Tổng quan về các dược liệu và hợp chất tự nhiên tiềm năng phát triển thuốc điều trị covid19

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tƣợng nghiên cứu

- Các dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro

- Các thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng

- Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2.

Nội dung nghiên cứu

1.2.1 Nội dung 1: Tổng kết các dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro, từ đó lựa chọn các dược liệu tiềm năng

1.2.2 Nội dung 2: Tổng kết các thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng

1.2.3 Nội dung 3: Tổng kết các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-

2, từ đó lựa chọn các hợp chất tiềm năng

- Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

- Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro.

Phương pháp nghiên cứu

Các tài liệu khoa học và sách tham khảo toàn văn về COVID-19, bao gồm thông tin từ Bộ Y tế, có thể tìm thấy trên Internet Đặc biệt, Công văn 1306/BYT-YDCT ngày 17/03/2020 nêu rõ các biện pháp tăng cường phòng, chống bệnh viêm đường hô hấp cấp do SARS-CoV-2 bằng thuốc và phương pháp y học cổ truyền Ngoài ra, Quyết định 2008/QĐ-BYT ngày 26/04/2021 cũng đã ban hành hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng virus Corona mới gây ra.

Cơ sở dữ liệu tra cứu:

- Trang tin về dịch bệnh viêm đường hô hấp cấp COVID-19

- Trang chủ Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)

- Các nguồn thông tin cấp hai: Pubmed, Google scholar, Cochrane

Từ khóa tìm kiếm: COVID-19; SARS-CoV-2; herb; TCM; traditional chinese medicine; natural compounds; Clinical trial; Review; in silico; in vitro; in vivo

Các dược liệu có khả năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro bao gồm tên dược liệu và tên khoa học của cây thuốc, cùng với tác dụng ức chế virus SARS-CoV-2 Những dược liệu này chứa các thành phần hóa học chính và hoạt chất (nếu có) có hiệu quả trong việc ngăn chặn sự phát triển của virus.

Các loại thuốc thảo dược được sử dụng để điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng bao gồm tên thuốc, nguồn gốc và thành phần chính Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra kết quả tích cực của các thuốc này trên mô hình thực nghiệm, đồng thời làm rõ cơ chế tác dụng nếu có Để đạt hiệu quả tốt nhất, cần tuân thủ hướng dẫn cách dùng cụ thể cho từng loại thuốc.

Các hợp chất tự nhiên có khả năng ức chế SARS-CoV-2 được phân loại theo cấu trúc hóa học và được đánh dấu để dễ dàng tra cứu Bài viết tổng kết thông tin về tên hợp chất, nguồn gốc, cấu trúc hóa học và tác dụng ức chế đối với SARS-CoV-2.

ĐẠI CƯƠNG VỀ SARS-CoV-2 VÀ COVID-19

Giới thiệu chung

Coronavirus là nhóm virus thuộc phân họ Coronavirinae, gây bệnh cho động vật có vú và chim, trong đó có con người Đại dịch COVID-19 không phải là lần đầu tiên coronavirus gây ra đại dịch; trước đó, vào năm 2003 và 2012, hai chủng virus này đã gây ra Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS) và Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS), dẫn đến viêm phổi nặng và tử vong Với khả năng lây lan nhanh, coronavirus đã trở thành mối quan tâm lớn đối với sức khỏe toàn cầu trong thế kỷ XXI.

Cuối năm 2019, một chủng coronavirus mới xuất hiện tại Vũ Hán, Hồ Bắc, Trung Quốc, gây bệnh viêm phổi và nhanh chóng lây lan toàn cầu Tổ chức

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đề xuất tên tạm thời "2019-nCoV" cho chủng virus mới Đến ngày 11/02/2020, Ủy ban Quốc tế về phân loại virus (ICTV) chính thức đặt tên virus này là SARS-CoV-2, viết tắt của hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng.

Vào cùng ngày, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đề xuất đổi tên bệnh do virus này gây ra từ “Bệnh hô hấp cấp do 2019-nCoV” thành “Bệnh do virus corona.”

2019 - Coronavirus disease 2019” (COVID-19) [20] Sự bùng phát nhanh chóng của

COVID-19 đã gây ra mối đe dọa nặng nề đối với sức khỏe cộng đồng trên toàn cầu

Cấu trúc và vòng đời của SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 là một ARN virus có màng bao ngoài với đường kính xấp xỉ 80 -

Virus có kích thước bộ gen 160 nm, bao gồm một sợi đơn ARN dài khoảng 30 kb, là bộ gen lớn nhất trong số các virus ARN đã biết Đầu 5’ của bộ gen chứa hai khung đọc mở chồng lên nhau, là ORF 1a và ORF 1ab, chiếm hai phần ba chiều dài của bộ gen.

