TỔNG QUAN
Dịch tễ học
Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, chiếm tới 99% tổng số ca mắc Theo số liệu từ GLOBOCAN 2018, toàn cầu ghi nhận 2.088.849 trường hợp ung thư vú mới, tương đương 25,1% tổng số các loại ung thư ở nữ giới.
Tỷ lệ mắc ung thư ở các nước phát triển cao hơn, với 788.200 trường hợp, chiếm 27,9%, so với 882.949 trường hợp, chiếm 23,0% ở các nước kém phát triển Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi toàn cầu là 46,3/100.000 phụ nữ Đối với ung thư ở nữ giới, tỷ lệ tử vong do ung thư vú chuẩn theo tuổi là 12,5/100.000 phụ nữ, với 521.907 trường hợp, chiếm 14,7% tổng số ca tử vong Ung thư vú là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước kém phát triển (324.289 trường hợp, chiếm 14,3%) và đứng thứ hai ở các nước phát triển (197.618 trường hợp, chiếm 15,4%), chỉ sau ung thư phổi.
Tại Việt Nam, theo ghi nhận tình hình ung thư tại Hà Nội, thành phố
Theo ước tính năm 2003, tỉ lệ mắc ung thư vú (UTV) chuẩn theo tuổi ở Hồ Chí Minh và một số tỉnh là 17,4/100.000 dân Khác với các quốc gia phương Tây, tại Việt Nam, UTV bắt đầu gia tăng nhanh chóng từ độ tuổi 35, đạt đỉnh ở độ tuổi 45-54, trước và sau mãn kinh, sau đó có xu hướng giảm rõ rệt Thông tin này được chia sẻ tại hội thảo quốc gia phòng chống ung thư do Nguyễn trình bày.
Bá Đức, tỷ lệ mắc UTV năm 2010 là 28,1/100.000 phụ nữ, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới là 12.533 ca (năm 2000 là 5.538 ca)[6]
Tóm lại, UTV là bệnh phổ biến nhất trong tất cả các loại ung thư ở phụ nữ trên thế giới cũng như ở Việt Nam.
Sinh bệnh học ung thư vú
Tế bào ung thư nguyên phát từ tiểu thùy phát triển và xâm lấn mô xung quanh, làm tổn hại đến cấu trúc tuyến vú bình thường Qua hệ thống bạch huyết, tế bào ung thư có thể di căn đến các hạch bạch huyết, và thông qua dòng máu, chúng có thể lây lan đến các cơ quan khác như gan, phổi, não và nhiều tạng khác, điều này tạo nền tảng cho các phương pháp điều trị toàn thân.
Trong những năm gần đây, các tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử đã làm sáng tỏ nhiều yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự phát triển của ung thư vú (UTV) Đặc biệt, thụ thể nội tiết estrogen (ER) và progesterone (PR) cùng với thụ thể yếu tố phát triển biểu mô đã được xác định là những yếu tố chính trong quá trình này.
Her-2/neu, chỉ sốtăng sinh nhân Ki67, gen ung thư vú (BRCA1, BRCA2) và nhiều yếu tố khác[30, 9]
Khoảng 70% bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết (ER và/hoặc PR) dương tính, điều này ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh và chiến lược điều trị Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính thường đáp ứng tốt với điều trị nội tiết và có thời gian sống thêm dài hơn so với nhóm thụ thể nội tiết âm tính Nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính có tỷ lệ tái phát cao hơn trong 5 năm đầu sau điều trị triệt căn Tuy nhiên, sau 5 năm, bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính lại có tỷ lệ tái phát cao hơn.
Khoảng 20-30% BN có khuếch đại thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu Những bệnh nhân này có tiên lượng bệnh xấu nếu không được điều trị thuốc kháng thể đơn dòng và hóa chất toàn thân, đặc biệt trên nhóm những bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính[30]
Chỉ số Ki67 cao liên quan đến nguy cơ tái phát bệnh cao và thời gian sống thêm ngắn ở cả bệnh nhân có hạch dương tính và âm tính.
Ung thư vú bao gồm hai loại chính là Breast Cancer Type 1 (BRCA1) trên nhiễm sắc thể 17 và Breast Cancer Type 2 (BRCA2) trên nhiễm sắc thể 13 Đột biến ở các gen này có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú.
