TỔNG QUAN
Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan a Dịch tễ học
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư chủ yếu xuất phát từ tế bào gan, chiếm đến 90% tổng số trường hợp ung thư gan Ngoài UTBMTBG, còn có các loại ung thư gan nguyên phát khác như u ác tính từ tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer và sarcom tế bào Kuffer.
Hình 1.1 Ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong năm loại ung thư phổ biến nhất toàn cầu và là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân ung thư Theo báo cáo của Globocan 2018, ung thư gan đứng thứ 6 về tỷ lệ mắc mới nhưng lại xếp thứ 3 về tỷ lệ tử vong trên thế giới.
Vào năm 2018, ung thư gan là loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới và đứng thứ 5 ở nữ giới tại Việt Nam, với tỷ lệ mắc mới và tử vong cao, chiếm vị trí hàng đầu ở cả hai giới Mỗi năm, nước ta ghi nhận khoảng 22.000 ca ung thư gan mới và gần 21.000 ca tử vong Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan cần được chú ý để nâng cao nhận thức và phòng ngừa bệnh.
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên UTBMTBG, trong đó các yếu tố nguy cơ chính là:
Virus viêm gan B (HBV) là một trong những yếu tố nguy cơ chính gây ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG), với khoảng 350-400 triệu người mắc HBV mạn tính trên toàn thế giới Những người mang HBV mạn tính có nguy cơ mắc UTBMTBG cao gấp hàng trăm lần so với người bình thường Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã xác nhận rằng HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng thứ hai, chỉ sau thuốc lá.
- Virus viêm gan C (HCV): Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV mạn tính Tỷ lệ UTBMTBG ở người xơ gan do HCV là 25-30%
Lượng rượu tiêu thụ trên 80g mỗi ngày trong thời gian dài có thể làm tăng nguy cơ ung thư gan, chủ yếu thông qua cơ chế xơ gan Tiến trình tổn thương gan do rượu thường bắt đầu từ viêm gan do rượu, tiếp theo là gan thoái hóa mỡ, xơ gan và cuối cùng là ung thư biểu mô tế bào gan Rượu gây hại cho gan thông qua các nội độc tố, chất oxy hóa và quá trình viêm.
- Xơ gan: Đa số UTBMTBG phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng bị UTBMTBG càng cao [21]
Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân UTBMTBG được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [8]
Aflatoxin B1 là một độc tố nguy hiểm do nấm Aspergillus sản sinh, thường phát triển nhanh chóng trong các loại lương thực và thực phẩm như gạo, nhô, khoai, sắn, và đậu khi được bảo quản trong điều kiện nóng ẩm Chất độc này được biết đến là một tác nhân gây ung thư mạnh, vì nó có khả năng gắn vào DNA, gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53.
Một số yếu tố nguy cơ khác có thể dẫn đến ung thư bàng quang bao gồm thuốc lá, sử dụng thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn uống không hợp lý, tiêu thụ cà phê và tác động của gen.
1.1.2 Triệu chứng lâm sàng a Triệu chứng cơ năng:
Nhiều bệnh nhân ung thư gan không có triệu chứng rõ ràng và chỉ phát hiện bệnh trong các lần khám định kỳ hoặc khi siêu âm bụng tình cờ phát hiện khối u Ở giai đoạn này, họ có thể chỉ gặp phải những triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, ăn uống kém, cảm giác đầy bụng, đau tức ở hạ sườn phải, hoặc sốt nhẹ.
Ở giai đoạn muộn, các triệu chứng ung thư gan thường không đặc hiệu, bao gồm gầy sút cân, mệt mỏi, ăn kém, chướng bụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn phải và khó thở do khối u chèn ép Trong giai đoạn đầu, bệnh nhân có thể không có triệu chứng rõ ràng, nhưng ở giai đoạn sau, có thể phát hiện gan to với bờ không đều, mật độ chắc và có thể đau khi ấn Các triệu chứng khác bao gồm cổ chướng, thường là dịch tiết hoặc dịch máu, có thể chứa tế bào ung thư Khi u xâm lấn, có thể xảy ra tuần hoàn bàng hệ và xuất huyết tiêu hóa Vàng da xuất hiện khi gan suy hoặc u chèn ép đường mật, cùng với suy kiệt và hạch thượng đòn có thể xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh.
1.1.3.1 Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu a Alpha Fetoprotein (AFP)
AFP là một loại protein bào thai có liên quan đến nhiều bệnh lý, đặc biệt là ung thư gan, xơ gan và suy gan Mức AFP cao thường được sử dụng như một chỉ số để sàng lọc và chẩn đoán các tình trạng này.