Các triệu chứng lâm sàng của COVID-19

COVID-19 có thời gian ủ bệnh từ 2-14 ngày, trung bình là 5-7 ngày, và khởi phát với các triệu chứng như sốt, ho khan, mệt mỏi và đau cơ Ngoài ra, một số người có thể gặp triệu chứng như đau họng, nghẹt mũi, chảy nước mũi, đau đầu, ho có đờm, nôn và tiêu chảy Hơn 80% bệnh nhân mắc COVID-19 là ca bệnh nhẹ, không bị viêm phổi và thường tự hồi phục sau 1 tuần, trong khi một số trường hợp dương tính với virus không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng.

Các trường hợp diễn biến thành ca bệnh nặng thường bắt đầu xuất hiện triệu chứng sau khoảng 7-8 ngày Biểu hiện nặng có thể bao gồm viêm phổi, viêm phổi nặng cần nhập viện, và khoảng 5% bệnh nhân yêu cầu điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực Các triệu chứng hô hấp cấp như thở nhanh, khó thở, tím tái, cùng với hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), sốc nhiễm trùng, và suy chức năng các cơ quan, bao gồm tổn thương thận và cơ tim, có thể dẫn đến tử vong.

Cơ chế bệnh sinh của COVID-19

SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào biểu mô đường hô hấp, di chuyển xuống phế quản và vào phế nang phổi, dẫn đến sự nhân lên nhanh chóng của virus Điều này kích hoạt phản ứng miễn dịch, gây ra viêm và giảm độ bão hòa oxy trong máu, đồng thời gây rối loạn chức năng nội mô và sản sinh thrombin quá mức, ức chế tiêu sợi huyết và hình thành huyết khối Trong các trường hợp suy hô hấp nặng, hội chứng cơn bão cytokine do phản ứng miễn dịch quá mức và huyết khối mao mạch phổi là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân COVID-19.

Nghiên cứu sinh thiết và khám nghiệm tử thi cho thấy phổi bệnh nhân COVID-19 bị tổn thương phế nang lan tỏa với sự hình thành màng hyalin Tế bào đơn nhân và đại thực bào xâm nhập vào khoảng không phổi, làm dày thành phế nang và hạn chế sự trao đổi khí của biểu mô phế nang Hơn nữa, phổi bệnh nhân còn cho thấy tổn thương nội mô nghiêm trọng, liên quan đến sự hiện diện của virus trong nội bào và sự phá vỡ màng tế bào.

Sử dụng kính hiển vi điện tử để quan sát 9 virus trong tế bào biểu mô cho thấy rằng những tổn thương này có thể một phần là do độc tính tế bào trực tiếp gây ra.

Đặc điểm dịch tễ

2.5.1 Cách thức lây lan của virus

Cơ chế lây truyền của SARS-CoV-2 vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng lây truyền trực tiếp từ người sang người chủ yếu xảy ra qua giọt bắn từ người nhiễm khi ho, hắt hơi hoặc nói chuyện Các giọt bắn lớn hơn 10 mm có thể phát tán trong khoảng cách 2 m và gây nhiễm cho người khỏe mạnh nếu tiếp xúc trước khi rơi xuống đất Trong khi đó, các giọt nhỏ hơn có khả năng lơ lửng và di chuyển xa hơn trong không khí, chịu ảnh hưởng bởi nhiệt độ và độ ẩm Người khỏe mạnh có thể bị nhiễm qua tiếp xúc trực tiếp với giọt bắn hoặc gián tiếp qua đồ vật mang giọt này Do đó, việc đeo khẩu trang và rửa tay thường xuyên là biện pháp hiệu quả để hạn chế lây nhiễm Ngoài ra, lây nhiễm qua đường phân-miệng cũng đã được ghi nhận ở một số trường hợp Gần đây, một số biến thể của SARS-CoV-2 như biến thể Anh và Ấn Độ có khả năng lây truyền qua không khí.

2.5.2 Diễn biến dịch COVID-19 trên thế giới

Bệnh COVID-19 lần đầu tiên được ghi nhận vào ngày 31/12/2019 tại thành phố Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc, với các triệu chứng xuất hiện từ ngày 08/12/2019 Dịch bệnh nhanh chóng lây lan ra 31 tỉnh thành của Trung Quốc với tốc độ rất cao, và vào ngày 09/01/2020, ca tử vong đầu tiên được báo cáo tại Vũ Hán.

Các ca bệnh COVID-19 đầu tiên ngoài Trung Quốc được ghi nhận tại Thái Lan và Nhật Bản Tính đến ngày 31/01/2020, chỉ sau một tháng kể từ khi ca bệnh đầu tiên được công bố tại Trung Quốc, số ca mắc trên toàn cầu đã gần chạm mốc 10.000, trong đó có 213 ca tử vong.

Vào ngày 30/01/2020, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã tuyên bố dịch COVID-19 là tình trạng khẩn cấp về sức khỏe cộng đồng toàn cầu (PHEIC) vì dịch bệnh đã đáp ứng đầy đủ các tiêu chí của giai đoạn 6.