1.3 Chẩn đoán ung thư vú
Chẩn đoán ung thư vú cần có sự xác nhận từ giải phẫu bệnh, được xem là tiêu chuẩn vàng trong việc xác định bệnh Hiện nay, ung thư vú được chẩn đoán chính xác thông qua ba phương pháp khác nhau.
- Lâm sàng: khối u và tính chất khối u
- Mô bệnh học: chọc hút bằng kim nhỏ
Nếu có nghi ngờ về một trong ba yếu tố, cần thực hiện sinh thiết ngay để xác định chẩn đoán Ngoài ba phương pháp thông dụng, còn có các kỹ thuật khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, chụp vú kỹ thuật số, siêu âm vú và chụp cộng hưởng từ hạt nhân, được áp dụng tùy theo từng trường hợp cụ thể Mặc dù kỹ thuật sinh học phân tử thường mang lại kết quả chẩn đoán chính xác và độ tin cậy cao, nhưng hiện nay vẫn chưa được áp dụng rộng rãi trong chẩn đoán UTV.
1.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch
- Mô bệnh học: Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 1981[35]
- Độ mô học: Phân loại theo Elston Ellis[32]
Gx: Không rõ độ biệt hóa
1.4 Các yếu tốtiên lượng trong UTV
1.4.1 Kích thước và vị trí u
Kích thước u đóng vai trò là yếu tố tiên lượng độc lập, có giá trị trong việc dự đoán thời gian sống thêm và tình trạng di căn hạch nách ở bệnh nhân UTV.
Nghiên cứu cho thấy u tuyến vú ở vị trí trên ngoài là phổ biến, chiếm khoảng 40% do mật độ tuyến vú cao Một nghiên cứu Nhật Bản chỉ ra rằng u ở vị trí dưới trong hoặc dưới ngoài có tỷ lệ di căn hạch nách và tái phát cao hơn, đồng thời tiên lượng xấu hơn so với các vị trí khác Đặc biệt, khối u ở vị trí dưới trong làm tăng nguy cơ di căn hạch vú trong và vú đối bên, hạn chế khả năng xạ trị và tăng nguy cơ tái phát.
Tình trạng hạch nách là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát và sống thêm ở bệnh nhân ung thư vú Tỷ lệ sống thêm, tỷ lệ tái phát, thời gian tái phát và thất bại trong điều trị đều có mối liên hệ chặt chẽ với số lượng hạch nách di căn.
Ung thư biểu mô tuyến vú (UTBM) được chia thành hai thể chính: xâm lấn và không xâm lấn Trong đó, UTBM thể không xâm lấn có tiên lượng tốt hơn, mang lại hy vọng cao hơn cho bệnh nhân.
UTBM thể ống xâm nhập chiếm khoảng 70% trường hợp, với tỷ lệ sống thêm chung sau 5 năm đạt 79% Trong khi đó, UTBM thể tiểu thùy xâm nhập chỉ chiếm 6,3%, nhưng có tỷ lệ sống thêm chung sau 5 năm cao hơn, đạt 82%.
UTBM thể tủy là loại ung thư vú thường có thụ thể nội tiết âm tính và Her2-neu âm tính, với biểu hiện lâm sàng rất ác tính, chiếm khoảng 5-7% tổng số trường hợp UTV Trong khi đó, UTBM thể nhầy chỉ chiếm khoảng 3% và thường có tiên lượng tốt UTBM thể nhú, chiếm 1-2%, đa số có ER dương tính và cũng có tiên lượng tích cực.
1.4.4 Độ mô học Độ mô học là yếu tố tiên lượng quan trọng, liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm không bệnh mặc dù nó không sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh Phân độ mô học dựa vào mức độ biệt hóa, kiểu hình và tình trạng phân bào Độ mô học cũng là một dấu ấn sinh học có giá trị giúp cho việc dự báo mức độ nhạy cảm với hoát chất điều trị Các khối u có độ mô học cao đáp ứng với hóa chất tốt hơn so với các trường hợp có độ mô học thấp Ở các bệnh nhân chỉ xạ trị đơn thuần, độ mô học cũng là yếu tố quan trọng dự báo khả năng kiểm soát tại chỗvà di căn xa của bệnh
1.4.5 Thụ thể estrogen và Progesteron
Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu
Là 40 bệnh nhân UTV tái phát di căn được điều trị đơn hóa chất Vinorelbine tại Trung tâm YHHN và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ 11/2018 đến tháng 9/2019
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú tái phát di căn có kết quả mô bệnh học
- Tiến triển sau điều trịbước 1
- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 3.