UTBMTBG được áp dụng để phát hiện những trường hợp mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường không phát hiện được, với các giá trị ngưỡng thường dùng là 200 ng/ml và 400 ng/ml AFP không chỉ có giá trị trong việc chẩn đoán mà còn hỗ trợ theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng bệnh AFP được phân thành ba thể loại: AFP-L1, AFP-L2 và AFP-L3, dựa trên sự khác biệt về ái tính với lectin, trong đó AFP-L3 và tỷ lệ AFP-L3/AFP có giá trị chẩn đoán cao ở những bệnh nhân có mức AFP tăng vừa phải.
PIVKA-II, hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC), là dạng prothrombin bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử glutamic acid tại đầu amin của prothrombin Sự thiếu hụt này làm giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+, dẫn đến rối loạn quá trình đông máu PIVKA-II có mặt trong 91% bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG), với chỉ số bình thường từ 0-7,5 ng/ml Sự gia tăng PIVKA-II thường phản ánh nguy cơ ở bệnh nhân viêm gan mãn tính tiến triển đến UTBMTBG.
1.1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh a Siêu âm
Siêu âm có khả năng phát hiện tổn thương nhỏ đến 5mm và phát hiện 99% u gan trên 2cm, hơn 50% tổn thương 1-2cm, và khoảng 20% tổn thương dưới 1cm Ngoài ra, siêu âm còn giúp đánh giá mức độ xơ gan và các dấu hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa như lách to, giãn tĩnh mạch cửa và giãn tĩnh mạch lách Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng hỗ trợ phân biệt giữa tổn thương lành tính và ác tính.
Chụp CLVT xoắn ốc là phương pháp đơn giản và có độ nhạy cao trong chẩn đoán UTBMTBG, với độ nhạy đạt từ 61-87,7% và độ đặc hiệu lên tới 91% Tuy nhiên, độ nhạy của phương pháp này có xu hướng giảm dần theo thời gian.
6 khi kích thước khối u giảm dần Đối với kích thước u trên 2cm, độ nhạy 89- 100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [6]
Trên phim chụp trước khi tiêm thuốc cản quang, hình ảnh khối u phụ thuộc vào kích thước và các thành phần bên trong Khối u nhỏ thường có cấu trúc đồng nhất, trong khi khối u lớn lại không đồng nhất do sự hiện diện của vùng hoại tử, chảy máu và mỡ Sau khi tiêm thuốc cản quang, khối u UTBMTBG sẽ thể hiện sự ngấm thuốc mạnh ở động mạch trong khoảng 25-30 giây và thải thuốc nhanh chóng qua tĩnh mạch cửa sau 70-80 giây.
Hình 1.2 Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT
Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib
1.2.1 Phương pháp điều trị trúng đích a Định nghĩa
Liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư, hay còn gọi là điều trị đích, là nền tảng của y học chính xác, đóng vai trò quan trọng trong phương pháp điều trị đa mô thức ung thư Phương pháp này nhắm vào sự phát triển, phân chia và lan rộng của các tế bào ung thư, mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân.
Liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư tập trung vào việc tấn công và ngăn chặn các gen hoặc protein đặc hiệu có liên quan đến tế bào ung thư Những phân tử này, được gọi là các phân tử đích, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của khối u Các cơ chế tác động của liệu pháp này giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ so với các phương pháp truyền thống.
Liệu pháp điều trị trúng đích giúp ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách tác động vào các gen và protein đột biến trên bề mặt tế bào Những tế bào khỏe mạnh chỉ phân chia khi nhận được tín hiệu cần thiết từ cơ thể, nhưng các tế bào ung thư phân chia không kiểm soát do sự thay đổi này Bằng cách can thiệp vào các yếu tố này, liệu pháp điều trị trúng đích làm giảm sự tăng sinh của tế bào ung thư, góp phần kiểm soát bệnh hiệu quả hơn.
Tiêu diệt tế bào ung thư là một quá trình quan trọng trong điều trị bệnh, vì các tế bào ung thư không tuân theo quy luật tự nhiên của sự chết theo chương trình Trong khi các tế bào khỏe mạnh sẽ yếu dần và chết khi bị tổn thương hoặc không còn cần thiết, liệu pháp điều trị trúng đích được áp dụng nhằm kích thích các tế bào ung thư chết theo cách tự nhiên, từ đó giúp cải thiện hiệu quả điều trị.