Vào ngày 28 tháng 2 năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã nâng mức cảnh báo lây nhiễm toàn cầu đối với dịch COVID-19 lên mức "Rất cao", khi dịch bệnh đã lan ra gần 60 quốc gia và vùng lãnh thổ, với tổng số ca bệnh gần 84.000.

Ngày 11/03/2020, WHO chính thức tuyên bố dịch bệnh hô hấp cấp do virus corona chủng mới gây ra (COVID-19) là đại dịch toàn cầu [20]

Tính đến 16 giờ ngày 13/05/2021, toàn cầu ghi nhận 161.811.026 ca nhiễm COVID-19, trong đó có 18.843.848 bệnh nhân đang điều trị, 139.609.150 người đã hồi phục và 3.358.028 trường hợp tử vong Bệnh đã lan ra hơn 220 quốc gia và vùng lãnh thổ, với sự xuất hiện của nhiều biến thể nguy hiểm như VUI-202012/01 từ Anh, 501Y.V2 từ Nam Phi và đặc biệt là B.1.617 từ Ấn Độ, gây khó khăn trong việc phát triển vaccine do khả năng lây lan nhanh hơn.

2.5.3 Diễn biến dịch COVID-19 tại Việt Nam

Vào ngày 23/01/2020, Việt Nam ghi nhận ca nhiễm SARS-CoV-2 đầu tiên là hai cha con người Trung Quốc, với người cha đến Hà Nội từ Vũ Hán vào ngày 13/01/2020 Sau khi gặp con tại Nha Trang, cả hai xuất hiện triệu chứng và nhập viện tại Bệnh viện Chợ Rẫy vào ngày 22/01/2020, được xác định dương tính với virus Đến ngày 01/02/2020, nữ nhân viên tiếp tân của họ cũng mắc COVID-19, trở thành trường hợp lây nhiễm đầu tiên trong nước Đến ngày 28/07/2020, Việt Nam xác nhận ca tử vong đầu tiên liên quan đến COVID-19.

Tính đến 16 giờ ngày 13/05/2021, Việt Nam đang đối phó với làn sóng Covid-19 thứ tư diễn ra phức tạp, với tổng số 3.710 ca nhiễm, trong đó có 1.014 bệnh nhân đang điều trị, 2.657 người đã khỏi bệnh và 35 trường hợp tử vong Dịch bệnh đã lan rộng ra 48 tỉnh thành, trong đó Hải Dương, Đà Nẵng và Hà Nội là ba địa phương có số ca nhiễm cao nhất.

Các mục tiêu ức chế SAR-CoV-2 tiềm năng

2.6.1 Enzym chuyển đổi angiotensin 2 (Angiotensin converting enzyme-2, ACE-2)

SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào thông qua sự gắn kết của protein gai (S) với thụ thể ACE-2, hình thành phức hợp virus - thụ thể và giúp vận chuyển virus vào trong nội bào Do đó, các chất ức chế men chuyển angiotensin-2 (ACEi-2) có khả năng ngăn chặn sự xâm nhập của virus, mở ra hướng đi tiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị COVID-19.

Chính protease (M pro) hay 3-chymotrypsin-like protease (3CL pro) là một protein phi cấu trúc (Nsp5) có vai trò quan trọng trong quá trình nhân lên của virus SARS-CoV-2 Nghiên cứu cho thấy M pro trong SARS-CoV và SARS-CoV-2 có đến 96% sự tương đồng về trình tự, từ đó cho phép xác định khả năng sử dụng các chất ức chế SARS-CoV để điều trị SARS-CoV-2.

M pro có khả năng hoạt động như một chất ức chế SARS-CoV-2, mở ra hướng nghiên cứu tiềm năng trong việc sàng lọc thuốc điều trị COVID-19.

Glycoprotein gai (S) của SARS-CoV-2 đóng vai trò quan trọng trong việc nhận dạng thụ thể ACE-2, giúp virus gắn kết và xâm nhập vào tế bào chủ Do đó, các chất ức chế protein S được xem là mục tiêu hàng đầu trong việc phát triển thuốc điều trị và phòng ngừa COVID-19 Mặc dù trình tự và cấu trúc protein S của SARS-CoV và SARS-CoV-2 tương đồng lên đến 96%, nhưng không phải tất cả kháng thể đều có khả năng liên kết hiệu quả với SARS-CoV-2, đặc biệt trong các trường hợp có sự gia tăng đột biến số lượng virus Vì vậy, việc phát triển các loại thuốc đặc hiệu để điều trị COVID-19 vẫn là cần thiết.

2.6.4 Protease xuyên màng serin 2 (Transmembrane serine protease 2 - TMPRSS2)

SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào vật chủ nhờ enzym cysteine protease cathepsin L hoặc protease xuyên màng serin 2, cả hai đều có khả năng phân cắt protein S của virus Điều này cho thấy enzym này là yếu tố thiết yếu trong khả năng gây bệnh của SARS-CoV-2 Đặc biệt, TMPRSS2 được phát hiện chủ yếu trong biểu mô của đường tiêu hóa và đường hô hấp, càng làm tăng khả năng lây nhiễm của virus.