- Chức năng gan, thận, tủy xương trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất:
Chức năng gan và thận được đánh giá qua các chỉ số như bilirubin toàn phần dưới 2,5 lần giới hạn bình thường, AST và ALT dưới 2,5 lần giới hạn bình thường, ure huyết dưới 10,9 mmol/l, và creatinine dưới 1,5 lần giới hạn bình thường.
Chức năng tủy xương: Các dòng tế bào máu ngoại vi trong giới hạn bình thường (bạch cầu hạt > 2.000/ml; tiểu cầu > 100.000/ml)
- Bệnh nhân không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian gần
- Có hồsơ ghi nhận thông tin đầy đủ về chẩn đoán và điều trịtrước đó.
- Bệnh nhân di căn não đơn thuần
- Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm
- Bệnh nhân mẫn cảm với Vinorelbine
- Bệnh nhân bỏ dởkhông tham gia điều trị
- Bệnh nhân điều trị Vinorelbine phối hợp kháng thể đơn dòng
Nghiên cứu mô tả hồicứu
Cỡ mẫu thuận tiện 40 bệnh nhân.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Là 40 bệnh nhân UTV tái phát di căn được điều trị đơn hóa chất Vinorelbine tại Trung tâm YHHN và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ 11/2018 đến tháng 9/2019
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú tái phát di căn có kết quả mô bệnh học
- Tiến triển sau điều trịbước 1
- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 3.
- Chức năng gan, thận, tủy xương trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất:
Chức năng gan và thận được đánh giá qua các chỉ số sau: bilirubin toàn phần dưới 2,5 lần giới hạn bình thường; AST và ALT dưới 2,5 lần giới hạn bình thường; ure huyết dưới 10,9 mmol/l; và creatinine dưới 1,5 lần giới hạn bình thường.
Chức năng tủy xương: Các dòng tế bào máu ngoại vi trong giới hạn bình thường (bạch cầu hạt > 2.000/ml; tiểu cầu > 100.000/ml)
- Bệnh nhân không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian gần
- Có hồsơ ghi nhận thông tin đầy đủ về chẩn đoán và điều trịtrước đó.
- Bệnh nhân di căn não đơn thuần
- Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm
- Bệnh nhân mẫn cảm với Vinorelbine
- Bệnh nhân bỏ dởkhông tham gia điều trị
- Bệnh nhân điều trị Vinorelbine phối hợp kháng thể đơn dòng.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồicứu
Cỡ mẫu thuận tiện 40 bệnh nhân
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu
Thu thập thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất
Thu thập thông tin hành chính, chuyên môn trước và sau điều trị của các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn theo bệnh án mẫu
2.2.4.1 Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Bệnh nhân được chẩn đoán UTV giai đoạn tái phát di căn sẽ được điều trị bằng phác đồ vinorelbine Liều lượng được chỉ định là 25mg/𝑚² qua đường tĩnh mạch vào ngày 1 mỗi tuần hoặc 60mg/𝑚² uống hàng tuần trong 3 tuần, sau đó có thể tăng lên 80mg/𝑚² uống hoặc 30mg/𝑚² qua đường tĩnh mạch từ tuần 4 nếu bệnh nhân dung nạp tốt, kéo dài ít nhất 6 tuần Đánh giá đáp ứng điều trị sẽ được thực hiện tại các thời điểm 6, 12 và 18 tuần.