Hệ miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc tiêu diệt tế bào ung thư, tuy nhiên, các tế bào này có khả năng ẩn nấp và né tránh sự phát hiện của hệ miễn dịch Để khắc phục điều này, các liệu pháp điều trị trúng đích đã được phát triển nhằm nhận diện và gắn vào tế bào ung thư, giúp hệ miễn dịch dễ dàng tìm ra và tiêu diệt chúng Bên cạnh đó, một số phương pháp khác còn tập trung vào việc tăng cường hệ miễn dịch, từ đó hỗ trợ hiệu quả hơn trong việc kìm hãm sự phát triển của ung thư.
Liệu pháp điều trị trúng đích giúp tách rời tế bào ung thư khỏi các hormone cần thiết cho sự phát triển của chúng, đặc biệt đối với các loại ung thư như ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú, bằng cách giảm tiết hormone dư thừa hoặc ngăn chặn tác động của chúng.
13 thừa tương tác lên tế bào ung thư trong cơ thể, từ đó làm giảm sự phân chia tế bào ung thư
Liệu pháp điều trị trúng đích có khả năng ức chế sự tăng sinh mạch máu trong các khối u ác tính, từ đó ngăn chặn nguồn dinh dưỡng cung cấp cho tế bào ung thư Kết quả là kích thước khối u sẽ dần thu nhỏ, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị.
Vận chuyển chất tiêu diệt tế bào tới các tế bào ung thư được thực hiện thông qua việc kết hợp thuốc điều trị đích là kháng thể đơn dòng với các chất gây độc tế bào, tức là thuốc hóa trị Khi kháng thể đơn dòng bám vào bề mặt tế bào ung thư, thuốc hóa chất sẽ tiêu diệt các tế bào này mà không ảnh hưởng đến các tế bào không phải mục tiêu.
Thuốc đích kết hợp với xạ trị và hóa trị giúp nâng cao hiệu quả trong việc tiêu diệt tế bào ung thư Phương pháp này yêu cầu người bệnh được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu lâm sàng và tác dụng phụ của thuốc, đồng thời thực hiện xét nghiệm định kỳ để đánh giá tình trạng bệnh và hiệu quả của liệu pháp Việc phân loại thuốc điều trị đích cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình điều trị.
Thuốc điều trị đích thường được chia làm hai nhóm chính:
Thuốc phân tử nhỏ là những loại thuốc có kích thước nhỏ, cho phép chúng dễ dàng thâm nhập vào bên trong tế bào Hầu hết các thuốc này được sử dụng qua đường uống, mang lại tiện lợi cho người dùng trong việc điều trị bệnh.
Kháng thể đơn dòng là protein được sản xuất trong phòng thí nghiệm, có khả năng gắn vào các đích đặc hiệu trong tế bào ung thư Một số loại kháng thể đơn dòng giúp đánh dấu tế bào ung thư, từ đó hỗ trợ hệ miễn dịch trong việc nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả hơn.
1.2.2 Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Sorafenib là một loại thuốc điều trị đích thuộc nhóm phân tử nhỏ, hoạt động như một chất ức chế tyrosin kinase Cơ chế của nó là ngăn chặn sự tăng sinh mạch của khối u bằng cách gắn vào các thụ thể của các yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF).
14 endothelial growth factor) và yếu tố phát triển tiểu cầu (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) a Chỉ định
Sorafenib được chỉ định cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn muộn, khi khối u đã di căn và không còn hiệu quả với các phương pháp điều trị tại chỗ.
Hình 1.4 Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018
Liều dùng khuyến cáo sorafenib cho bệnh nhân UTMTBG là 800mg/ngày, tương đương với 4 viên 200mg/ngày chia làm 2 lần Tuy nhiên, tại Việt Nam, để giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn của thuốc, bệnh nhân thường điều chỉnh liều lượng.
Liều khởi đầu được chỉ định là 400mg/ngày (2 viên/ngày) trong tuần đầu, sau đó tăng lên 600mg/ngày trong tuần tiếp theo, và cuối cùng đạt liều tối đa là 800mg/ngày Các tác dụng không mong muốn thường gặp cần được lưu ý.
PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Gồm 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng phương pháp điều trị đích sử dụng thuốc sorafenib (Nexavar) tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019 Dữ liệu bệnh nhân được lưu tại kho hồ sơ bệnh nhân ngoại trú, bệnh viện Bạch Mai 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa
- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012
- Bệnh nhân có chỉ định điểu trị bằng sorafenib
- Bệnh nhân tuân thủ điều trị và khám định kỳ
- Thời gian điều trị trên 6 tháng
- Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên cứu và tình nguyện tham gia nghiên cứu
- Bệnh nhân có ung thư gan nhưng không phải ung thư gan nguyên phát
- Bệnh nhân ung thư gan không có chỉ định điều trị bằng sorafenib
- Bệnh nhân không có thông tin đầy đủ
- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị hoặc không đi khám định kỳ
- Bện nhân điều trị trong thời gian quá ngắn (Dưới 6 tháng) không đủ thời gian đánh giá
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu
Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian tiến hành nghiên cứu
2.2.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu
- Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
- Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh án theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất
- Dựa trên số liệu thu thập được nhằm đánh giá tác dụng không mong muốn thường gặp trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.
Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1 Đặc điểm của bệnh nhân
- Tuổi: Chia làm các nhóm tuổi: Dưới 40; Từ 40 đến 60; trên 60
- Các bệnh lý kèm theo: Viêm gan B, C; Xơ gan; Các bệnh khác
- Thể trạng: Cân nặng, chiều cao
- Giai đoạn bênh theo BCLC
- Các phương pháp điều trị trước đó
2.3.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib
- Bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn nào khi điều trị bằng
Sorafenib: Phản ứng da bàn tay chân; mẩn ngứa; viêm loét miệng, tiêu chảy, tăng huyết áp; mệt mỏi; các triệu chứng khác
- Bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn từ tháng thứ mấy điều trị thuốc? Chia làm 2 nhóm: Trong tháng đầu và sau 1 tháng
- Mức độ của tác dụng không mong muốn theo CT CAE (phụ lục 3)
- Bệnh nhân phải giảm liều hay dừng thuốc để giảm triệu chứng của tác dụng không mong muốn.
Đạo đức nghiên cứu
Các thông tin thu thập chỉ dùng vào mục đích nghiên cứu, không tiết lộ thông tin cá nhân, bệnh tình của đối tượng tham gia nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của Bệnh viện Bạch Mai và
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – bệnh viện Bạch Mai.
Sơ đồ nghiên cứu
GHI NHẬN TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
LÂM SÀNG, ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ ĐIỀU TRỊ SORAFENIB
Phân tích và xử lý số liệu Thu thập thông tin theo bệnh án nghiên cứu
KẾT QUẢ
Đặc điểm bệnh nhân
Hình 3.1 Phân bố giới tính
- Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân nam giới chiếm chủ yếu, tỉ lệ nam/nữ=9
Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi
- Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi trên 40
- Bệnh nhân dưới 40 tuổi chiếm tỉ lệ rất thấp, 4%
- Tuổi cao nhất là 87, độ tuổi thấp nhất là 38
3.1.2 Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân
Bảng 3.2 Bệnh lý kèm theo
Viêm gan B và xơ gan 8 16
- 33 bệnh nhân dương tính với HbsAg, chiếm 66% tổng số bệnh nhân
- 11 bệnh nhân có tình trạng xơ gan từ nhẹ đến nặng, chiếm 22%
- Trong số đó có 8 bệnh nhân có cả tình trạng viêm gan B và xơ gan
- 11 bệnh nhân có các bệnh lý nền khác như tăng huyết áp, đái tháo đường, viêm loét dạ dày
- Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nhiễm virus viêm gan C
3.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị
Hình 3.2 Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC
Phần lớn bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan đang ở giai đoạn trung gian và tiến triển, với 38% thuộc giai đoạn BCLC B và 54% thuộc giai đoạn BCLC C.
- Số bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chiếm rất ít, 8%
3.1.4 Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib
Hình 3.3 Các phương pháp điều trị trước Nhận xét:
- 60% bệnh nhân đã được điều trị bằng phương pháp khác trước khi được chỉ định điều trị Sorafenib
- Phương pháp được lựa chọn chủ yếu là nút mạch hóa chất (TACE), chiếm 48%
- 40% bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng Sorafenib ngay từ đầu
3.1.5 Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân
Bảng 3.3 Liều điều trị Sorafenib
SIRTKhông điều trị gì
- Phần lớn bệnh nhân được chỉ định dùng liều Sorafenib 800mg/ngày, cụ thể là 30/50 bệnh nhân, chiếm 60%.
Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib
3.2.1 Mức độ tác dụng không mong muốn
Hình 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn
- Phần lớn bệnh nhân không gặp phải tác dụng phụ khi sử dụng thuốc
Trong nghiên cứu, có 16 bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ, chiếm 32% tổng số Trong số đó, 1 bệnh nhân xuất hiện đồng thời 2 tác dụng phụ và 1 bệnh nhân gặp phải 4 tác dụng phụ Đáng chú ý, các tác dụng phụ này đều thuộc độ 2 và xuất hiện ngay trong tháng đầu điều trị.
26 điều trị (chu kỳ đầu tiên) nên 2 bệnh nhân này phải dừng điều trị ngay trong chu kỳ đầu tiên
Bảng 3.4 Mức độ tác dụng không mong muốn
(n) Tác dụng không mong muốn Độ 1 Độ 2 Độ 3 Tổng %
Phản ứng da bàn tay chân 5 3 0 8 50
- Tác dụng phụ hay gặp nhất là phản ứng da bàn tay chân (HFRS), chiếm 50% số bệnh nhân có tác dụng phụ
- Đa số tác dụng không mong muốn gặp phải thường ở mức độ 1, rất ít bệnh nhân có tác dụng phụ độ 2 và không có bệnh nhân nào độ 3
3.2.2 Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng
Bảng 3.5 Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng
400mg 600mg 800mg Độ 1 5 2 8 Độ 2 1 0 2 Độ 3 0 0 0
- Trong số các bệnh nhân có tác dụng không mong muốn, số bệnh nhân sử dụng liều 800mg chiếm tỉ lệ cao hơn
3.2.3 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn
Bảng 3.6 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn
- Phần lớn bệnh nhân thường xuất hiện tác dụng không mong muốn trong tháng đầu điều trị
- 37,5% bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn sau 1 tháng và thường là trong 3 tháng đầu
3.2.3 Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib
Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị
- 81,25% bệnh nhân gặp tác dụng phụ có thể khắc phục bằng thuốc điều trị hỗ trợ, không phải thay đổi liều điều trị
- 1 bệnh nhân phải giảm liều dùng thuốc và 2 bệnh nhân phải dừng thuốc do tình trạng tác dụng không mong muốn không cải thiện.
BÀN LUẬN
Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới a Giới tính
Trong nhóm đối tượng nghiên cứu chúng tôi thấy bệnh nhân mắc UTBMTBG chủ yếu là nam giới, chiếm 90%, nữ giới chiếm 10% Như vậy tỉ lệ nam/nữ =9/1
Nghiên cứu năm 2014 của Đào Việt Hằng và Đào Văn Long cho thấy trong nhóm bệnh nhân UTBMTBG, tỉ lệ nam giới chiếm 82,3% và nữ giới chiếm 17,7%, với tỉ lệ nam/nữ là 4,7/1.
Nghiên cứu của Hoàng Thị Nhàn năm 2018 cho tỉ lệ nam giới là 84,6%, gấp 5,5 lần nữ giới [12]
Các nghiên cứu trước đây cũng cho thấy tỉ lệ nam giới cao hơn nữ giới, nhưng mức độ chênh lệch không đáng kể như trong nghiên cứu này Sự khác biệt có thể được giải thích bởi kích thước mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn, chỉ gồm 50 bệnh nhân.
Trong nghiên cứu, bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 60,38±10,047, với độ tuổi cao nhất là 87 và thấp nhất là 38 Tỉ lệ bệnh nhân từ 41 đến 60 tuổi và trên 60 tuổi tương đương nhau, mỗi nhóm chiếm 48%, trong khi chỉ có 2 bệnh nhân dưới 40 tuổi, chiếm 4%.
Nghiên cứu của Hoàng Thị Nhàn cho kết quả độ tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan là 57,9 ± 11,4 [12]
Nghiên cứu của Đào Việt Hằng cũng có kết quả tương tự với độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 57,5 ± 10,2 [16]
Nghiên cứu của Llovet cho thấy độ tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân là 64,9 ±11,2 Nhiều nghiên cứu quốc tế khác cũng ghi nhận độ tuổi trung bình của bệnh nhân UTBMTBG cao hơn so với Việt Nam và nghiên cứu này Sự khác biệt này được giải thích bởi tỷ lệ nhiễm viêm gan B ở Việt Nam cao hơn, cùng với độ tuổi mắc bệnh trung bình thấp hơn, trong khi viêm gan B là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến UTBMTBG.
