TỔNG QUAN
Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan a Dịch tễ học
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư chủ yếu xuất phát từ tế bào gan, chiếm đến 90% tổng số trường hợp ung thư gan Ngoài UTBMTBG, còn có các loại ung thư gan nguyên phát khác như khối u ác tính từ tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer và sarcom tế bào Kuffer.
Hình 1.1 Ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong năm loại ung thư phổ biến nhất toàn cầu và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân ung thư Theo báo cáo của Globocan 2018, ung thư gan đứng thứ 6 về tỷ lệ mắc mới nhưng lại xếp thứ 3 về tỷ lệ tử vong trên thế giới.
Tại Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới và đứng thứ 5 ở nữ giới, với tỷ lệ mắc mới và tử vong cao Mỗi năm, nước ta ghi nhận gần 22.000 ca ung thư gan mới và khoảng 21.000 ca tử vong Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan cần được chú ý để nâng cao nhận thức và phòng ngừa bệnh hiệu quả.
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên UTBMTBG, trong đó các yếu tố nguy cơ chính là:
Virus viêm gan B (HBV) là một trong những yếu tố nguy cơ chính gây ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG), với khoảng 350-400 triệu người trên toàn thế giới mắc HBV mạn tính Những người nhiễm HBV mạn tính có nguy cơ phát triển UTBMTBG cao hơn hàng trăm lần so với người không nhiễm Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã xác nhận rằng HBV là nguyên nhân đứng thứ hai gây ung thư, chỉ sau thuốc lá.
- Virus viêm gan C (HCV): Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV mạn tính Tỷ lệ UTBMTBG ở người xơ gan do HCV là 25-30%
Sử dụng rượu với lượng lớn hơn 80g mỗi ngày trong thời gian dài làm tăng nguy cơ ung thư gan, chủ yếu thông qua cơ chế xơ gan Tiến trình tổn thương gan do rượu diễn ra từ viêm gan, tiếp đến là gan thoái hóa mỡ, xơ gan và cuối cùng là ung thư biểu mô tế bào gan Rượu gây hại cho gan thông qua các nội độc tố, chất oxy hóa và quá trình viêm.
- Xơ gan: Đa số UTBMTBG phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng bị UTBMTBG càng cao [21]
Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân UTBMTBG được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [8]
Aflatoxin B1 là một độc tố do nấm Aspergillus sản sinh, phát triển mạnh mẽ trong các loại lương thực như gạo, ngô, khoai, sắn và đậu khi được bảo quản trong môi trường nóng ẩm Đây là một chất gây ung thư cực kỳ nguy hiểm, có khả năng gắn vào DNA, dẫn đến tổn thương tế bào và đột biến gen P53.
Một số yếu tố nguy cơ khác gây ung thư bàng quang bao gồm thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn uống, việc tiêu thụ cà phê và tác động của gen.
1.1.2 Triệu chứng lâm sàng a Triệu chứng cơ năng:
Nhiều bệnh nhân ung thư gan không có triệu chứng rõ ràng và chỉ phát hiện bệnh qua khám định kỳ hoặc siêu âm bụng tình cờ Ở giai đoạn đầu, họ có thể gặp phải các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, ăn uống kém, cảm giác đầy bụng, đau tức ở hạ sườn phải và sốt nhẹ.
Ở giai đoạn muộn, các triệu chứng của bệnh thường không đặc hiệu như gầy sút cân, mệt mỏi, ăn kém, chướng bụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn phải, và khó thở do khối u chèn ép Giai đoạn đầu có thể không có triệu chứng rõ ràng, nhưng ở giai đoạn sau, có thể phát hiện gan to với bờ không đều, mật độ chắc và đau khi ấn Triệu chứng khác thường gặp là cổ chướng, có thể là dịch tiết hoặc dịch máu, trong đó có thể tìm thấy tế bào ung thư Ngoài ra, tuần hoàn bàng hệ và xuất huyết tiêu hóa xảy ra khi u xâm lấn chèn ép tĩnh mạch cửa, trong khi vàng da có thể xuất hiện khi suy gan hoặc u chèn ép đường mật Suy kiệt và hạch thượng đòn cũng có thể gặp trong giai đoạn muộn của bệnh.
1.1.3.1 Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu a Alpha Fetoprotein (AFP)
AFP là một loại protein bào thai có liên quan đến nhiều bệnh lý, đặc biệt là ung thư gan, xơ gan và suy gan Mức độ AFP cao thường được sử dụng như một chỉ số để sàng lọc và chẩn đoán các tình trạng này.
