở mức điều trị trong thời gian dài Điều này không chỉ nâng cao hiệu quả điều trị mà còn giảm tần suất sử dụng thuốc cho bệnh nhân.
Về phân loại, thuốc GPKD được chia như sau:
Thuốc GPKD được thiết kế để giải phóng một lượng dược chất đủ để đạt hiệu quả điều trị, đồng thời có khả năng giải phóng dược chất từ từ và liên tục trong thời gian mong muốn, giúp duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị hiệu quả.
Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled release) là loại thuốc có tác dụng kéo dài, giúp duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu trong phạm vi điều trị Loại thuốc này còn hướng tác dụng của dược chất đến những khu vực cụ thể trong cơ thể, mang lại hiệu quả điều trị cao hơn.
Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed release) là loại thuốc có khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất một cách chặt chẽ hơn so với thuốc giải phóng có kiểm soát thông thường, dựa trên một chương trình định sẵn.
Thuốc giải phóng tại đích (Targeted release) là các chế phẩm GPKD giúp giải phóng phần lớn dược chất tại vị trí điều trị, từ đó tạo ra nồng độ dược chất cao tại nơi cần thiết Phương pháp này không chỉ tiết kiệm dược chất mà còn tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
1.1.2 Ưu, nhược điểm thuốc GPKD Ưu điểm:
Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị giúp giảm dao động nồng độ thuốc, tránh hiện tượng đỉnh-đáy, từ đó giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc.
Giảm thiểu số lần sử dụng thuốc giúp người bệnh tránh khỏi phiền phức và nguy cơ quên hoặc bỏ thuốc, từ đó đảm bảo sự tuân thủ theo chế độ liều đã chỉ định Điều này góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt là đối với những người mắc bệnh mãn tính cần điều trị dài hạn.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do đó thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để hơn
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu được thuốc thì không thải trừ thuốc ngay ra khỏi cơ thể được
Thuốc GPKD yêu cầu kỹ thuật cao trong quá trình bào chế và sử dụng Khi thuốc được uống, việc giải phóng hoạt chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau Do đó, bất kỳ sai sót nào trong kỹ thuật bào chế hoặc sự thay đổi sinh học ở bệnh nhân đều có thể dẫn đến sự thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD
1.1.3 Một số hệ GPKD dùng qua đường uống
Thuốc GPKD dùng để uống thường được bào chế dưới dạng viên nén hoặc nang cứng Có nhiều phương pháp phân loại khác nhau dựa trên cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất của chúng.
Sau đây là một số cách phân loại trong tài liệu chuyên môn [4]:
- Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán bao gồm: hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ khuếch tán
- Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan bao gồm: hệ màng bao hoà tan, cốt thân nước và cốt trơ thân nước ăn mòn
- Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion
- Hệ GPKD giải phóng dươc chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
HỆ BƠM THẨM THẤU
1.2.1 Khái niệm và phân loại
Khi dung dịch tiếp xúc với nước qua một màng bán thấm, chỉ cho phép các phân tử nước đi qua, hiện tượng khuếch tán xảy ra một chiều, dẫn đến dung dịch bị pha loãng và thể tích tăng lên, trong khi thể tích dung môi giảm Màng bán thấm tạo ra sự khuếch tán này, và áp suất cần thiết để ngăn cản sự di chuyển của dung môi qua màng được gọi là áp suất thẩm thấu Hệ thẩm thấu phân phối thuốc áp dụng nguyên tắc của áp suất thẩm thấu để kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.
Hệ thẩm thấu dùng đường uống có thể phân loại dựa theo cấu tạo, gồm:
- Bơm thẩm thấu một khoang: EOP (Elementary osmotic pump)
The multi-chamber osmotic pump, known as the push-pull osmotic pump (PPOP), features a non-expanding second chamber This innovative design enhances the efficiency of drug delivery systems by allowing for controlled release and improved therapeutic outcomes.
Specialized osmotic pump systems include Controlled Porosity Osmotic Pumps (CPOP), Osmotically Bursting Osmotic Pumps, Sandwiched Osmotic Tablet Systems, Oral Osmotic - Colon Targeted (OROS-CT) systems, Liquid Oral Osmotic Systems (L-OROS), Monolithic Osmotic Tablets, and osmotic pumps designed for insoluble drugs.
1.2.2 Hệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy
PPOP là một loại bơm thẩm thấu quy ước cải tiến, bao gồm một viên nhân với hai hoặc ba lớp, trong đó có một lớp đẩy và một hoặc nhiều lớp chứa DC Thông thường, PPOP được bào chế dưới dạng viên hai lớp.
- Lớp thứ nhất là lớp chứa DC, polyme có MW thấp, tá dược (TD) thẩm thấu và các TD khác (thường chiếm 60-80 % trọng lượng viên)
Lớp thứ hai của viên nén là lớp đẩy, được cấu tạo từ polyme trương nở có trọng lượng phân tử cao, với các tác dụng chính như thẩm thấu, tạo màu và các tác dụng thích hợp khác Lớp này thường chiếm từ 20-40% trọng lượng của viên.
Viên nhân hai lớp được bào chế đặc biệt với hai lớp liên kết nhờ lực nén, tạo ra một cấu trúc chắc chắn Bên ngoài, viên nhân được bao bọc bằng màng bán thấm, trong đó có khoan miệng GP trên bề mặt lớp DC, giúp kiểm soát quá trình giải phóng hoạt chất.
1.2.2.2 Cơ chế giải phóng dược chất
Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, nước được hút vào viên nhờ hiện tượng thẩm thấu qua cả hai lớp, giúp hydrat hóa polyme của lớp DC và lớp đẩy Polyme trong lớp DC cho phép hòa tan hoặc phân tán, tạo thành dung dịch hoặc hỗn dịch DC Đồng thời, lớp đẩy trương nở tạo áp lực, đẩy dung dịch hoặc hỗn dịch DC ra ngoài qua miệng GP cho đến khi GP hoàn toàn DC.
Hình 1.1.Quá trình giải phóng dược chất của bơm thẩm thấu kéo - đẩy
+ Có thể phân phối các DC dễ tan và ít tan trong nước theo động học bậc 0 đến khi GP hết DC
GP thuốc hoạt động độc lập với tính chất của dược chất và các điều kiện sinh lý bên ngoài như pH môi trường và nhu động đường tiêu hóa Điều này giúp GP thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn, đặc biệt trong trường hợp dược chất ít tan, nơi tương tác với thức ăn thường xảy ra.