2.2.4.2 Đánh giá kết quảđiều trị và thời gian sống thêm không tiến triển Đánh giá đáp ứ ng
- Đánh giá đáp ứng sau mỗi 6 tuần hoặc khi bệnh nhân có dấu hiệu nghi ngờ bệnh tiến triển
- Đáp ứng chủ quan: dựa vào các triệu chứng chủ quan do người bệnh kể lại, bao gồm: hết, giảm, không thay đổi và nặng lên
- Đáp ứng khách quan: dựa vào các tổn thương tại các cơ quan bị bệnh, được đánh giá dựa vào khám lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh
- Đánh giá đáp ứng với các tạng đo lường được theo tiêu chuẩn RECIST:
+ Đáp ứng hoàn toàn (CR): khối u và hạch tan hoàn toàn và không xuất hiện tổn thương mới
Đáp ứng một phần (PR) được xác định khi kích thước lớn nhất của tất cả các tổn thương giảm ít nhất 30% và không có tổn thương mới xuất hiện Đối với trường hợp có hơn 3 tổn thương, việc đánh giá sẽ dựa trên tổn thương đại diện.
+ Bệnh không thay đổi (Stable): khi kích thước của các tổn thương giảm đi dưới 30% hoặc tăng lên dưới 20%
+ Bệnh tiển triển (Progression): tăng kích thước của các tổn thương > 20% hoặc xuất hiện bất kì một tổn thương mới
- Đáp ứng chung bao gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần, không đáp ứng bao gồm bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển
- Đánh giá chất chỉ điểm CA15-3 trước và sau điều trị Đánh giá thờ i gian s ố ng thêm không ti ế n tri ể n:
Thời gian từ khi bắt đầu điều trị bằng Vinorelbine cho đến khi bệnh tiến triển được xác định qua khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng là rất quan trọng.
Phân tích và xử lý số liệu
- Nhập liệu và xử lý số liệu dựa vào phần mềm SPSS 20.0
- Các thuật toán thống kê:
+ Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min
Kiểm định so sánh cho biến định tính được thực hiện bằng cách sử dụng test 2, với các so sánh có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05 Đối với mẫu có kích thước nhỏ hơn 5, cần áp dụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher.
T-student để so sánh trung bình (p < 0,05).
Địa điểm nghiên cứu
Trung tâm Ung bướu và YHHN Bệnh viện Bạch Mai
Khống chế sai số
- Thu thập số liệu theo bệnh án mẫu
- Làm sạch số liệu trước khi xử lý.
Đạo đức trong nghiên cứu
- Bệnh nhân đồng ý, tự nguyện tham gia trong nghiên cứu
- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác.
- Các thông tin vềBN được giữ kín
Bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn Điều trị hóa chất phác đồ Vinorelbine đơn thuần
Ghi nhận đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Đánh giá hiệu quả phác đồ
KẾT QUẢ
Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Nhận xét: Nhóm tuổi hay gặp nhất trong nghiên cứu là từ 40-60 tuổi (72,3%) Tuổi thấp nhất là 38, lớn nhất là 78, tuổi trung bình 54,5 ± 8,9
Trong nghiên cứu, hầu hết các bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn II và III, chiếm tỷ lệ 86,8%.
3.1.3 Đặc điểm mô bệnh học, độ mô học và di căn hạch nách
Bảng 3.1 Đặc điểm mô bệnh học, độ mô học Đặc điểm Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % (100%)
UTBM thể ống xâm nhập 28 70
UTBM thể tiểu thùy xâm nhập
Loại khác 5 12,8 Độ mô học
(n() Độ I 3 10,71 Độ II 18 64,29 Độ III 7 25
UTBM thể ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao nhất với 70%, trong khi UTBM thể tiểu thùy xâm nhập chỉ chiếm 17,2% Độ mô học II có tỷ lệ cao nhất là 64,29% Kết quả này được xác định dựa trên các bệnh nhân có chẩn đoán giải phẫu bệnh là UTBM thể ống xâm nhập.
Bảng 3.2 Đặc điểm di căn hạch nách sau phẫu thuật Đặc điểm hạch Số bệnh nhân
Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân đã có di căn hạch tại thời điểm chẩn đoán, với tỷ lệ 65% N0, N1 chiếm tỷ lệ bằng nhau (35%) Thấp nhất là N3 (12,5%)
3.1.4 Đặc điểm thụ thể nội tiết và Her2/neu
Bảng 3.3 Đặc điểm về thụ thể nội tiết
TTNT Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ %
ER và PR dương tính
ER và PR âm tính 6 15
Nhận xét: Đa số các bệnh nhân có thụ thể nội tiết ER và/hoặc PR dương tính (85%) Có 15% bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính
Bảng 3.4 Đặc điểm về thụ thể Her2/neu
Her2 Neu Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Âm tính và dương tính
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có Her2/neu âm tính và dương tính (+) là 42,5%, Her2/neu dương tính (++) là 37,5%, dương tính (+++) là 20%.