UTBMTBG giúp phát hiện các trường hợp mà phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường không nhận diện được, với các giá trị ngưỡng thường dùng là 200 ng/ml và 400 ng/ml Chỉ số AFP không chỉ có giá trị trong chẩn đoán mà còn trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng bệnh AFP được chia thành ba thể loại: AFP-L1, AFP-L2 và AFP-L3, dựa trên ái tính với lectin, trong đó AFP-L3 và tỷ lệ AFP-L3/AFP có giá trị chẩn đoán cho bệnh nhân có mức AFP tăng vừa phải.
PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là một dạng prothrombin bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy tại vị trí gamma trong 10 phân tử glutamic acid ở đầu amin của prothrombin, dẫn đến giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+ và làm rối loạn quá trình đông máu PIVKA-II được phát hiện trong 91% bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG), với chỉ số bình thường từ 0-7,5 ng/ml Sự gia tăng nồng độ PIVKA-II thường chỉ ra nguy cơ ở bệnh nhân viêm gan mãn tính tiến triển đến UTBMTBG.
1.1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh a Siêu âm
Siêu âm có khả năng phát hiện tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm, đạt tỷ lệ phát hiện 99% các u gan trên 2cm, hơn 50% các tổn thương từ 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm Ngoài ra, siêu âm còn giúp đánh giá mức độ xơ gan và các dấu hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa như lách to, giãn tĩnh mạch cửa và cổ chướng Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng hỗ trợ trong việc phân biệt tổn thương lành tính và ác tính.
Chụp CLVT xoắn ốc là phương pháp dễ thực hiện và có độ nhạy cao trong chẩn đoán UTBMTBG Nghiên cứu cho thấy độ nhạy của phương pháp này dao động từ 61-87,7%, trong khi độ đặc hiệu đạt 91% Tuy nhiên, độ nhạy có xu hướng giảm dần theo thời gian.
6 khi kích thước khối u giảm dần Đối với kích thước u trên 2cm, độ nhạy 89- 100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [6]
Trên phim chụp trước khi tiêm thuốc cản quang, hình ảnh khối u phụ thuộc vào kích thước và các thành phần bên trong Khối u nhỏ thường có cấu trúc đồng nhất, trong khi khối u lớn lại không đồng nhất do sự xuất hiện của vùng hoại tử, chảy máu và mỡ Sau khi tiêm thuốc cản quang, khối u UTBMTBG sẽ thể hiện sự ngấm thuốc mạnh vào động mạch trong khoảng 25-30 giây và thải thuốc nhanh chóng qua tĩnh mạch cửa sau 70-80 giây.
Hình 1.2 Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT
Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib
1.2.1 Phương pháp điều trị trúng đích a Định nghĩa
Liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư, hay còn gọi là điều trị đích, là nền tảng của Y học chính xác, đóng vai trò quan trọng trong phương pháp điều trị đa mô thức ung thư Phương pháp này tập trung vào việc nhắm vào sự phát triển, phân chia và lan rộng của các tế bào ung thư.
Liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư tập trung vào việc tấn công và ngăn chặn các gen hoặc protein đặc hiệu, được gọi là các phân tử đích, có mặt trong tế bào ung thư hoặc liên quan đến sự phát triển của khối u Các cơ chế tác động của liệu pháp này đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện hiệu quả điều trị ung thư.
Liệu pháp điều trị trúng đích giúp ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách can thiệp vào các gen và protein bị đột biến trên bề mặt tế bào Thông thường, tế bào khỏe mạnh chỉ phân chia khi nhận được tín hiệu từ cơ thể, nhưng các tế bào ung thư phân chia không kiểm soát ngay cả khi không có tín hiệu Bằng cách tác động vào những thay đổi này, liệu pháp này làm giảm sự tăng sinh của tế bào ung thư, góp phần vào việc điều trị hiệu quả hơn.
Tiêu diệt tế bào ung thư là một quá trình quan trọng trong điều trị bệnh Theo quy luật tự nhiên, các tế bào khỏe mạnh sẽ yếu dần và chết đi khi bị tổn thương hoặc không còn cần thiết, được gọi là chết theo chương trình Tuy nhiên, tế bào ung thư lại không tuân theo quy luật này Do đó, liệu pháp điều trị trúng đích được áp dụng nhằm kích thích các tế bào ung thư chết theo chương trình, đưa chúng trở về với quy luật tự nhiên.