+ Có thể đạt được tốc độ GP cao hơn so với hệ khuếch tán có kiểm soát
+ Giảm số lần dùng thuốc, cải thiện khả năng dung nạp cũng như sự tuân thủ của bệnh nhân
+ Giảm tác dụng không mong muốn của thuốc
+ Tương quan in vitro - in vivo đạt được ở mức cao
+ Cần thiết bị dập viên hai lớp và thiết bị đặc biệt để tạo miệng GP
+ Cần sử dụng thêm TD màu để phân biệt hai lớp hoặc thiết bị tạo miệng GP DC có khả năng xác định đúng mặt cần khoan
+ Thời gian tiềm tàng (Lag time - Tlag) dài
Kiểm soát quá trình bao bì là rất quan trọng, vì lớp bao không đồng đều có thể dẫn đến sự khác biệt trong mô hình giải phóng thuốc giữa các lô sản phẩm Điều này cũng tăng nguy cơ bùng liều do hỏng màng bao, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
+ Có khả năng gây tắc đường tiêu hóa
+ Nguy cơ kích ứng, loét đường tiêu hóa do GP dung dịch bão hòa DC
+ Chi phí sản xuất cao [21], [38], [30]
Thành phần viên nhân gồm lớp dược chất và lớp đẩy Sự khác nhau cơ bản giữa
2 lớp là lớp DC chứa dược chất và TD phân tán, còn lớp đẩy chứa TD có khả năng trương nở
Dược chất ít tan hoặc có độ tan trung bình trong nước với thời gian bán hủy ngắn là lựa chọn lý tưởng cho PPOP trong điều trị các bệnh mạn tính Một số dược chất như nifedipin, glipizid, diltiazem và verapamil đã được bào chế thành công dưới dạng PPOP.
TD thẩm thấu là một thành phần quan trọng trong bơm thẩm thấu, giúp duy trì gradient nồng độ qua màng và hút nước, đồng thời giữ cho sự ổn định của GP DC trong hệ đã hydrat hóa Các chất được sử dụng làm TD thẩm thấu bao gồm muối vô cơ hòa tan như kali clorid, natri clorid, kali sulfat, natri sulfat; muối hữu cơ như kali acetat, natri acetat, natri citrat; carbohydrat như glucose, lactose; amino acid tan trong nước như glycin, leucin; và các polyme hữu cơ như HPMC, PVP, PEO Trong PPOP, natri clorid và kali clorid thường là những TD thẩm thấu được sử dụng phổ biến.
- TD phân tán và TD trương nở: Để phân phối DC ít tan dưới dạng hỗn dịch, cần thêm
TD phân tán và polyme trương nở đóng vai trò quan trọng trong các ứng dụng công nghiệp Các polyme như natri carboxy methyl cellulose, PEO và HPMC được sử dụng phổ biến PEO có trọng lượng phân tử (MW) thấp thường được áp dụng làm TD phân tán trong lớp DC, trong khi PEO có MW cao hơn được sử dụng làm TD trương nở trong lớp đẩy Việc lựa chọn tỷ lệ PEO phù hợp sẽ tăng tốc độ giải phóng thuốc (GP) và duy trì GP DC theo động học bậc 0.
TD thấm hút, hay còn gọi là tác nhân thấm hút, có chức năng kéo nước từ môi trường bên ngoài vào mạng lưới lỗ xốp trong hệ thống, tạo ra kênh chứa nước giúp tăng diện tích bề mặt tiếp xúc Trong quy trình PPOP, các chất thường được sử dụng làm TD thấm hút bao gồm silicon dioxide và PVP.
Màng bán thấm là loại màng cho phép nước đi qua nhưng ngăn chặn các chất tan (DC và TD) Trong hệ thẩm thấu, màng bao thường là màng bán thấm, vì vậy bất kỳ polyme nào có khả năng thấm nước mà không thấm chất tan đều có thể được sử dụng làm nguyên liệu cho màng bao Một số ví dụ về polyme này bao gồm các ester của cellulose như cellulose acetat (CA), CA butyrat, cellulose diacetat, cellulose triacetat và ether của cellulose như EC.
Chất hóa dẻo có khả năng thay đổi tính đàn hồi của polyme, làm cho polyme trở nên mềm dẻo hơn và tăng cường khả năng chịu áp lực cơ học của màng Những thay đổi này ảnh hưởng đáng kể đến tính thấm của màng, do đó chất hóa dẻo đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành và duy trì cấu trúc màng bao Các chất hóa dẻo thường được sử dụng để tạo màng có độ thấm thấp bao gồm ethylen glycol monoacetat và diacetat, trong khi triethyl citrat, diethyl tartrat hoặc diacetin được sử dụng cho màng có độ thấm cao.
TỔNG QUAN VỀ NIFEDIPIN
Hình 1 2.Công thức cấu tạo của nifedipin
- Tên khoa học: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
1.3.2 Tính chất hoá lý, độ ổn định và đặc tính sinh dược học
- Bột kết tinh màu vàng Nhiệt độ nóng chảy 171-175 0 C
- Nifedipin được xếp vào nhóm II trong hệ thông phân loại sinh dược học
- Độ tan: thực tế khụng tan trong nước (độ tan 4-5 àg/ml), tan trong aceton, hơi tan trong ethanol (3mg/ml)
Nifedipin có độ ổn định kém dưới ánh sáng ban ngày hoặc ánh sáng nhân tạo ở các bước sóng nhất định, dễ chuyển thành dẫn chất nitrophenylpyridin Do đó, cần tiến hành các phép thử trong điều kiện tránh ánh sáng và dưới ánh sáng có bước sóng dài (trên 420nm) Để đảm bảo độ chính xác, nên pha dung dịch ngay trước khi sử dụng và tránh tiếp xúc với ánh sáng.
Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng chống cơn đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh Raynaud
Nifedipin hoạt động bằng cách ức chế chọn lọc dòng ion canxi xâm nhập vào tế bào, thông qua việc tương tác với kênh canxi trên màng tế bào Thuốc này chủ yếu tác động lên cơ trơn mạch máu, với tác dụng ít hơn đối với tế bào cơ tim, do đó, ở liều điều trị, nifedipin không ảnh hưởng trực tiếp đến co bóp và dẫn truyền xung động của tim.