TMPRSS2 đã được xác định là yếu tố làm tăng khả năng lây nhiễm và nhân lên của virus SARS-CoV-2, dẫn đến việc nó trở thành mục tiêu tiềm năng cho việc sàng lọc thuốc kháng virus, bao gồm cả virus cúm Influenza Vì lý do này, các chất ức chế TMPRSS2 hiện đang được xem xét như một giải pháp tiềm năng trong điều trị COVID-19.

Quá trình hoạt hóa protein gai (S) của SARS-CoV-2 thông qua sự phân cắt của các protease là một bước quan trọng trong việc lây nhiễm virus Sự hiện diện của cathepsin là cần thiết để coronavirus xâm nhập vào tế bào, và nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng cathepsin L, chứ không phải cathepsin B hay calpain, đóng vai trò chính trong quá trình này Nhận thấy tầm quan trọng của cathepsin L trong chu trình lây nhiễm SARS-CoV-2, nhiều nghiên cứu phát triển thuốc mới đã nhắm đến cathepsin L như một mục tiêu phân tử quan trọng trong điều trị COVID-19.

Furin là enzym protease loại 1 thuộc họ proprotein convertase (PPC), có vai trò quan trọng trong việc kích hoạt các protein tiền chất, đặc biệt là protein S của SARS-CoV-2 Enzym này tập trung nhiều ở phổi, làm tăng khả năng lây nhiễm của virus Do đó, việc nghiên cứu và tìm kiếm các chất ức chế furin mạnh mẽ là cần thiết để ngăn chặn quá trình xâm nhập của SARS-CoV-2.

2.6.7 ARN polymerase phụ thuộc ARN (RdRp)

RdRp (Nsp12) là enzym quan trọng trong vòng đời của virus ARN, bao gồm coronavirus Enzym này hỗ trợ quá trình phiên mã và sao chép ARN trong quá trình lây nhiễm Đối với SARS-CoV-2, protein phi cấu trúc Nsp được biến đổi thành polymerase đa tiểu đơn vị phức tạp (nsp12-nsp7-nsp8) để thực hiện phiên mã và sao chép gen virus Nsp12, với hoạt tính RdRp, xúc tác phản ứng polymerase hiệu quả khi có mặt nsp7 và nsp8 Các hợp chất ức chế RdRp không gây hại cho cơ thể người nhưng lại quan trọng trong việc ngăn chặn sự nhân lên của virus, do đó, chúng đang trở thành giải pháp tiềm năng trong điều trị COVID-19.

2.6.8 Papain-like protease (PL pro )

Papain-like protease (PLpro) là enzym quan trọng trong việc phân tách các polyprotein của SARS-CoV-2, cùng với Mpro, đóng vai trò chủ chốt trong quá trình nhân lên của virus Do đó, PLpro được xem là một mục tiêu tiềm năng trong việc phát triển phương pháp điều trị COVID-19.

Helicase (Nsp13) là một enzym quan trọng của SARS-CoV-2, cùng với RdRp, nó hỗ trợ quá trình phiên mã và sao chép ARN, góp phần vào việc nhân lên của virus Do đó, các chất ức chế helicase được xem là một giải pháp tiềm năng trong điều trị COVID-19.

Điều trị COVID-19

2.7.1 Nguyên tắc điều trị chung

Theo hướng dẫn của Bộ Y tế về chẩn đoán và điều trị COVID-19 do vi-rút SARS-CoV-2, được ban hành theo Quyết định số 2008/QĐ-BYT ngày 26/04/2021, việc phân loại người bệnh và xác định nơi điều trị cần dựa vào mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Các trường hợp bệnh nghi ngờ cần được khám, theo dõi và cách ly tại khu vực riêng biệt của cơ sở y tế Việc lấy bệnh phẩm phải được thực hiện đúng cách để tiến hành xét nghiệm đặc hiệu nhằm chẩn đoán xác định.

Trong trường hợp bệnh xác định cần được theo dõi và điều trị cách ly hoàn toàn

Ca bệnh nhẹ (viêm đường hô hấp trên, viêm phổi nhẹ) và ca bệnh vừa (xuất hiện viêm phổi), điều trị tại các khoa phòng thông thường [1]

Ca bệnh nặng như viêm phổi nặng và nhiễm trùng huyết, cũng như ca bệnh nhẹ ở người cao tuổi hoặc người có bệnh mạn tính, cần được điều trị tại các phòng cấp cứu hoặc khoa hồi sức tích cực.

Ca bệnh nặng-nguy kịch (suy hô hấp nặng, ARDS, sốc nhiễm trùng, suy đa cơ quan) cần được điều trị hồi sức tích cực [1]

Hiện tại, do chưa có thuốc đặc hiệu cho COVID-19, việc điều trị chủ yếu tập trung vào hỗ trợ và giảm triệu chứng Cần theo dõi chặt chẽ, phát hiện sớm và xử lý kịp thời để đảm bảo sức khỏe cho bệnh nhân.