Hệ miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc tiêu diệt tế bào ung thư, nhưng các tế bào này có khả năng ẩn nấp và tránh né sự phát hiện Để khắc phục điều này, các liệu pháp điều trị trúng đích đã được phát triển nhằm nhận diện và gắn kết với tế bào ung thư, từ đó giúp hệ miễn dịch dễ dàng phát hiện và tiêu diệt chúng Ngoài ra, một số liệu pháp khác còn tập trung vào việc tăng cường khả năng của hệ miễn dịch, giúp kiểm soát và kìm hãm sự phát triển của ung thư hiệu quả hơn.
Liệu pháp điều trị trúng đích có khả năng tách rời tế bào ung thư khỏi các hormone cần thiết cho sự phát triển của chúng, đặc biệt là đối với các loại ung thư như ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú, nơi mà sự phát triển của tế bào ung thư phụ thuộc vào lượng hormone dư thừa trong cơ thể Phương pháp này giúp làm giảm tiết ra hormone đặc hiệu hoặc ngăn chặn tác động của các hormone dư thừa, từ đó kiềm chế sự phát triển của ung thư.
13 thừa tương tác lên tế bào ung thư trong cơ thể, từ đó làm giảm sự phân chia tế bào ung thư
Liệu pháp điều trị trúng đích có khả năng ức chế sự tăng sinh mạch máu trong các khối u ác tính, giúp ngăn chặn nguồn dinh dưỡng cho khối u và đồng thời làm giảm kích thước của chúng.
Vận chuyển chất tiêu diệt tế bào tới loại trừ tế bào ung thư là phương pháp hiệu quả trong điều trị Một số thuốc điều trị đích, như kháng thể đơn dòng, được kết hợp với chất gây độc tế bào từ thuốc hóa trị Khi kháng thể đơn dòng gắn vào bề mặt tế bào ung thư, các thuốc hóa chất sẽ tiêu diệt tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào không phải mục tiêu.
Thuốc đích kết hợp với xạ trị và hóa trị giúp tăng cường hiệu quả tiêu diệt tế bào ung thư Bệnh nhân sẽ được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu lâm sàng và tác dụng phụ của thuốc, đồng thời thực hiện xét nghiệm thường xuyên để kiểm tra tình trạng bệnh và hiệu quả của liệu pháp Phân loại thuốc điều trị đích cũng là một yếu tố quan trọng trong quá trình điều trị.
Thuốc điều trị đích thường được chia làm hai nhóm chính:
Thuốc phân tử nhỏ là những loại thuốc có kích thước nhỏ, cho phép chúng dễ dàng thâm nhập vào bên trong tế bào Hầu hết các loại thuốc này được sử dụng qua đường uống.
Kháng thể đơn dòng là các protein được sản xuất trong phòng thí nghiệm, có khả năng gắn vào các đích đặc hiệu trong tế bào ung thư Một số loại kháng thể này có thể đánh dấu tế bào ung thư, giúp hệ miễn dịch dễ dàng nhận diện và tiêu diệt chúng.
1.2.2 Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Sorafenib là một loại thuốc điều trị đích thuộc nhóm thuốc phân tử nhỏ, có tác dụng ức chế tyrosin kinase Cơ chế hoạt động của nó là ngăn chặn sự tăng sinh mạch của khối u bằng cách gắn kết với các receptor của các yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF).
14 endothelial growth factor) và yếu tố phát triển tiểu cầu (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) a Chỉ định
Sorafenib được chỉ định cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn muộn, khi khối u đã di căn và không còn đáp ứng với các phương pháp điều trị tại chỗ.
Hình 1.4 Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018
Liều dùng sorafenib khuyến cáo cho bệnh nhân UTMTBG là 800mg/ngày, tương đương với 4 viên 200mg/ngày chia làm 2 lần Tuy nhiên, tại Việt Nam, để giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn của thuốc, bệnh nhân thường điều chỉnh liều lượng.
Liều khởi đầu được chỉ định là 400mg/ngày (2 viên/ngày) trong tuần đầu tiên, sau đó tăng lên 600mg/ngày trong tuần tiếp theo và cuối cùng đạt liều tối đa 800mg/ngày Ngoài ra, cần lưu ý rằng có thể xuất hiện các tác dụng không mong muốn thường gặp.
PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Gồm 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng phương pháp điều trị đích sử dụng thuốc sorafenib (Nexavar) tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019 Dữ liệu bệnh nhân được lưu tại kho hồ sơ bệnh nhân ngoại trú, bệnh viện Bạch Mai 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa
- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012
- Bệnh nhân có chỉ định điểu trị bằng sorafenib
- Bệnh nhân tuân thủ điều trị và khám định kỳ
- Thời gian điều trị trên 6 tháng
- Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên cứu và tình nguyện tham gia nghiên cứu
- Bệnh nhân có ung thư gan nhưng không phải ung thư gan nguyên phát
- Bệnh nhân ung thư gan không có chỉ định điều trị bằng sorafenib
- Bệnh nhân không có thông tin đầy đủ
- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị hoặc không đi khám định kỳ
- Bện nhân điều trị trong thời gian quá ngắn (Dưới 6 tháng) không đủ thời gian đánh giá
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu
Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian tiến hành nghiên cứu
2.2.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu
- Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
- Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh án theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất
- Dựa trên số liệu thu thập được nhằm đánh giá tác dụng không mong muốn thường gặp trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.
Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1 Đặc điểm của bệnh nhân
- Tuổi: Chia làm các nhóm tuổi: Dưới 40; Từ 40 đến 60; trên 60
- Các bệnh lý kèm theo: Viêm gan B, C; Xơ gan; Các bệnh khác
- Thể trạng: Cân nặng, chiều cao
- Giai đoạn bênh theo BCLC
- Các phương pháp điều trị trước đó
2.3.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib
- Bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn nào khi điều trị bằng
Sorafenib: Phản ứng da bàn tay chân; mẩn ngứa; viêm loét miệng, tiêu chảy, tăng huyết áp; mệt mỏi; các triệu chứng khác
- Bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn từ tháng thứ mấy điều trị thuốc? Chia làm 2 nhóm: Trong tháng đầu và sau 1 tháng
- Mức độ của tác dụng không mong muốn theo CT CAE (phụ lục 3)
- Bệnh nhân phải giảm liều hay dừng thuốc để giảm triệu chứng của tác dụng không mong muốn.
Đạo đức nghiên cứu
Các thông tin thu thập chỉ dùng vào mục đích nghiên cứu, không tiết lộ thông tin cá nhân, bệnh tình của đối tượng tham gia nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của Bệnh viện Bạch Mai và
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – bệnh viện Bạch Mai.
Sơ đồ nghiên cứu
GHI NHẬN TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
LÂM SÀNG, ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ ĐIỀU TRỊ SORAFENIB
Phân tích và xử lý số liệu Thu thập thông tin theo bệnh án nghiên cứu
KẾT QUẢ
Đặc điểm bệnh nhân
Hình 3.1 Phân bố giới tính
- Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân nam giới chiếm chủ yếu, tỉ lệ nam/nữ=9
Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi
- Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi trên 40
- Bệnh nhân dưới 40 tuổi chiếm tỉ lệ rất thấp, 4%
- Tuổi cao nhất là 87, độ tuổi thấp nhất là 38
3.1.2 Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân
Bảng 3.2 Bệnh lý kèm theo
Viêm gan B và xơ gan 8 16
- 33 bệnh nhân dương tính với HbsAg, chiếm 66% tổng số bệnh nhân
- 11 bệnh nhân có tình trạng xơ gan từ nhẹ đến nặng, chiếm 22%
- Trong số đó có 8 bệnh nhân có cả tình trạng viêm gan B và xơ gan
- 11 bệnh nhân có các bệnh lý nền khác như tăng huyết áp, đái tháo đường, viêm loét dạ dày
- Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nhiễm virus viêm gan C
3.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị
Hình 3.2 Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC
Phần lớn bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan đang ở giai đoạn trung gian và giai đoạn tiến triển, với 38% thuộc giai đoạn BCLC B và 54% thuộc giai đoạn BCLC C.
- Số bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chiếm rất ít, 8%
3.1.4 Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib
Hình 3.3 Các phương pháp điều trị trước Nhận xét:
- 60% bệnh nhân đã được điều trị bằng phương pháp khác trước khi được chỉ định điều trị Sorafenib
- Phương pháp được lựa chọn chủ yếu là nút mạch hóa chất (TACE), chiếm 48%
- 40% bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng Sorafenib ngay từ đầu
3.1.5 Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân
Bảng 3.3 Liều điều trị Sorafenib
SIRTKhông điều trị gì
- Phần lớn bệnh nhân được chỉ định dùng liều Sorafenib 800mg/ngày, cụ thể là 30/50 bệnh nhân, chiếm 60%.
Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib
3.2.1 Mức độ tác dụng không mong muốn
Hình 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn
- Phần lớn bệnh nhân không gặp phải tác dụng phụ khi sử dụng thuốc
Trong nghiên cứu, 16 bệnh nhân, chiếm 32%, đã gặp phải tác dụng phụ Trong số đó, một bệnh nhân trải qua hai tác dụng phụ đồng thời, trong khi một bệnh nhân khác gặp phải bốn tác dụng phụ Đáng chú ý, các tác dụng phụ này đều ở mức độ 2 và xuất hiện ngay trong tháng đầu điều trị.
26 điều trị (chu kỳ đầu tiên) nên 2 bệnh nhân này phải dừng điều trị ngay trong chu kỳ đầu tiên
Bảng 3.4 Mức độ tác dụng không mong muốn
(n) Tác dụng không mong muốn Độ 1 Độ 2 Độ 3 Tổng %
Phản ứng da bàn tay chân 5 3 0 8 50
- Tác dụng phụ hay gặp nhất là phản ứng da bàn tay chân (HFRS), chiếm 50% số bệnh nhân có tác dụng phụ
- Đa số tác dụng không mong muốn gặp phải thường ở mức độ 1, rất ít bệnh nhân có tác dụng phụ độ 2 và không có bệnh nhân nào độ 3
3.2.2 Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng
Bảng 3.5 Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng
400mg 600mg 800mg Độ 1 5 2 8 Độ 2 1 0 2 Độ 3 0 0 0
- Trong số các bệnh nhân có tác dụng không mong muốn, số bệnh nhân sử dụng liều 800mg chiếm tỉ lệ cao hơn
3.2.3 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn
Bảng 3.6 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn
- Phần lớn bệnh nhân thường xuất hiện tác dụng không mong muốn trong tháng đầu điều trị
- 37,5% bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn sau 1 tháng và thường là trong 3 tháng đầu
3.2.3 Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib
Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị
- 81,25% bệnh nhân gặp tác dụng phụ có thể khắc phục bằng thuốc điều trị hỗ trợ, không phải thay đổi liều điều trị
- 1 bệnh nhân phải giảm liều dùng thuốc và 2 bệnh nhân phải dừng thuốc do tình trạng tác dụng không mong muốn không cải thiện.
BÀN LUẬN
Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới a Giới tính
Trong nhóm đối tượng nghiên cứu chúng tôi thấy bệnh nhân mắc UTBMTBG chủ yếu là nam giới, chiếm 90%, nữ giới chiếm 10% Như vậy tỉ lệ nam/nữ =9/1
Nghiên cứu năm 2014 của Đào Việt Hằng và Đào Văn Long cho thấy trong nhóm bệnh nhân UTBMTBG, tỷ lệ nam giới chiếm 82,3% và nữ giới chiếm 17,7%, với tỷ lệ nam/nữ là 4,7/1.
Nghiên cứu của Hoàng Thị Nhàn năm 2018 cho tỉ lệ nam giới là 84,6%, gấp 5,5 lần nữ giới [12]
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ nam giới cao hơn nữ giới, mặc dù không đạt mức cao như trong các nghiên cứu trước đó Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi kích thước mẫu nghiên cứu của chúng tôi chỉ gồm 50 bệnh nhân, nhỏ hơn so với các nghiên cứu khác.
Trong nghiên cứu, bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 60,38±10,047, với độ tuổi cao nhất là 87 và thấp nhất là 38 Tỉ lệ bệnh nhân trong nhóm tuổi 41-60 và trên 60 tuổi tương đương nhau, mỗi nhóm chiếm 48%, trong khi nhóm bệnh nhân dưới 40 tuổi chỉ có 2 người, chiếm 4%.
Nghiên cứu của Hoàng Thị Nhàn cho kết quả độ tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan là 57,9 ± 11,4 [12]
Nghiên cứu của Đào Việt Hằng cũng có kết quả tương tự với độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 57,5 ± 10,2 [16]
Nghiên cứu của Llovet cho thấy độ tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân UTBMTBG là 64,9 ± 11,2 Các nghiên cứu quốc tế khác cũng ghi nhận độ tuổi trung bình của bệnh nhân UTBMTBG cao hơn so với Việt Nam, bao gồm cả nghiên cứu này Sự khác biệt này chủ yếu do tỷ lệ nhiễm viêm gan B ở Việt Nam cao hơn, cùng với độ tuổi mắc bệnh trung bình thấp hơn, trong khi viêm gan B là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến UTBMTBG.