Tác dụng chống tăng huyết áp
Nifedipin giúp giảm sức căng ở cơ trơn các tiểu động mạch, từ đó làm giảm sức cản ngoại vi và huyết áp Việc điều trị kéo dài sẽ ổn định giảm sức cản ngoại vi Thuốc ít ảnh hưởng đến nhịp tim và hiệu suất tim, duy trì các chức năng sinh lý bình thường Huyết áp thường ổn định sau 4 – 6 tuần điều trị Ngoài ra, nifedipin còn giúp giảm phì đại tâm thất trái, tăng thải natri và lợi tiểu, đồng thời giảm tái hấp thu natri và nước ở ống thận mà không làm tăng thải kali Thuốc cũng tăng lượng máu qua thận và mức lọc cầu thận, ngay cả ở những người có chức năng thận giảm.
Tác dụng chống cơn đau thắt ngực
Nifedipin có tác dụng giảm cơn đau thắt ngực bằng cách giãn mạch vành, tăng lượng máu trở về tim và cung cấp oxy cho cơ tim Thuốc cũng giảm hậu gánh và sức cản động mạch ngoại vi, làm giảm gánh nặng cho tim và nhu cầu oxy của cơ tim Kết quả là giảm co thắt mạch vành và mạch ngoại vi, mang lại hiệu quả tốt đối với cơn đau thắt ngực kiểu Prinzmetal.
Tác dụng chống bệnh Raynaud
Nifedipin làm mất hoặc làm giảm co thắt mạch chi, do đó làm giảm được bệnh Raynaud cả nguyên phát lẫn thứ phát [2]
1.3.4 Một số chế phẩm nifedipin trên thị trường
Bảng 1 Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường
Dạng bào chế Tên biệt dược Hàm lượng Nhà sản xuất
Nifedipin STADA 10 mg STADA Việt Nam
Hiện nay, trên thị trường Việt Nam, các chế phẩm nifedipin GPKD chủ yếu được nhập khẩu từ các công ty nước ngoài như Avensa LA 30 mg, Apo-nifed XR 30,60 mg và Adalat LA 20,30,60 mg Các công ty trong nước chủ yếu sản xuất dưới dạng viên nén quy ước Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về dạng GPKD chứa nifedipin, nhưng vẫn chưa có sản phẩm GPKD 24 giờ với cơ chế bơm thẩm thấu chứa 20 mg dược chất Do đó, chúng tôi quyết định thực hiện nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin 20 mg GPKD.
24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
Các nguyên liệu và hoá chất chính dùng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.1
Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
3 Avicel PH 101 Trung Quốc DĐVN V
6 Magnesi stearat Trung Quốc DĐVN V
7 Tinh bột Trung Quốc DĐVN V
9 Kali clorid Trung Quốc DĐVN V
10 Acid hydrocloric Trung Quốc DĐVN V
11 Natri lauryl sulfat Trung Quốc DĐVN V
12 Lactose monohydrat Trung Quốc DĐVN V
14 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V
16 Gôm xanthan Trung Quốc DĐVN V
21 Natri hydroxyd Trung Quốc DĐVN V
22 Kali dihydrophosphat Trung Quốc DĐVN V
23 Acid citric monohydrat Trung Quốc DĐVN V
23 Natri citrat Trung Quốc DĐVN V
Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên thiết bị Nguồn gốc
1 Máy dập viên tâm sai Korsch , bộ chày cối đường kínhn9 mm Pháp
2 Cân phân tích Mettler Toledo AB 204S Thuỵ Sỹ
3 Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102 S Đức
4 Máy quang phổ UV – VIS Hitachi U1900 Nhật Bản
5 Máy đo độ cứng viên nén ERWEKA TBH 20 Đức
6 Máy đo độ ẩm nhanh OHAUS Đức
7 Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 6000 Đức
8 Rây kích thước phù hợp với nghiên cứu Trung Quốc
9 Máy đo kích thước tiểu phân Mastersizer 3000 Anh
10 Một số thiết bị và dụng cụ thí nghiệm thường quy khác
- Thuốc đối chiếu: Viên nén Adalat LA 20mg, được sản xuất tại Bayer Pharma AG (Đức), có số lô BXHN441 và hạn dùng 10/02/2021
Cơ chế giải phóng kéo dài: bơm thẩm thấu [25]
- Thành phần: nifedipin, hypomellose, polyethylen oxyd, cellulose acetat, Macrogol 3350, propylen glycol, hydropropylen cellulose, natri clorid, magiesi stearat, sắt oxyd, titan oxyd [40]
- Chế phẩm nghiên cứu: viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu.
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Để đạt được mục tiêu đề ra, các nội dung nghiên cứu được tiến hành gồm có:
1) Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén nifedipin 20 mg GPKD
2) Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD bào chế được
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Viên nifedipin 20 mg giải phóng kéo dài được chế tạo theo công nghệ bơm thẩm thấu kéo đẩy, bao gồm ba bước chính: bào chế viên nhân hai lớp, bao màng bán thấm và tạo miệng giải phóng Tất cả các giai đoạn bào chế đều được thực hiện trong môi trường tránh ánh sáng để đảm bảo chất lượng Mỗi mẻ sản xuất gồm 50 viên nhân, với khối lượng mỗi viên là 280 mg Thành phần cơ bản của mỗi viên được trình bày trong bảng 2.3.
Bảng 2.3 Thành phần của viên nhân
Polyme phân tán Khảo sát
Polyme trương nở Khảo sát
2.3.1.1 Phương pháp bào chế viên nhân 2 lớp
Phương pháp bào chế hạt cốm lớp dược chất: xát hạt ướt
Để chuẩn bị, giảm kích thước hạt dược chất bằng cách xay qua máy xay cắt cho đến khi nhỏ hơn 125 µm và rây qua rây số 125 Nghiền kali clorid và lactose monohydrat, sau đó rây các nguyên liệu qua rây số 250 Rây magnesi stearat qua rây số 180 Cuối cùng, cân nifedipin và các tá dược cần thiết.