3.1.5 Vị trí tái phát di căn
Biểuđồ 3.3 Các vị trí tái phát di căn
Nhận xét: Di căn xương, phổi, gan là các vị trí di căn thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ tương ứng là 64,3%; 46,5% và 40%
3.1.6 S ố cơ quan tái p hát di căn
Trong nghiên cứu, có 13 bệnh nhân (chiếm 32,3%) bị di căn từ một cơ quan, trong khi 27 bệnh nhân còn lại có di căn từ hai cơ quan trở lên.
Tại chỗ Hạch nách CB Hạch nách ĐB Hạch TĐ
CB Hạch TĐ ĐB Phổi Xương Gan Vị trí khác
3.1.7 Triệu chứng cơ năng khi tái p hát di căn
Biểu đồ 3.5 Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn
Nh ậ n xét: Đau xương là triệu chứng cơ năng hay gặp nhất khi bệnh tái phát di căn (39%), tuy nhiên không có trường hợp gãy xương bệnh lý
3.1.8 Thời gian xuất hiện tái p hát di căn
Bảng 3.5 Thời gian xuất hiện tái phát di căn
Thời gian Số bệnh nhân
Phần lớn bệnh nhân (67,5%) gặp phải tái phát di căn trong 3 năm đầu sau khi hoàn tất điều trị triệt căn Tỷ lệ này giảm xuống còn 25% sau 3 năm và chỉ còn 7,5% sau 5 năm.
Gầy sút, chán ăn Đau xương Hạn chế vận động Gãy xương bệnh lý
Khó thở Ho Đầy bụng, khó tiêu
Kết quả điều trị
Bảng 3.6 Số tuần điều trị
Thời gian điều trị Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ %
Nhận xét: Đa số bệnh nhân điều trị từ 18 tuần trở nên (75%) Tỷ lệ bệnh nhân điều trịdưới 6 tuần thấp nhất (5%)
3.2.2 Liều hóa chất điều trị
Biểu đồ 3.6 Liều hoá chất được sử dụng
Phần lớn bệnh nhân (92,5%) được điều trị đủ 100% liều, trong khi chỉ có 3 bệnh nhân (7,2%) phải giảm liều trong quá trình điều trị Đáng chú ý, không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị.
3.2.3 N ồng độ ch ấ t ch ỉ điể m kh ố i u
B ả ng 3.7 N ồng độ ch ấ t ch ỉ điể m kh ố i u CA15- 3 trước và sau điề u tr ị
Nhận xét: Nồng độ chất chỉ điểm khối u trước và sau điều trị bằng vinorelbine tại thời điểm 6, 12, 18 tuần giảm dần theo thời gian
3.2.4 Đáp ứng chung của phác đồ
Bảng 3.8 Đáp ứng theo số tuần điều trị Đáp ứng Sau 6 tuần
Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng sau 6 tuần, 12 tuần, 18 tuần lần lượt là 32,5%; 32,4% và 37,9%
Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ đáp ứng chung
Tỷ lệ đáp ứng tổng quát của bệnh nhân đạt 42,5%, với 5% có đáp ứng hoàn toàn và 37,5% có đáp ứng một phần Trong khi đó, 57,5% bệnh nhân không có đáp ứng, trong đó 42,5% giữ nguyên tình trạng bệnh và 15% bệnh tiến triển.
Tiến triển Giữ nguyên Một phần Hoàn toàn
3.2.5 Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan
- Số cơ quan tái phát di căn:
Bảng 3.9 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với số cơ quan tái phát di căn
Sốcơ quan di căn Đáp ứng n (%)
Tỷ lệ đáp ứng điều trị đối với tổn thương di căn đơn độc (1 vị trí) đạt 62,2%, cao hơn nhiều so với tổn thương di căn nhiều vị trí, chỉ đạt 29,6% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p