4.1.2 Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân
Nghiên cứu cho thấy phần lớn bệnh nhân mắc các bệnh lý nền về gan, chủ yếu là viêm gan B và xơ gan Trong số 36 bệnh nhân, có ít nhất một người bị viêm gan B hoặc xơ gan, trong đó 8 bệnh nhân mắc cả hai bệnh lý Ngoài ra, có 11 bệnh nhân đi kèm với các bệnh lý khác như đái tháo đường, tăng huyết áp và viêm loét dạ dày.
Nghiên cứu về ung thư biểu mô tế bào gan cho thấy nhóm bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B và xơ gan chiếm tỉ lệ cao, đặc biệt là tại Việt Nam Tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B ở nước ta thường cao hơn do đây là bệnh lý phổ biến và là nguyên nhân chính dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan.
4.1.3 Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (BCLC) để đánh giá giai đoạn bệnh của bệnh nhân trước khi điều trị Kết quả cho thấy phần lớn bệnh nhân ở giai đoạn trung gian và tiến triển, với 54% thuộc giai đoạn BCLC C và 38% ở giai đoạn BCLC B Tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chỉ chiếm 8%.
Nghiên cứu của Marria Reig cho kết quả tương tự với 52,4% bệnh nhân BCLC B và 46,9% BCLC C và dưới 1% BCLC A [24]
4.1.4 Các phương pháp điều trị trước
Hầu hết bệnh nhân đã trải qua ít nhất một phương pháp điều trị khác trước khi được chỉ định sử dụng sorafenib, trong khi 40% bệnh nhân được chỉ định sorafenib ngay từ đầu.
Các phương pháp điều trị cho bệnh nhân bao gồm phẫu thuật, đốt sóng cao tần (RFA), nút mạch hóa chất (TACE) và xạ trị trong chọn lọc (SIRT) Trong số đó, TACE là phương pháp phổ biến nhất, chiếm 48% tổng số ca điều trị Bệnh nhân có thể được điều trị TACE đơn độc (30%) hoặc kết hợp với phẫu thuật (8%) và RFA (10%).
Liều khởi đầu sorafenib cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được khuyến cáo là 400mg/ngày, chia làm 2 lần Tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng, bệnh nhân có thể được chỉ định liều 600mg hoặc 800mg mỗi ngày Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, 60% bệnh nhân được chỉ định liều 800mg/ngày, trong khi 32% điều trị với liều 400mg/ngày.
Trong nghiên cứu về mối tương quan giữa liều dùng sorafenib và sự xuất hiện tác dụng không mong muốn, chúng tôi nhận thấy rằng tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng phụ cao hơn ở nhóm điều trị với liều 800mg Tuy nhiên, khi áp dụng hệ số tương quan Pearson, kết quả cho thấy không có ý nghĩa thống kê.
Hiện tại, chưa có nghiên cứu nào công bố chứng minh mối liên hệ giữa liều sorafenib khởi đầu và sự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn.
Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib
4.2.1 Mức độ tác dụng không mong muốn
Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu có 16 bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc, chiếm 32% Trong đó hay gặp nhất là
32 phản ứng da bàn tay chân (HFRS), chiếm 50% trong số các bệnh nhân có tác dụng phụ
Nghiên cứu của A Granito, S Marinelli và cộng sự cho thấy tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn lên tới 81,9% Mặc dù vậy, tác dụng phụ phổ biến nhất vẫn là HFRS, tương tự như trong nghiên cứu của chúng tôi Sự chênh lệch này có thể được giải thích bởi kích thước mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn, cùng với việc đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân điều trị ngoại trú, cho thấy thể trạng bệnh nhân tương đối tốt và tình trạng bệnh ổn định hơn.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi áp dụng phân độ tác dụng không mong muốn theo “Tiêu chuẩn Thông dụng để Đánh giá Các biến cố bất lợi” của Hoa Kỳ (CT CAE) Kết quả cho thấy mức độ tác dụng không mong muốn chủ yếu là độ 1, với các triệu chứng thường nhẹ và không ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày của bệnh nhân.
4.2.2 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn
Trong nghiên cứu, nhóm bệnh nhân được chỉ định sử dụng thuốc uống và theo dõi trong vòng 1 tháng Kết quả cho thấy 62,5% bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn ngay trong chu kỳ đầu tiên Những bệnh nhân gặp tác dụng phụ muộn thường xảy ra trong 3 chu kỳ đầu điều trị.