- Trộn bột kép: trộn nifedipin và TD (KCl, HPMC E15, lactose, Avicel PH 101) trong cối xứ đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất
- Chuẩn bị TD dính: cho PVP K30 vào EtOH 96%, khuấy trộn cho đến khi PVP tan hết
- Nhào ẩm: phối hợp dung dịch TD dính với hỗn hợp bột kép trên trong cối sứ đến khi thu được khối bột đủ ẩm
- Xát hạt qua rây số 1000
- Sấy hạt: sấy ở nhiệt độ 40 – 50 o C đến khi hạt có độ ẩm đạt từ 1-3% (khoảng 30-40 phút)
- Sửa hạt khô: rây hạt sau sấy qua rây 1000
- Trộn TD trơn: trộn tá dược trơn với cốm thu được sau khi sửa hạt
Phương pháp bào chế hỗn hợp lớp đẩy:
- Chuẩn bị: nghiền kali clorid, lactose monohydrat, rây các nguyên liệu qua rây số 250 Rây magnesi stearat qua rây số 180
- Trộn bột kép: trộn các TD như trong bảng 2.3 (trừ TD trơn) thành hỗn hợp đồng nhất
- Trộn TD trơn: trộn tá dược trơn với hỗn hợp bột kép phía trên
Dập viên: Dập viên 2 lớp hình trụ lồi bằng máy dập viên tâm sai Korsch với chày cối đường kính 9 mm
Cân cốm chứa DC theo công thức, sau đó cho vào cối và dập sơ bộ lớp dược chất Khi sử dụng chày, cần đưa chày ra khỏi cối mà không nâng chày dưới lên, để đảm bảo lớp dược chất vẫn giữ nguyên trong cối.
- Cân hỗn hợp lớp đẩy theo công thức, cho vào trên lớp dược chất, dập viên thu được viên nén 2 lớp
- Điều chỉnh lực dập để độ cứng viên trong khoảng 6 – 8 kP
Công thức dịch bao cho 20 viên nhân: [14], [15]
- Hòa trộn nước cất và aceton với nhau thành hỗn hợp dung môi
- Rắc từ từ bột Opadry CA vào hỗn hợp dung môi
- Khuấy trộn liên tục bằng máy khuấy từ trong 2 giờ đến khi polyme tan hết
- Cân chính xác khối lượng viên Tính toán độ dày màng cần bao (kl/kl)
- Cắm kim có đường kính 0,3 mm vào giữa mặt viên, phía lớp DC Cân tổng khối lượng kim và viên
Nhúng viên vào dịch bao và nhấc lên, sau đó sử dụng máy sấy để làm khô Tiếp tục quá trình bao cho đến khi đạt được độ dày màng mong muốn Cuối cùng, sấy khô trước khi rút kim.
- Tiếp tục dùng kim có đường kính (0,6-0,8-1,0 mm) cắm vào lỗ trên để tạo miệng giải phóng với kích thước mong muốn Rút kim
- Để viên sau bao ổn định 24 giờ ở điều kiện thường
Ghi chú: tất cả các phương pháp liên quan đến dược chất đều được tiến hành trong điều kiện tránh ánh sáng
2.3.2.1 Xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng nifedipin trong chế phẩm bào chế
Chuẩn bị các dung dịch:
- Dung dịch dược chất C: dung dịch nifedipin nồng độ khoảng 10 àg/ml
- Dung dịch tá dược P: được chuẩn bị từ hỗn hợp với tỷ lệ bằng nhau, được pha đến nồng độ giả định của mỗi tỏ dược khoảng 10 àg/ml
Dung dịch thử T bao gồm nifedipin và các tá dược với tỷ lệ bằng nhau Nồng độ nifedipin trong dung dịch này tương đương với nồng độ trong dung dịch dược chất C, trong khi nồng độ các tá dược cũng giống như nồng độ trong dung dịch tá dược P.
- Mẫu trắng O: đệm pH 1,2 chứa 0,5% NaLS
- Tiến hành: Đo độ hấp thụ của các dung dịch C, P, T tại bước sóng 237 nm với mẫu trắng
O Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến độ hấp thụ: Tá dược được đánh giá là không làm ảnh hưởng đến độ hấp thụ của dược chất nếu giá trị độ hấp thụ của dung dịch P bằng 0 và giá trị độ hấp thụ của dung dịch T không khác dung dịch C
Pha dãy dung dịch nifedipin với nồng độ 1,2; 2,4; 4,8; 9,6; 12,0; và 14,4 µg/mL trong môi trường đệm pH 1,2 chứa 0,5% NaLS Đo độ hấp thụ của các dung dịch này ở bước sóng 237 nm để xây dựng mô hình tuyến tính biểu diễn mối tương quan.
20 quan giữa độ hấp thụ (D) và nồng độ dung dịch (C) Mô hình tuyến tính được coi là phù hợp nếu hệ số tương quan (R 2 ) lớn hơn 0,99
Chuẩn bị 3 loại mẫu tự tạo có hàm lượng dược chất chính xác biết trước ở các mức 50,0
Để định lượng dược chất trong viên, cần pha loãng bằng dung dịch đệm pH 1,2 chứa 0,5% NaLS đến nồng độ dược chất thích hợp, nằm trong khoảng tuyến tính đã xây dựng Kết quả định lượng dược chất được xác định dựa trên đánh giá tính tuyến tính và tỷ lệ thu hồi Mỗi loại mẫu sẽ được định lượng lặp lại 3 lần để đảm bảo độ chính xác.
Phương pháp được coi là đạt yêu cầu khi tỷ lệ thu hồi trung bình của mỗi nồng độ nằm trong khoảng 98,0–102,0% và độ lệch chuẩn tương đối (RSD) không vượt quá 2,0%.
Chuẩn bị mẫu tự tạo với hàm lượng dược chất chính khoảng 100 µg/ml Pha loãng bằng dung dịch đệm pH 1,2 chứa 0,5% NaLS để đạt nồng độ dược chất phù hợp trong khoảng tuyến tính đã xác định Định lượng dược chất trong mẫu dựa trên kết quả đánh giá tính tuyến tính, thực hiện quy trình định lượng lặp lại 6 lần liên tiếp để xác định độ lệch chuẩn tương đối.
Yêu cầu: phương pháp được đánh giá là đạt độ lặp lại nếu độ lệch chuẩn tương đối không quá 2,0 %
Kích thước tiểu phân của dược chất trước và sau xử lý
- Sử dụng máy đo KTTP bằng phương pháp tán xạ laser (Mastersizer 3000) để xác định
Độ hoà tan của DC trước và sau xử lý
- Dùng máy thử độ hoà tan Erweka DT 6000 với các thông số tương tự mục 2.3.2.4
- Môi trường hoà tan: tương tự mục 2.3.2.4
- Thời điểm lấy mẫu: 10, 20, 30,40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 phút
Tiến hành cho khoảng 20,00 mg nifedipin vào cốc thử chứa môi trường đã được điều nhiệt Sau đó, vận hành thiết bị, lấy mẫu, lọc, pha loãng và thực hiện tính toán theo quy trình đã nêu ở mục 2.3.2.4.