4.1.2 Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân
Trong nghiên cứu, hầu hết bệnh nhân đều có bệnh lý nền về gan, chủ yếu là viêm gan B và xơ gan, với 36 bệnh nhân mắc ít nhất một trong hai bệnh này Trong số đó, có 8 bệnh nhân đồng thời mắc cả viêm gan B và xơ gan Thêm vào đó, 11 bệnh nhân còn có các bệnh lý khác như đái tháo đường, tăng huyết áp và viêm loét dạ dày.
Nghiên cứu về ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B và xơ gan cao, đặc biệt tại Việt Nam Các nghiên cứu trong nước chỉ ra rằng tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B còn cao hơn so với các nơi khác, điều này có thể được giải thích bởi viêm gan B là bệnh lý phổ biến và là nguyên nhân chính dẫn đến UTBMTBG ở Việt Nam.
4.1.3 Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã áp dụng hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (BCLC) để đánh giá giai đoạn bệnh của bệnh nhân trước khi điều trị Kết quả cho thấy, phần lớn bệnh nhân thuộc giai đoạn trung gian và giai đoạn tiến triển, với 54% bệnh nhân ở giai đoạn BCLC C và 38% ở giai đoạn BCLC B Tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chỉ chiếm 8%.
Nghiên cứu của Marria Reig cho kết quả tương tự với 52,4% bệnh nhân BCLC B và 46,9% BCLC C và dưới 1% BCLC A [24]
4.1.4 Các phương pháp điều trị trước
Hầu hết bệnh nhân đã trải qua ít nhất một phương pháp điều trị khác trước khi được chỉ định sử dụng sorafenib, trong khi 40% bệnh nhân nhận chỉ định dùng sorafenib ngay từ đầu.
Các phương pháp điều trị được chỉ định cho bệnh nhân bao gồm phẫu thuật, đốt sóng cao tần (RFA), nút mạch hóa chất (TACE) và xạ trị trong chọn lọc (SIRT) Trong đó, TACE là phương pháp phổ biến nhất, chiếm 48% tổng số ca, với bệnh nhân có thể được điều trị TACE đơn độc (30%) hoặc kết hợp với phẫu thuật (8%) và RFA (10%).
Liều sorafenib khởi đầu cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được khuyến cáo là 400mg/ngày, chia làm hai lần Tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân, có thể chỉ định liều 600mg hoặc 800mg/ngày Trong nghiên cứu của chúng tôi, 60% bệnh nhân được chỉ định liều 800mg/ngày, trong khi 32% điều trị với liều 400mg/ngày.
Trong nghiên cứu về mối tương quan giữa liều dùng sorafenib và sự xuất hiện tác dụng không mong muốn, chúng tôi phát hiện rằng tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng phụ cao hơn ở nhóm điều trị với liều 800mg Tuy nhiên, khi áp dụng hệ số tương quan Pearson, kết quả không cho thấy ý nghĩa thống kê.
Hiện tại, chưa có nghiên cứu nào công bố chứng minh mối liên hệ giữa liều sorafenib khởi đầu và sự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn.
Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib
4.2.1 Mức độ tác dụng không mong muốn
Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu có 16 bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc, chiếm 32% Trong đó hay gặp nhất là
32 phản ứng da bàn tay chân (HFRS), chiếm 50% trong số các bệnh nhân có tác dụng phụ
Nghiên cứu của A Granito, S Marinelli và cộng sự cho thấy tỉ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn cao hơn nhiều, lên đến 81,9% Tác dụng phụ phổ biến nhất là HFRS, điều này tương đồng với kết quả của nghiên cứu này Sự chênh lệch tỉ lệ có thể được giải thích bởi kích thước mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn, cùng với việc đối tượng nghiên cứu chủ yếu là các bệnh nhân điều trị ngoại trú, cho thấy tình trạng sức khỏe của họ tương đối tốt và bệnh lý ổn định hơn.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi áp dụng phân độ tác dụng không mong muốn theo "Tiêu chuẩn Thông dụng để Đánh giá Các biến cố bất lợi" của Hoa Kỳ (CT CAE) Kết quả cho thấy mức độ tác dụng không mong muốn chủ yếu là độ 1, với các triệu chứng nhẹ và không ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày của bệnh nhân.
4.2.2 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn
Trong nghiên cứu, nhóm bệnh nhân được chỉ định sử dụng thuốc uống và theo dõi trong chu kỳ 1 tháng Kết quả cho thấy 62,5% bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn ngay trong chu kỳ đầu tiên, trong khi những bệnh nhân gặp tác dụng phụ muộn hơn thường xảy ra trong 3 chu kỳ đầu điều trị.