Theo hướng dẫn của Bộ Y tế về việc sử dụng thuốc cổ truyền và phương pháp y học cổ truyền trong điều trị viêm đường hô hấp cấp do SARS-CoV-2, các cơ sở khám chữa bệnh cần kết hợp y học cổ truyền với y học hiện đại để nâng cao chất lượng điều trị Việc này phụ thuộc vào điều kiện cơ sở vật chất, trang thiết bị và nhân lực của từng cơ sở Đồng thời, cần đánh giá hiệu quả của thuốc cổ truyền và các phương pháp y học cổ truyền trong hỗ trợ điều trị cho bệnh nhân viêm đường hô hấp cấp tính do SARS-CoV-2.

2.7.2 Các thuốc đã được phê duyệt điều trị COVID-19

Remdesivir khi vào cơ thể sẽ được phosphoryl hóa thành một hợp chất tương tự adenosin triphosphat (ATP), giúp làm chậm quá trình sinh tổng hợp ATP và ngăn chặn sự nhân lên của virus Ngoài coronavirus như SARS-CoV và MERS-CoV, remdesivir còn có hiệu quả trên nhiều loại virus khác, bao gồm filovirus, hiện đang được thử nghiệm lâm sàng pha III để điều trị nhiễm virus Ebola Vào ngày 20/10/2020, FDA đã chấp thuận sử dụng remdesivir trong điều trị COVID-19.

Favipiravir khi vào cơ thể sẽ được chuyển hóa thành ribofuranosyl-5B-triphosphat, một nucleosid có khả năng ức chế chọn lọc RdRp của ARN virus, từ đó ngăn chặn sự nhân lên của SARS-CoV-2 Thuốc này đã được phê duyệt tại Trung Quốc từ tháng 2 năm 2020 và được Nga phê duyệt vào ngày 30 tháng 5 năm 2021 cho việc điều trị COVID-19.

2.7.2.3 Các kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng là các protein được điều chỉnh để tái tạo khả năng chống virus của hệ miễn dịch con người Hiện nay, các công ty dược phẩm đang nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị COVID-19 dựa trên kháng thể, nhằm tăng cường hiệu quả trong việc ứng phó với các biến thể mới của virus corona.

Bamlanivimab and etesevimab are two neutralizing IgG1 monoclonal antibodies that bind to the receptor-binding domain of the spike protein (S), competing with the receptor enzyme.

Chuyển angiotensin 2 (ACE-2) của tế bào vật chủ đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào Vào ngày 9/2/2021, FDA đã chính thức cấp phép lưu hành phương pháp điều trị kết hợp hai loại thuốc từ kháng thể của hãng Eli Lilly, nhằm hỗ trợ điều trị cho bệnh nhân COVID-19 có nguy cơ diễn biến nặng Liệu pháp này giúp giảm thiểu nguy cơ nhập viện hoặc tử vong cho những người bệnh Quyết định của FDA cho phép bác sĩ sử dụng kháng thể đơn dòng etesevimab kết hợp với bamlanivimab, loại kháng thể đã được cấp phép khẩn cấp trước đó Hỗn hợp thuốc này được tiêm vào tĩnh mạch và phù hợp cho những người có nguy cơ cao, bao gồm người từ 65 tuổi trở lên và những người có bệnh lý nền.

Hãng dược phẩm Regeneron Pharmaceuticals của Mỹ đã phát triển một loại thuốc điều trị COVID-19 dựa trên kháng thể tương tự và đã được FDA cấp phép Tổng thống Mỹ Donald Trump đã được điều trị bằng liệu pháp kháng thể của Regeneron ngay sau khi phát hiện dương tính với COVID-19.

2.7.3 Các thuốc đang được thử nghiệm điều trị COVID-19

Một số giải pháp kiểm soát COVID-19 bao gồm vaccine, kháng thể đơn dòng, liệu pháp oligonucleotid, peptid, interferon và thuốc phân tử nhỏ Chiến lược hiệu quả trong phát triển thuốc ức chế SARS-CoV-2 là tái sử dụng các thuốc đã được chứng minh hiệu quả với SARS-CoV và MERS-CoV Các thuốc như ribavirin và lopinavir-ritonavir, từng được sử dụng cho bệnh nhân nhiễm SARS hay MERS, hiện đang được thử nghiệm để điều trị COVID-19.

Lopinavir và ritonavir là sự kết hợp của một chất ức chế protease kháng retrovirus (lopinavir) và chất tăng cường dược động học (ritonavir - CYP3A4), đã được sử dụng trong điều trị HIV trong nhiều năm Các thuốc này cũng được áp dụng để ức chế enzyme M pro trên SARS-CoV và MERS-CoV.