Chú ý: lấy mẫu bằng dụng cụ hút có màng lọc
2.3.2.3 Đánh giá viên nhân 2 lớp
Hình thức: đánh giá bằng cảm quan, viên có hình trụ lồi, 2 lớp, cứng, chắc, bề mặt bóng đẹp, không bị bong cạnh, sứt cạnh
- Thực hiện trên máy đo độ cứng viên Erweka TBH20
Đặt từng viên thuốc dọc theo đường kính và tác động một lực cho đến khi viên bị vỡ Ghi lại lực gây vỡ của từng viên Thực hiện thí nghiệm với 12 viên và sau đó đọc kết quả, tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn của lực gây vỡ.
Độ đồng đều khối lượng:
- Cân chính xác 20 viên bất kỳ và xác định khối lượng trung bình viên Cân riêng khối lượng từng viên và so sánh với khối lượng trung bình
Viên nhân có khối lượng 280 mg yêu cầu không được vượt quá 2 viên, với khối lượng chênh lệch không quá 5% so với khối lượng trung bình Đồng thời, không viên nào được phép có chênh lệch quá 10% so với khối lượng trung bình.
Định lượng DC trong viên:
- Qua tham khảo tài liệu số [7], chúng tôi định lượng dược chất trong viên bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-Vis Quy trình như sau:
Để pha dung dịch thử, đầu tiên cân 20 viên thuốc và tính khối lượng trung bình của mỗi viên Sau đó, nghiền thành bột mịn và cân chính xác 20,00 mg nifedipin, cho vào bình định mức 50 ml Thêm khoảng 30 ml methanol (MeOH) và siêu âm trong 15 phút Tiếp theo, lọc qua giấy lọc và hút chính xác 1 ml dịch trong, cho vào bình định mức 50 ml Cuối cùng, bổ sung đệm pH 1,2 chứa 0,5% NaLS đến vạch và lắc đều để thu được dung dịch thử.
Pha dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20,00 mg nifedipin cho vào bình định mức
50 ml Thêm 30 ml MeOH, siêu âm 15 phút Bổ sung MeOH đến vạch, lắc đều Lọc qua
Sử dụng 22 giấy lọc, hút chính xác 1 ml dung dịch và pha loãng với đệm pH 1,2 có chứa 0,5% NaLS trong bình định mức 50 ml Lắc đều để thu được dung dịch chuẩn.
THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả xây dựng và thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng
Tiến hành thẩm định tính đặc hiệu theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3 Kết quả thẩm định được tóm tắt ở bảng 3.1
Bảng 3.1 Tóm tắt kết quả thẩm định tính đặc hiệu
Trong nghiên cứu, độ hấp thụ của dung dịch tá dược (P) được ghi nhận là 0, không có sự khác biệt giữa độ hấp thụ của dung dịch dược chất (C) và dung dịch thử (T) Kết quả này cho thấy rằng các tá dược trong công thức không ảnh hưởng đến độ hấp thụ của dược chất trong điều kiện định lượng, chứng minh rằng phương pháp định lượng là đặc hiệu với nifedipin.
Quét phổ tìm bước sóng hấp thụ cực đại
Hình 3.1 Phổ hấp thụ UV của nifedipin
Tiến hành quét phổ hấp thụ của dung dịch nifedipin với nồng độ 10 µg/ml trong môi trường đệm pH 1,2 chứa 0,5% NaLS trong khoảng bước sóng 200-400 nm đã cho kết quả cho thấy nifedipin có bước sóng hấp thụ cực đại tại 237 nm Việc lựa chọn bước sóng này là rất quan trọng để phân tích và định lượng nifedipin trong các nghiên cứu tiếp theo.
237 nm cho các nghiên cứu tiếp theo
Bảng 3.2 Sự phụ thuộc của mật độ quang theo nồng độ nifedipin đo ở bước sóng 237 nm
Nồng độ C (àg/ml) Mật độ quang (D) Nồng độ C (àg/ml) Mật độ quang (D)
Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang theo nồng độ nifedipin ở bước sóng 237 nm y = 0.060x + 0.005 R² = 0.999
Nhận xét: Từ đồ thị ta thấy nồng độ nifedipin trong dung dịch đệm HCl pH 1,2 có 0,5
Mối tương quan tuyến tính giữa % NaLS và mật độ quang tại bước sóng 237 nm được xác định trong khoảng nồng độ từ 1,2 àg/ml đến 14,4 àg/ml với hệ số tương quan R² ≈ 1 Phương pháp này có thể được áp dụng để thẩm định độ chính xác và độ lặp lại trong các nghiên cứu tiếp theo.
Tiến hành thẩm định độ đúng theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3 Kết quả thẩm định được tóm tắt ở bảng 3.3
Bảng 3.3 Tóm tắt kết quả thẩm định độ đúng
Mẫu (n=5) Độ thu hồi trung bình (%) RSD (%)
Trong môi trường định lượng, độ tìm lại của các mẫu thử đạt từ 98,0–102,0 %, cùng với độ lệch chuẩn tương đối (RSD) dưới 2,0 %, cho thấy phương pháp định lượng có độ chính xác cao.
Tiến hành thẩm định độ lặp lại theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3 Kết quả thẩm định được tóm tắt ở bảng 3.4
Bảng 3.4 Tóm tắt kết quả thẩm định độ lặp lại
Lần Tỷ lệ dược chất tìm lại (%) Lần Tỷ lệ dược chất tìm lại (%)
Kết quả định lượng ở môi trường pH 1,2 với 0,5 % NaLS cho thấy giá trị trung bình đạt 100,4 % và độ lệch chuẩn tương đối (RSD) chỉ là 0,5 % Qua 6 lần thử nghiệm, các kết quả thu được không có sự chênh lệch lớn, với RSD nhỏ hơn 2,0 %, chứng tỏ phương pháp định lượng này có độ lặp lại tốt.
Phương pháp định lượng nifedipin dựa trên quang phổ hấp thụ tử ngoại đã được xây dựng và thẩm định thành công, đạt được các chỉ tiêu đề ra Nhờ đó, phương pháp này có thể được áp dụng hiệu quả trong việc định lượng nifedipin.
28 nifedipin trong các sản phẩm bào chế và trong môi trường thử hòa tan ở các pH 1,2 chứa 0,5% NaLS.
Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén nifedipin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo đẩy
3.2.1 Kết quả xử lý dược chất
Tiến hành giảm kích thước nguyên liệu nifedipin bằng máy xay cắt và rây qua rây số 125 Kích thước được đo bằng máy tán xạ laser Mastersizer 3000, với kết quả được trình bày trong bảng 3.5 Tiếp theo, thực hiện thử nghiệm hòa tan nguyên liệu nifedipin trước và sau khi xay, với số liệu chi tiết có trong phụ lục 3.
Bảng 3.5 Phân bố kích thước tiểu phân nifedipin
Mẫu Dx10 (à𝑚) Dx50 (à𝑚) Dx90 (à𝑚) Span
Chỳ thớch: DC ban đầu cú Dx90 à𝑚 là 378,3 cú nghĩa là 90 % nguyờn liệu cú kớch thước nhỏ hơn 378,3 à𝑚 Span: chỉ số phõn bố kớch thước
Hình 3.3.Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của KTTP đến tốc độ hoà tan của nifedipin
DC ban đầu DC sau xay
Nhận xột: Ban đầu, cú 90% DC cú KTTP nhỏ hơn 378,3 à𝑚 Sau khi xay thỡ 90%
Khi kích thước tiểu phân (KTTP) của DC nhỏ hơn 93,5 à𝑚, sự phân bố KTTP trở nên đồng đều hơn với chỉ số phân bố KT Span giảm Đặc biệt, khi giảm kích thước tiểu phân của DC, tốc độ hòa tan của nifedipin tăng đáng kể Cụ thể, sau 20 phút, 89,8% nifedipin đã được hòa tan, trong khi chỉ 36,8% hòa tan từ nguyên liệu ban đầu.
Quá trình làm nhỏ kích thước phân tử của nifedipin đã gia tăng diện tích tiếp xúc của dược chất này với môi trường hòa tan, từ đó làm tăng tốc độ hòa tan của nó.
3.2.2 Độ hoà tan của viên đối chiếu
Thử hoà tan viên đối chiếu Adalat LA 20 mg theo phương pháp ở mục 2.3 Kết quả được trình bày ở bảng 3.6
Bảng 3.6 Tỷ lệ nifedipin giải phóng từ viên đối chiếu Adalat LA
Tỷ lệ dược chất giải phóng
Tỷ lệ dược chất giải phóng
Hình 3.4 Đồ thị giải phóng dược chất của viên đối chiếu Adalat LA trong dung dịch đệm HCl pH 1,2 chứa 0,5 % NaLS
T Ỷ L Ệ DƯ ỢC CHẤ T G IẢ I P HÓ NG (% )
Phân tích dữ liệu từ bảng 3.7 cho thấy quá trình giải phóng nifedipin từ viên đối chiếu trong môi trường pH 1,2 với 0,5% NaLS được mô tả tốt nhất bởi mô hình động học bậc 0.
Bảng 3.7 Kết quả phân tích dữ liệu đánh giá khả năng giải phóng dược chất của VĐC trong khoảng từ 1-12 giờ
Mô hình động học Phương trình động học GP R 2 hc AIC
Chú thích : F là tỷ lệ dược chất giải phóng (%), t là thời gian (giờ)
3.2.3 Lựa chọn polyme cho lớp dược chất và lớp đẩy Để phân phối dược chất ít tan như nifedipin dưới dạng hỗn dịch cần thêm TD phân tán ở lớp DC và polyme trương nở ở lớp đẩy Với các loại polyme có sẵn trong phòng thí nghiệm, tiến hành khảo sát mẫu viên bào chế dưới dạng PPOP như trong bảng 3.8, lần lượt sử dụng tá dược phân tán là HPMC E15, HPMC K4M Lớp đẩy khảo sát tá dược trương nở gồm HPMC K100M, gôm xanthan, PEO 7.000.000
Bảng 3.8 Thành phần công thức các mẫu viên CT1, CT2, CT3, CT4
Thành phần 1 viên (mg) CT1 CT2 CT3 CT4
Khối lượng màng bao so với viên nhân 12,0±0,4%
Kích thước miệng GP DC 0,800±0,014 mm
Chú thích: trong mỗi công thức trên đều có thành phần cố định: Lớp DC: nifedipin (20 mg), crospovidon (8 mg), kali clorid (40 mg), lactose monohydrat (35 mg), Avicel PH 101
(43 mg), magnesi stearat (2 mg), PVP K30 (2 mg); lớp đẩy: kali clorid (30 mg), lactose monohydrat (20 mg), Avicel PH 101 (24 mg), magnesi stearat (1 mg)
Tiến hành thử hoà tan các mẫu viên theo phương pháp ở mục 2.3 Kết quả được trình bày trong hình 3.5 và bảng 3.9
Bảng 3.9 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT1, CT2, CT3, CT4
Hình 3.5 Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT1 đến CT4
- Kết quả thử hòa tan ở hình 3.5 cho thấy: thành phần lớp DC, lớp đẩy khác nhau sẽ cho kết quả GP DC khác nhau
CT1 sử dụng HPMC K4M trong lớp DC, dẫn đến việc chỉ có 54,1% DC được giải phóng sau 24 giờ Nguyên nhân là do HPMC K4M khi tiếp xúc với nước sẽ trương nở và tạo ra độ nhớt cao, làm bít kín miệng GP, từ đó cản trở quá trình giải phóng DC.
% DƯ ỢC CHẤ T G IẢ I P HÓ NG
THỜI GIAN (GIỜ) CT1(K4M/PEO) CT2(E15/gôm) CT3(E15/PEO) CT4(E15/K100M)
Tỷ lệ dược chất giải phóng (%, TB±SD, n=3)
Sau 24 giờ, tỷ lệ giải phóng của viên CT2 đạt 67,0% và viên CT4 đạt 61,5% Tuy nhiên, đồ thị giải phóng thuốc của hai loại viên này không phản ánh đặc trưng của viên thẩm thấu theo động học bậc 0.
- CT3: % DC giải phóng ở các thời điểm đều cao hơn 3 mẫu còn lại
So sánh CT1-4 cho thấy rằng việc sử dụng PEO 7.000.000 ở lớp đẩy mang lại khả năng giải phóng dược chất (GP DC) tốt nhất sau 24 giờ, nhờ vào khả năng trương nở mạnh mẽ của PEO 7.000.000, dẫn đến tốc độ đẩy dược chất nhanh hơn Thêm vào đó, CT3 với sự kết hợp giữa HPMC E15 và PEO 7.000.000 cho thấy viên nén giải phóng theo động học bậc 0 trong khoảng thời gian từ 1 đến 6 giờ.