Nghiên cứu của Maria Reig cho thấy hầu hết bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn trong vòng dưới 60 ngày Điều này cho thấy rằng tác dụng không mong muốn có thể ảnh hưởng đáng kể đến quá trình điều trị.
Bệnh nhân thường gặp tác dụng không mong muốn như tiêu chảy và tăng huyết áp, do đó cần sử dụng thuốc ngay để cải thiện triệu chứng và ngăn ngừa biến chứng Đối với các tác dụng phụ nhẹ như HFRS, viêm loét miệng hay mệt mỏi, có thể điều chỉnh chế độ dinh dưỡng và theo dõi trong vài ngày đến một tuần Nếu triệu chứng không cải thiện, sẽ chỉ định thuốc hỗ trợ Trong trường hợp các triệu chứng bất lợi vẫn không thuyên giảm, bệnh nhân sẽ được xem xét giảm liều.
33 thuốc hoặc dừng thuốc tùy mức độ nặng của triệu chứng và thể trạng của bệnh nhân
Nghiên cứu cho thấy 13 trong 16 bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn có thể tự cải thiện triệu chứng trong vài ngày hoặc vài tuần, hoặc nhờ vào thuốc hỗ trợ đường uống hoặc bôi mà không cần thay đổi liều điều trị Đặc biệt, một bệnh nhân đã giảm liều thuốc từ 800mg xuống 400mg và triệu chứng lâm sàng đã biến mất ngay trong chu kỳ tiếp theo.
Hai bệnh nhân đã phải ngừng sử dụng thuốc do gặp phải từ 2 đến 4 tác dụng không mong muốn, trong đó có những tác dụng không mong muốn ở mức độ 2 (mức độ trung bình) và không thể cải thiện được bằng các loại thuốc hỗ trợ.
Nghiên cứu trên 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng sorafenib tại Trung tâm YHHN và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019 đã cho thấy một số kết luận quan trọng về hiệu quả và tính an toàn của phương pháp điều trị này.
– Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi trung niên (tuổi trung bình 60,38 ±10.047), đa phần là nam giới (tỉ lệ nam/nữ = 9/1)
– Đa số bệnh nhân đến điều trị đều có các bệnh lý nền mà chủ yếu là viêm gan B và xơ gan
– Các bệnh nhân nhập viện đa phần đều đã ở gian đoạn trung gian và tiến triển (BCLC B chiếm 54%; BCLC C chiếm 38%).
2 Đánh giá tác dụng không mong muốn
– Số bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ chiếm 32%, tương đối thấp so với các nghiên cứu tương tự trên thế giới.
– Tác dụng không mong muốn thường gặp là HFRS, chiếm 50% trong số các trường hợp có tác dụng phụ.
– Các triệu chứng của tác dụng phụ thường ở mức độ nhẹ và xuất hiện ngay trong chu kỳ đầu điều trị.
Hầu hết các triệu chứng không mong muốn khi sử dụng sorafenib không ảnh hưởng đến quá trình điều trị Tuy nhiên, có một bệnh nhân đã phải giảm liều thuốc và hai bệnh nhân khác buộc phải ngừng điều trị do gặp phải tác dụng không mong muốn.