16 lâm sàng, sự kết hợp của hai thuốc này không cải thiện đáng kể tình trạng phục hồi và giảm tỷ lệ tử vong ở người mắc COVID-19 nặng [8]

Cloroquin, một dẫn xuất của 4-aminoquinolin, được sử dụng phổ biến trong điều trị sốt rét và các bệnh tự miễn Trong bối cảnh COVID-19, cloroquin được cho là có khả năng ức chế sự xâm nhập của virus bằng cách tăng pH nội màng, điều này cần thiết cho sự hòa màng của virus và can thiệp vào quá trình glycosyl hóa thụ thể SARS-CoV-2 Nghiên cứu của Wang và các cộng sự trên tế bào Vero E6 nhiễm SARS-CoV-2 cho thấy cloroquin có giá trị EC 50 là 1,13 µM và CC 50 >100 µM.

2.7.3.2 Các chất điều hòa miễn dịch

Sự xâm nhập của SARS-CoV-2 có thể kích thích đáp ứng miễn dịch mạnh, dẫn đến hội chứng cơn bão cytokine và suy hô hấp cấp tính, một trong những nguyên nhân chính gây tử vong do COVID-19 Vì vậy, việc sử dụng các chất điều hòa miễn dịch và ức chế viêm quá mức có thể là liệu pháp bổ trợ hiệu quả trong điều trị COVID-19.

CÁC DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ SARS-CoV-2

Hoàng cầm (Rễ)

Tên khoa học của cây thuốc: Scutellaria baicalensis Georgi., Lamiaceae

Cao chiết ethanol 70% từ rễ hoàng cầm có khả năng ức chế SARS-CoV-2 bằng cách tác động vào mục tiêu M pro, giúp ngăn chặn sự nhân lên của virus trong tế bào Vero E6 với giá trị IC 50 đạt 8,5 μg/ml.

Thành phần hóa học chính: Flavonoid [31]

Hoạt chất: Baicalein là flavonoid chính trong hoàng cầm có khả năng ức chế mục tiêu

M pro của SARS-CoV-2 với giá trị IC 50 là 0,39 μM [31].

Thanh cao hoa vàng (Lá)

Tên khoa học của cây thuốc: Artemisia annua L., Asteraceae

Cao chiết nước nóng từ thanh cao hoa vàng có khả năng ức chế sự nhân lên của virus SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 in vitro, với giá trị IC 50 đạt 8,7 μg/ml.

Thành phần hóa học chính: Terpenoid, tinh dầu [35]

Hoạt chất: Artemisinin là hoạt chất chính trong thanh cao hoa vàng có tác dụng ức chế

SARS-CoV-2 với giá trị IC 50 là 70 μM [35].

Bồng nga truật (Thân rễ)

Tên khoa học của cây thuốc: Boesenbergia rotunda (L.) Mansf., Zingiberaceae

Cao chiết ethanol 95% từ bồng nga truật có khả năng ức chế sự nhân lên của virus SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6, với giá trị IC50 đạt 3,62 μg/ml và CC50 là 28,06 μg/ml.

Thành phần hóa học chính: Flavonoid thuộc phân nhóm chalcon [25]

Panduratin A, một flavonoid chủ yếu có trong thân rễ bồng nga truật, đã cho thấy khả năng ức chế sự nhân lên của virus SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với giá trị IC 50 là 0,81 μM.

(CC 50 = 14,71 àM) Ngoài ra, panduratin A cũn cú tỏc dụng ức chế quỏ trỡnh lõy nhiễm của SARS-CoV-2 với giỏ trị IC 50 là 5,30 àM (CC 50 = 43,47 àM) [25].

Xuyên tâm liên (Bộ phận trên mặt đất)

Cây thuốc Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees., thuộc họ Acanthaceae, đã được nghiên cứu và cho thấy khả năng ức chế SARS-CoV-2 Cụ thể, cao chiết ethanol 95% từ xuyên tâm liên có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với giá trị IC50 đạt 68,06 μg/ml, trong khi giá trị CC50 lớn hơn 100 μg/ml.

Thành phần hóa học chính: Terpenoid [25]

Gừng (Thân rễ)

Tên khoa học của cây thuốc: Zingiber officinale Rose., Zingiberaceae

Cao chiết ethanol 95% từ thân rễ cây gừng có khả năng ức chế sự nhân lên của virus SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6, với giá trị IC 50 đạt 29,19 μg/ml và CC50 là 52,75 μg/ml.

Thành phần hóa học chính: Tinh dầu, flavonoid [25]

Tỏi (Căn hành)

Tên khoa học của cây thuốc: Allium sativum L., Alliaceae

Cao chiết ethanol 95% từ tỏi ở nồng độ 10 μg/ml cho thấy khả năng ức chế sự nhân lên của virus SARS-CoV-2, với tỷ lệ ức chế (I%) đạt 60,45%.

Thành phần hóa học chính: Tinh dầu [25]

Hoạt chất: Carvon, allyl disulfid [25]

Hiện tại, đã có 6 dược liệu được xác nhận có khả năng ức chế virus SARS-CoV-2 in vitro Trong số đó, hoàng cầm (IC 50 = 8,5 μg/ml) và bồng nga truật (IC 50 = 3,62 μg/ml) là hai dược liệu tiềm năng nhất, cần được nghiên cứu thêm để đánh giá tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vivo Tuy nhiên, hiện chưa có dược liệu nào được thử nghiệm trên mô hình in vivo để xác nhận hiệu quả này.