Mẫu viên từ CT1, CT2 và CT4 cho thấy khả năng giải phóng dược chất kém hơn so với CT3, với hệ số R² đạt 1,000 Đồ thị giải phóng của CT3 không tuân theo động học bậc 0, do đó, CT3 được chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ polyme trong 2 lớp của viên nhân đến tốc độ giải phóng dược chất
Tiến hành bào chế các mẫu viên với tỷ lệ HPMC E15 trong lớp chứa DC và PEO 7.000.000 ở các lớp đẩy khác nhau theo công thức trong bảng 3.10 nhằm đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ polyme đến khả năng giải phóng DC Sau đó, các mẫu viên được thử hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.3 và so sánh với mẫu CT3 Kết quả được trình bày trong hình 3.6 và bảng 3.11.
Bảng 3.10 Thành phần các mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7 có tỷ lệ polyme khác nhau
Thành phần 1 viên (mg) CT3 CT5 CT6 CT7
Khối lượng màng bao so với viên nhân 12,0±0,4 %
Kích thước miệng GPDC 0,800±0,014 mm
Each formula includes a fixed composition: The DC layer consists of nifedipine (20 mg), crospovidone (8 mg), potassium chloride (40 mg), lactose monohydrate (35 mg), Avicel PH 101 (sufficient to reach a total weight of 180 mg), magnesium stearate (2 mg), and PVP K30 (2 mg) The push layer contains potassium chloride (30 mg), lactose monohydrate (20 mg), Avicel PH 101 (sufficient to reach a total weight of 100 mg), and magnesium stearate (1 mg).
Tiến hành thử hoà tan các mẫu viên theo phương pháp ở mục 2.3 Kết quả được trình bày trong hình 3.6 và bảng 3.11
Bảng 3.11 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7
Hình 3.6 Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7
Kết quả thử hòa tan thể hiện ở hình 3.6 cho thấy sự thay đổi tỷ lệ HMPC E15 trong lớp DC và/hoặc PEO 7.000.000 trong lớp đẩy ảnh hưởng đến khả năng giải phóng (GP) của DC.
- CT5 (tỷ lệ HMPC E15/PEO 7.000.000 tương ứng là 30/35 mg) GP 95,3% DC sau 24 giờ, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1-12 giờ theo phương trình động học bậc 0: y = 5,556x - 0,223; R 2 = 0,990
% DƯ ỢC CHẤ T G IẢ I P HÓ NG
Tỷ lệ dược chất giải phóng (%, TB±SD, n=3)
- CT6 (tỷ lệ HMPC E15/PEO 7.000.000 tương ứng là 45/35 mg) GP 88,9 % DC sau 24 giờ, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1-4 giờ theo phương trình động học bậc 0: y = 4,536x - 0,806; R 2 = 0,990
- CT7 (tỷ lệ HMPC E15/PEO 7.000.000 tương ứng là 45/25 mg) GP 65,7 % DC sau 24 giờ, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1-8 giờ theo phương trình động học bậc 0: y = 5,065x - 1,895; R 2 = 0,995
Qua dữ liệu trên nhận thấy, nếu HMPC E15 ở lớp DC không đổi, tăng lượng PEO
Viên GP DC với trọng lượng 7.000.000 có khả năng trương nở vượt trội nhờ vào lớp đẩy lớn hơn Khi giữ cố định lượng PEO ở mức 7.000.000 và tăng lượng HPMC E15 từ 30 đến 45 mg, hiệu quả của DC sẽ được cải thiện.
Sự giảm GP từ viên có thể liên quan đến việc tăng lượng polyme lớp DC, làm tăng độ nhớt và cản trở quá trình hút nước của lớp DC, dẫn đến GP DC thấp hơn Sau 24 giờ, CT5 cho thấy khả năng GP DC cao nhất đạt 95,3%, và khoảng tuyến tính từ 1-12 giờ sẽ được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ kali clorid đến tốc độ giải phóng dược chất
Tỷ lệ KCl trong viên nhân ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng thuốc (GP DC) nhờ vào khả năng tạo áp suất thẩm thấu Khi tỷ lệ KCl tăng, chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa bên trong và bên ngoài màng sẽ kéo nước vào viên nhân, giúp hòa tan các thành phần và hydrat hóa polyme của cả hai lớp Để đánh giá ảnh hưởng này, các mẫu viên với tỷ lệ KCl khác nhau đã được bào chế theo công thức trong bảng 3.12 và thử hòa tan theo phương pháp ở mục 2.3, sau đó so sánh với mẫu CT5 Kết quả được trình bày chi tiết trong hình 3.7 và bảng 3.13.
Bảng 3.12 Thành phần công thức các mẫu viên CT5, 8, 9, 10 có tỷ lệ KCl khác nhau
Thành phần 1 viên (mg) CT5 CT8 CT9 CT10
Lớp dược chất Kali clorid 40 10 10 40
Khối lượng màng bao so với viên nhân 12,0±0,4%
Kích thước miệng GPDC 0,800±0,014 mm
Chú thích: trong mỗi công thức trên đều có thành phần cố định: Lớp DC: nifedipin (20 mg), crospovidon (8 mg), HPMC E15 (30 mg), lactose monohydrat (35 mg), Avicel PH 101
(vừa đủ kl 180 mg), magnesi stearat (2 mg), PVP K30 (2 mg); Lớp đẩy: PEO 7.000.000 (35 mg), lactose monohydrat (20 mg), Avicel PH 101 (vừa đủ kl 100 mg), magnesi stearat (1 mg)
Bảng 3.13 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5, CT8, CT9, CT10
Hình 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT5, CT8, CT9, CT10
- Từ kết quả thử hòa tan ở hình 3.7, ta thấy các mẫu có sự khác nhau rõ rệt tốc độ GP DC:
Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin GPKD 24 giờ
3.3.1 Đánh giá mẫu viên CT5
Đánh giá hình thức viên
Viên hình trụ, gồm 2 lớp, bề mặt bóng đẹp, không bị bong mặt, sứt cạnh (hình ảnh phụ lục 1.1)
Đánh giá lực gây vỡ viên nhân:
Bảng 3.17 Lực gây vỡ viên của viên nhân
Viên Độ cứng (kP) Viên Độ cứng (kP)
Nhận xét: Tất cả các viên thử nghiệm có độ cứng nằm trong giới hạn 6-8kP
Đánh giá độ đồng đều khối lượng viên nhân
Bảng 3.18 Độ đồng đều khối lượng viên
STT KL (mg) STT KL (mg) STT KL (mg) STT KL (mg)
Khối lượng trung bình viên: 280,2±6,2 mg
Nhận xét: bảng 3.12 cho thấy không có viên nào chênh lệch quá 5% và 10% so với khối lượng trung bình viên
Kết luận: đạt yêu cầu tiêu chuẩn độ đồng đều khối lượng theo DĐVN V
2 Đánh giá viên sau khi bao màng
Đánh giá hình thức viên
Viên thẩm thấu được thiết kế với bề mặt nhẵn và màng bao bên trong, với hai lớp màu khác nhau giúp dễ dàng nhận diện Dược chất được giải phóng qua một lỗ nhỏ nằm ở giữa viên.