Nghiên cứu của Maria Reig cho thấy hầu hết các bệnh nhân trải qua tác dụng không mong muốn trong vòng dưới 60 ngày Điều này cho thấy tác dụng không mong muốn có thể ảnh hưởng đáng kể đến quá trình điều trị.
Bệnh nhân thường gặp tác dụng không mong muốn như tiêu chảy và tăng huyết áp, và sẽ được điều trị ngay để cải thiện triệu chứng và ngăn ngừa biến chứng Đối với các tác dụng phụ nhẹ như HFRS, viêm loét miệng hoặc mệt mỏi, bệnh nhân sẽ được điều chỉnh chế độ dinh dưỡng và theo dõi trong vòng vài ngày đến một tuần Nếu triệu chứng không cải thiện, thuốc hỗ trợ sẽ được chỉ định Trong trường hợp các triệu chứng vẫn không thuyên giảm ngay cả khi đã sử dụng thuốc hỗ trợ, bệnh nhân sẽ được xem xét giảm liều.
33 thuốc hoặc dừng thuốc tùy mức độ nặng của triệu chứng và thể trạng của bệnh nhân
Nghiên cứu cho thấy 13 trong 16 bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn có thể tự hồi phục sau vài ngày hoặc vài tuần, hoặc cải thiện nhờ thuốc hỗ trợ mà không cần thay đổi liều điều trị Chỉ có 1 bệnh nhân cần giảm liều từ 800mg xuống 400mg, và triệu chứng lâm sàng đã biến mất ngay trong chu kỳ tiếp theo.
Hai bệnh nhân đã phải ngừng sử dụng thuốc do gặp phải từ 2 đến 4 tác dụng không mong muốn Các tác dụng phụ này ở mức độ trung bình (mức độ 2) và không thể cải thiện được bằng các loại thuốc hỗ trợ.
Nghiên cứu trên 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng sorafenib tại Trung tâm YHHN và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019 đã cho thấy những kết luận quan trọng về hiệu quả và tính an toàn của phương pháp điều trị này.
– Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi trung niên (tuổi trung bình 60,38 ±10.047), đa phần là nam giới (tỉ lệ nam/nữ = 9/1)
– Đa số bệnh nhân đến điều trị đều có các bệnh lý nền mà chủ yếu là viêm gan B và xơ gan
– Các bệnh nhân nhập viện đa phần đều đã ở gian đoạn trung gian và tiến triển (BCLC B chiếm 54%; BCLC C chiếm 38%).
2 Đánh giá tác dụng không mong muốn
– Số bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ chiếm 32%, tương đối thấp so với các nghiên cứu tương tự trên thế giới.
– Tác dụng không mong muốn thường gặp là HFRS, chiếm 50% trong số các trường hợp có tác dụng phụ.
– Các triệu chứng của tác dụng phụ thường ở mức độ nhẹ và xuất hiện ngay trong chu kỳ đầu điều trị.
Hầu hết các triệu chứng không mong muốn khi điều trị bằng sorafenib không ảnh hưởng đến quá trình điều trị Tuy nhiên, có một bệnh nhân cần giảm liều thuốc và hai bệnh nhân khác đã phải ngừng sử dụng thuốc do gặp phải tác dụng không mong muốn.
1 Bolondi Luigi(2003), "Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis", Journal of Hepatology, 39(6), 1076-1084
2 Bray Freddie, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram và các cộng sự(2018), "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", CA: a cancer journal for clinicians, 68(6), 394-424
3 Brose Marcia S, Catherine T Frenette, Stephen M Keefe và các cộng sự
(2014), Management of sorafenib-related adverse events: a clinician’s perspective, Seminars in oncology, Elsevier, tr S1-S16
4 Bruix Jordi và Josep M Llovet(2009), "Major achievements in hepatocellular carcinoma", The Lancet, 373(9664), 614-616
5 Brunocilla Paola Rita, Franco Brunello, Patrizia Carucci và các cộng sự(2013), "Sorafenib in hepatocellular carcinoma: prospective study on adverse events, quality of life, and related feasibility under daily conditions", Medical oncology, 30(1), 345
6 Colli Agostino, Mirella Fraquelli, Giovanni Casazza và các cộng sự(2006), "Accuracy of Ultrasonography, Spiral CT, Magnetic Resonance, and Alpha-Fetoprotein in Diagnosing Hepatocellular Carcinoma: A
Systematic Review CME", The American Journal of Gastroenterology, 101(3), 513-523
7 Cho Yun Ku, Jae Kyun Kim, Wan Tae Kim và các cộng sự(2009),
"Hepatic resection versus radiofrequency ablation for very early stage hepatocellular carcinoma: A Markov model analysis", Hepatology, 51(4), 1284-1290
8 Đào Văn Long(2012), "Ung thư biểu mô tế bào gan", Bệnh học nội khoa,
9 "EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma", 2012), European Journal of Cancer, 48(5), 599-641
10 Fujiyama S, T Morishita, K Sagara và các cộng sự(1986), "Clinical evaluation of plasma abnormal prothrombin (PIVKA-II) in patients with hepatocellular carcinoma", Hepato-gastroenterology, 33(5), 201-205
11 Heimbach Julie K, Laura M Kulik, Richard S Finn và các cộng sự(2018),
"AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma",
12 Hoàng Thị Nhàn (2018), Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
PIVKA-II ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai, H.: ĐHQGHN, Khoa Y-Dược
13 KE Stuart(2012), Primary Hepatic Carcinoma
14 Llovet Josep M, Sergio Ricci, Vincenzo Mazzaferro và các cộng sự(2008),
"Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma", New England journal of medicine, 359(4), 378-390
15 Llovet Josep M., Josep Fuster và Jordi Bruix(1999), "Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma:
16 Long Đào Văn và Đào Việt Hằng(2014), "Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần với các loại kim lựa chọn theo kích thước khối u."