CÁC THUỐC THẢO DƯỢC ĐIỀU TRỊ

Qingfei Paidu (QFPD)

Nguồn gốc: Từ 4 phương thuốc trong Thương hàn luận là “Ma hạnh thạch cam thang”, “Xạ can ma hoàng thang”, “Tiểu sài hồ thang” và “Ngũ linh tán” [41]

The formulation includes a blend of traditional herbs such as Ephedra (Ma hoàng), licorice (Cam thảo), bitter apricot seed (Khổ hạnh nhân), gypsum (Thạch cao), cinnamon twig (Quế chi), alisma (Trạch tả), polyporus (Trư linh), white atractylodes (Bạch truật), poria (Phục linh), bupleurum (Sài hồ), scutellaria (Hoàng cầm), processed pinellia (Bán hạ chế), fresh ginger (Can khương), aster root (Tử uyển), coltsfoot flower (Khoản đông hoa), belamcanda rhizome (Xạ can), and wild ginger (Tế tân) This combination harnesses the therapeutic properties of each herb for holistic health benefits.

Asari), tỳ giải (Rhizoma Dioscoreae), chỉ thực (Fructus Aurantii immaturus), thanh bì

(Pericarpium Citri reticulatae viridae) và hoắc hương (Herba Pogostemonis) [41]

Một nghiên cứu trên 782 bệnh nhân COVID-19 cho thấy nhóm điều trị sớm bằng chế phẩm QFPD có khả năng hồi phục cao hơn, với thời gian điều trị giảm dần từ 34 ngày ở nhóm bắt đầu sau 3 tuần xuống còn 18 ngày ở nhóm điều trị ngay từ ngày nhập viện (p < 0,0001) Hiện tại, QFPD đã được Ủy ban Y tế Quốc gia Trung Quốc và Văn phòng Cục Trung y Trung Quốc khuyến cáo sử dụng cho tất cả bệnh nhân COVID-19.

Thanh phế bài độc thang có tác dụng chống viêm nhờ cơ chế đối kháng thụ thể IL-6 của acid glycyrrhizic trong cam thảo, với giá trị IC 50 là 5 Bên cạnh đó, QFPD còn giúp tăng cường khả năng miễn dịch và kháng virus nhờ vào các hoạt chất có trong bán hạ, khoản đông hoa, ma hoàng, cam thảo và chỉ thực.

Thanh phế bài độc thang được sử dụng dưới dạng thuốc sắc, với liều lượng một thang mỗi ngày, uống hai lần vào buổi sáng và tối sau khi ăn Liệu trình điều trị kéo dài 3 ngày; nếu triệu chứng bệnh thuyên giảm hoàn toàn, có thể ngừng sử dụng Nếu triệu chứng có cải thiện nhưng chưa hết, tiếp tục liệu trình thứ hai.

Lianhua Qingwen (LH)

Nguồn gốc: Dược điển Trung Quốc

Thành phần: Liên kiều (Fructus Forsythiae), kim ngân hoa (Flos Lonicerae), ma hoàng (Herba Ephedrae), tùng lam (Isatis tinctoria), hoắc hương (Herba

The article discusses various medicinal plants and their uses, including Pogostemonis, Rheum palmatum (Chinese rhubarb), Radix Glycyrrhizae (licorice root), Rhizoma Dryopteris crassirhizomae, Radix et rhizoma Rhodiola crenulata (golden root), Houttuynia cordata (fish mint), Semen Armeniacae amarum (bitter apricot seed), Gypsum fibrosum (gypsum), and L-menthol These plants are recognized for their therapeutic properties and are commonly used in traditional medicine.

Chế phẩm LH đã được chứng minh có khả năng rút ngắn thời gian điều trị COVID-19 và phục hồi tổn thương phổi ở bệnh nhân Một nghiên cứu lâm sàng đối chứng với 284 bệnh nhân COVID-19 cho thấy nhóm điều trị bằng LH hồi phục nhanh hơn, với thời gian trung bình chỉ 7 ngày so với nhóm chứng.

Trong một nghiên cứu, nhóm điều trị bằng LH cho thấy thời gian giảm triệu chứng bệnh nhanh hơn so với nhóm chứng Cụ thể, thời gian giảm sốt là 2 ngày so với 3 ngày, mệt mỏi là 3 ngày so với 6 ngày, và ho là 7 ngày so với 10 ngày, với mức độ ý nghĩa thống kê p < 0,001.

Chế phẩm LH có khả năng ức chế sự phát triển của virus SARS-CoV-2 và đồng thời giảm thiểu các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-6, CCL-2/MCP-1 và CXCL-10/IP-10.

[42] Mặt khác, LH còn có tác dụng giảm ho, hạ sốt và tăng cường sức đề kháng cho cơ thể [21], [42]

Cách dùng: Dùng dưới dạng cốm, liều 6g/ngày [21].