Đánh giá độ đồng đều khối lượng viên sau bao màng
Bảng 3.19 Độ đồng đều khối lượng viên sau bao màng
STT KL (mg) STT KL (mg) STT KL (mg) STT KL (mg)
Khối lượng trung bình viên: 313,6±5,9 mg
Nhận xét: bảng 3.12 cho thấy không có viên nào chênh lệch quá 5% và 10% so với khối lượng trung bình viên
Kết luận: đạt yêu cầu tiêu chuẩn độ đồng đều khối lượng theo DĐVN V
Đánh giá đồng đều kích thước miệng giải phóng dược chất
Bảng 3.20 Kích thước miệng giải phóng dược chất của viên sau bao màng
Viên ĐK (mm) Viên ĐK (mm) Viên ĐK (mm)
Kích thước miệng GPDC: 0,810 ± 0,014 mm
Bảng 3.21 Khả năng giải phóng dược chất của VĐC và CT5
Tỷ lệ dược chất giải phóng (%, TB±SD, n)
Dựa trên dữ liệu hòa tan từ bảng 3.15, khả năng giải phóng dược chất của CT5 đạt tiêu chuẩn độ hòa tan của VĐC với hệ số tương đồng f2 là 75,4 Điều này cho thấy đồ thị giải phóng dược chất của VĐC và CT5 tương đồng trong môi trường pH 1,2 với 0,5% NaLS.
Bảng 3.22 Kết quả phân tích dữ liệu đánh giá khả năng giải phóng dược chất của mẫu viên lựa chọn (CT5) trong 1-12 giờ
Mô hình động học Phương trình động học GP R 2 hc AIC
Kết quả phân tích cho thấy quá trình giải phóng nifedipin từ CT5 trong môi trường pH 1,2 với 0,5% NaLS được mô tả tốt nhất bằng mô hình động học bậc 0 trong khoảng thời gian từ 1 đến 12 giờ.
3.3.2 Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin GPKD 24 giờ
Căn cứ vào kết quả thu được, một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD được đề xuất như sau:
Bảng 3.23 Một số chỉ tiêu đề xuất cho viên nén nifedipin GPKD
Hình thức Viên hình trụ, gồm 2 lớp, bề mặt bóng đẹp, không bị bong mặt, sứt cạnh
Lực gây vỡ viên thuốc là từ 6-8 kP Để đảm bảo độ đồng đều khối lượng, cần thử nghiệm 20 viên, trong đó không quá 2 viên có khối lượng chênh lệch quá 5% so với khối lượng trung bình, và không có viên nào có chênh lệch quá 10% so với khối lượng trung bình Định lượng yêu cầu từ 95,0-105,0%.
Viên thẩm thấu có bề mặt nhẵn và màng bao gồm hai lớp màu khác nhau, giúp dễ dàng phân biệt Miệng giải phóng dược chất được thiết kế với lỗ nhỏ ở chính giữa viên Để kiểm tra độ đồng đều khối lượng, cần thử 20 viên, trong đó không quá 2 viên có khối lượng chênh lệch quá 5% so với khối lượng trung bình, và không có viên nào chênh lệch quá 10% Định lượng dược chất trong viên phải đạt từ 95,0% đến 105,0% và đảm bảo độ hòa tan đạt yêu cầu.
Trong môi trường pH 1,2 chứa 0,5 % NaLS: đồ thị giải phóng dược chất tuân theo động học bậc 0 từ 1-
12 giờ Hệ số f2 so với VĐC Adalat LA 20 mg nằm trong khoảng 50-100
Tỷ lệ dược chất giải phóng theo thời gian:
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Chúng tôi đã tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố trong công thức đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén nifedipin 20 mg GPKD, bao gồm loại polyme sử dụng, tỷ lệ polyme ở hai lớp, lượng TD thẩm thấu, độ dày màng bao, và kích thước miệng giải phóng Kết quả khảo sát cho phép chúng tôi lựa chọn công thức bào chế viên nén nifedipin 20 mg với cơ chế bơm thẩm thấu 2 lớp, có khả năng giải phóng kéo dài 24 giờ.
Khối lượng màng bao so với viên nhân 12,0 ± 0,4 %
Kích thước miệng GPDC 0,800 ± 0,014 mm
- Công thức dịch bao cho mẻ 20 viên:
Đã đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén bào nifedipin 20mg giải phóng kéo dài, bao gồm các chỉ tiêu cho viên nhân như hình thức, lực gây vỡ viên, độ đồng đều khối lượng và định lượng Đối với viên sau bao, các chỉ tiêu cần thiết bao gồm hình thức, lực gây vỡ viên, độ đồng đều khối lượng và độ hoà tan.
Do thời gian nghiên cứu hạn chế, chỉ một số yếu tố của viên nén nifedipin GPKD đã được khảo sát Để có cái nhìn toàn diện hơn, tôi đề xuất mở rộng nghiên cứu.
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất là rất quan trọng, bao gồm tỷ lệ thành phần chất hoá dẻo trong màng bao và độ cứng của viên nhân Những yếu tố này có thể tác động trực tiếp đến hiệu quả giải phóng dược chất, từ đó ảnh hưởng đến khả năng hấp thu và tác dụng điều trị của thuốc.
- Sử dụng những thiết bị hiện đại trong quá trình bao phim và tạo miệng giải phóng
- Nâng cấp lên quy mô lớn hơn trong phòng thí nghiệm và quy mô pilot.