17 Lưu Minh Diệp Đào Văn Long, Trần Minh Phương(2007), "Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, alpha fetoprotein và hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan sau điều trị bằng nhiệt tần số radio", Tạp chí Nghiên cứu y học
18 Mazzaferro Vincenzo, Enrico Regalia, Roberto Doci và các cộng sự(1996), "Liver Transplantation for the Treatment of Small
Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis", New England Journal of Medicine, 334(11), 693-700
19 Moradpour Darius và Hubert E Blum(2005), "Pathogenesis of hepatocellular carcinoma", European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 17(5), 477-483
20 Nguyễn Thị Thu Hường(2020), "Đánh giá kết quả điều trị của thuốc sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát"
21 Parkin D M., F Bray, J Ferlay và các cộng sự(2005), "Global Cancer
Statistics, 2002", CA: A Cancer Journal for Clinicians, 55(2), 74-108
22 Potộ Nicolas, Franỗois Cauchy, Miguel Albuquerque và cỏc cộng sự(2015), "Performance of PIVKA-II for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion", Journal of hepatology, 62(4), 848-854
23 "Phác đồ chẩn đoán và điều trị UTBMTBG- Khoa Tiêu hóa- Bệnh viện
24 Reig Maria, Ferran Torres, Carlos Rodriguez-Lope và các cộng sự(2014),
"Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with sorafenib", Journal of hepatology, 61(2), 318-324
25 Trần Nhân("Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư"
26 Vogel A., A Cervantes, I Chau và các cộng sự(2018), "Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up", Annals of Oncology, 29, iv238-iv255
27 Lau W Y., W T Leung, S Ho và các cộng sự(1994), "Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with intrahepatic arterial yttrium-90 microspheres: a phase I and II study", Br J Cancer, 70(5), 994-999
PHỤ LỤC Phụ lục 1 Bệnh án nghiên cứu
5 Thể trạng: Chiều cao (kg)
6 Chẩn đoán: Ung thư biểu mô tế bào gan
Giai đoạn: (Theo BCLC) Bệnh lý kèm theo (Nếu có)
7 Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng Sorafenib:
8 Liều điều trị Sorafenib cho bệnh nhân:
9 Thời gian bắt đầu điều trị bằng
II Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib
1 Bệnh nhân có gặp phải tác dụng không mong muốn nào từ khi bắt đầu
Phản ứng da bàn tay chân Nổi ban, dát sẩn ở vùng da khác điều trị bằng Sorafenib không? Tiêu chảy
Viêm miệng Tăng huyết áp Mệt mỏi Triệu chứng khác (cụ thể)
2 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn:
Xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị thuốc/ xuất hiện sau 3 tháng
3 Mức độ nặng của tác dụng không mong muốn:
(Phân độ theo CT CAE)
4 Ảnh hưởng đến liều điều trị thuốc? Không thay đổi/Giảm liều/Dừng thuốc
Phụ lục 2 Bảng phân chia giai đoạn UTBMTBG theo BCLC
BCLC ECOG Hình thái khối u Okuda Chức năng gan
Rất sớm 0 0 1 khối < 2cm I ALTMC và Bilirubin máu bình thường
A1 0 1 khối