1 Bolondi Luigi(2003), "Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis", Journal of Hepatology, 39(6), 1076-1084
2 Bray Freddie, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram và các cộng sự(2018), "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", CA: a cancer journal for clinicians, 68(6), 394-424
3 Brose Marcia S, Catherine T Frenette, Stephen M Keefe và các cộng sự
(2014), Management of sorafenib-related adverse events: a clinician’s perspective, Seminars in oncology, Elsevier, tr S1-S16
4 Bruix Jordi và Josep M Llovet(2009), "Major achievements in hepatocellular carcinoma", The Lancet, 373(9664), 614-616
5 Brunocilla Paola Rita, Franco Brunello, Patrizia Carucci và các cộng sự(2013), "Sorafenib in hepatocellular carcinoma: prospective study on adverse events, quality of life, and related feasibility under daily conditions", Medical oncology, 30(1), 345
6 Colli Agostino, Mirella Fraquelli, Giovanni Casazza và các cộng sự(2006), "Accuracy of Ultrasonography, Spiral CT, Magnetic Resonance, and Alpha-Fetoprotein in Diagnosing Hepatocellular Carcinoma: A
Systematic Review CME", The American Journal of Gastroenterology, 101(3), 513-523
7 Cho Yun Ku, Jae Kyun Kim, Wan Tae Kim và các cộng sự(2009),
"Hepatic resection versus radiofrequency ablation for very early stage hepatocellular carcinoma: A Markov model analysis", Hepatology, 51(4), 1284-1290
8 Đào Văn Long(2012), "Ung thư biểu mô tế bào gan", Bệnh học nội khoa,
9 "EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma", 2012), European Journal of Cancer, 48(5), 599-641
10 Fujiyama S, T Morishita, K Sagara và các cộng sự(1986), "Clinical evaluation of plasma abnormal prothrombin (PIVKA-II) in patients with hepatocellular carcinoma", Hepato-gastroenterology, 33(5), 201-205
11 Heimbach Julie K, Laura M Kulik, Richard S Finn và các cộng sự(2018),
"AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma",
12 Hoàng Thị Nhàn (2018), Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
PIVKA-II ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai, H.: ĐHQGHN, Khoa Y-Dược
13 KE Stuart(2012), Primary Hepatic Carcinoma
14 Llovet Josep M, Sergio Ricci, Vincenzo Mazzaferro và các cộng sự(2008),
"Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma", New England journal of medicine, 359(4), 378-390
15 Llovet Josep M., Josep Fuster và Jordi Bruix(1999), "Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma:
16 Long Đào Văn và Đào Việt Hằng(2014), "Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần với các loại kim lựa chọn theo kích thước khối u."
17 Lưu Minh Diệp Đào Văn Long, Trần Minh Phương(2007), "Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, alpha fetoprotein và hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan sau điều trị bằng nhiệt tần số radio", Tạp chí Nghiên cứu y học
18 Mazzaferro Vincenzo, Enrico Regalia, Roberto Doci và các cộng sự(1996), "Liver Transplantation for the Treatment of Small
Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis", New England Journal of Medicine, 334(11), 693-700
19 Moradpour Darius và Hubert E Blum(2005), "Pathogenesis of hepatocellular carcinoma", European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 17(5), 477-483
20 Nguyễn Thị Thu Hường(2020), "Đánh giá kết quả điều trị của thuốc sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát"
21 Parkin D M., F Bray, J Ferlay và các cộng sự(2005), "Global Cancer
Statistics, 2002", CA: A Cancer Journal for Clinicians, 55(2), 74-108
22 Potộ Nicolas, Franỗois Cauchy, Miguel Albuquerque và cỏc cộng sự(2015), "Performance of PIVKA-II for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion", Journal of hepatology, 62(4), 848-854
23 "Phác đồ chẩn đoán và điều trị UTBMTBG- Khoa Tiêu hóa- Bệnh viện
24 Reig Maria, Ferran Torres, Carlos Rodriguez-Lope và các cộng sự(2014),
"Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with sorafenib", Journal of hepatology, 61(2), 318-324
25 Trần Nhân("Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư"
26 Vogel A., A Cervantes, I Chau và các cộng sự(2018), "Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up", Annals of Oncology, 29, iv238-iv255
27 Lau W Y., W T Leung, S Ho và các cộng sự(1994), "Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with intrahepatic arterial yttrium-90 microspheres: a phase I and II study", Br J Cancer, 70(5), 994-999
PHỤ LỤC Phụ lục 1 Bệnh án nghiên cứu
5 Thể trạng: Chiều cao (kg)
6 Chẩn đoán: Ung thư biểu mô tế bào gan
Giai đoạn: (Theo BCLC) Bệnh lý kèm theo (Nếu có)
7 Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng Sorafenib:
8 Liều điều trị Sorafenib cho bệnh nhân:
9 Thời gian bắt đầu điều trị bằng
II Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib
1 Bệnh nhân có gặp phải tác dụng không mong muốn nào từ khi bắt đầu
Phản ứng da bàn tay chân Nổi ban, dát sẩn ở vùng da khác điều trị bằng Sorafenib không? Tiêu chảy
Viêm miệng Tăng huyết áp Mệt mỏi Triệu chứng khác (cụ thể)
2 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn:
Xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị thuốc/ xuất hiện sau 3 tháng
3 Mức độ nặng của tác dụng không mong muốn:
(Phân độ theo CT CAE)
4 Ảnh hưởng đến liều điều trị thuốc? Không thay đổi/Giảm liều/Dừng thuốc
Phụ lục 2 Bảng phân chia giai đoạn UTBMTBG theo BCLC
BCLC ECOG Hình thái khối u Okuda Chức năng gan
Rất sớm 0 0 1 khối < 2cm I ALTMC và Bilirubin máu bình thường
A1 0 1 khối