Huo Xiang Zhengqi (HXZ)

Nguồn gốc: Dược điển Trung Quốc [56]

The article discusses a blend of traditional herbal ingredients known for their therapeutic properties, including patchouli (Herba Pogostemonis), Atractylodes (Rhizoma Atractylodis), magnolia bark (Cortex Magnolia officinalis), Dahurian angelica (Radix Angelicae dahurica), areca nut (Semen Arecae), northern pinellia (Pinellia ternate), and licorice root (Radix Glycyrrhizae) These components are often utilized in herbal medicine to promote health and well-being.

Glycyrrhizae), tô diệp (Folium Perillae) và thanh bì (Pericarpium Citri reticulatae viridae) [56]

Một nghiên cứu trên 283 bệnh nhân mắc COVID-19 cho thấy hiệu quả điều trị của oseltamivir, arbidol và ribavirin kết hợp với thuốc thảo dược Bệnh nhân được chia thành ba nhóm: nhóm 1 (94 bệnh nhân) sử dụng HXZ kết hợp LH và thuốc tây y, nhóm 2 (95 bệnh nhân) sử dụng LH kết hợp với thuốc tây y, và nhóm 3 (94 bệnh nhân) chỉ sử dụng thuốc tây y Sau 14 ngày điều trị, nhóm 1 có tỉ lệ tiến triển thành ca bệnh nặng thấp nhất (1,6%), trong khi nhóm 2 và nhóm 3 có tỉ lệ lần lượt là 8,6% và 11,1% Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của HXZ trên bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2.

HXZ giúp giảm thiểu cơn bão cytokine bằng cách ức chế chuyển hóa acid arachidonic, từ đó giảm ho, hạ sốt và chống nhiễm trùng.

Cách dùng: Dùng dưới dạng viên hoàn giọt, liều 2,6g/ngày [56].

Jinhua Qinggan (JHQG)

Nguồn gốc: Từ hai phương thuốc “Ma hạnh thạch cam thang” và “Ngân kiều tán” trong Thương hàn luận [32]

Thành phần: Ma hoàng (Herba Ephedrae), kim ngân hoa (Flos Lonicerae), thạch cao (Gypsum fibrosum), khổ hạnh nhân (Semen Armeniacae amarum), hoàng cầm

Radix Scutellaria, commonly known as Baical Skullcap, is often used in traditional medicine for its anti-inflammatory properties Liên kiều, or Fructus Forsythiae, is recognized for its role in supporting immune function and reducing infections Chiết bối mẫu, or Bulbus Fritillariae thunbergii, is valued for its effectiveness in treating respiratory conditions Tri mẫu, known as Rhizoma Anemarrhenae, is utilized for its ability to nourish yin and alleviate dryness Ngưu bàng tử, or Fructus Arctii, is praised for its detoxifying effects and support for skin health Thanh cao hoa vàng, or Artemisiae annuae, is famous for its antimalarial properties Bạc hà, or Herba Menthae haplocalycis, is commonly used to relieve digestive issues and enhance respiratory health Lastly, cam thảo, or licorice root, is frequently employed for its harmonizing effects in herbal formulations.

Một nghiên cứu lâm sàng trên 80 bệnh nhân COVID-19 với độ tuổi trung bình 51,19 tuổi cho thấy nhóm sử dụng JHQG có tỷ lệ bệnh nhân có kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 âm tính sau 7 ngày điều trị thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng (p = 0,009) Thêm vào đó, thời gian hồi phục các triệu chứng cũng được cải thiện rõ rệt.

23 chứng viêm phổi ở nhóm sử dụng JHQG là 8 ± 4 ngày, ít hơn đáng kể so với nhóm chứng là 10 ± 5 ngày (p = 0,021) [32]

JHQG giúp giảm triệu chứng sốt, đau họng, nghẹt mũi, khát nước, ho khan và ho có đờm Thuốc còn có tác dụng kháng khuẩn, kháng virus và tiêu viêm nhờ vào thành phần kim ngân hoa trong công thức.

Cách dùng: Dùng dưới dạng cốm, liều 15g/ngày [32]

Hiện nay, điều trị triệu chứng lâm sàng vẫn là phương pháp chính cho COVID-19, với việc kết hợp các dược liệu thành thuốc thảo dược nhằm tăng cường hiệu quả và giảm tác dụng phụ Mặc dù chỉ có bốn loại thuốc thảo dược được nghiên cứu, nhưng chúng đã cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc giảm triệu chứng và rút ngắn thời gian hồi phục cho bệnh nhân COVID-19 Các công thức của bốn thuốc này chủ yếu dựa trên sự kết hợp các phương thuốc cổ truyền Trung Hoa, bao gồm QFPD, LH, HZX, và JHQG, cho thấy tiềm năng trong điều trị triệu chứng COVID-19.

CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ SARS-CoV-2

Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

Trong những năm gần đây, nghiên cứu sàng lọc và thiết kế các hợp chất gắn kết với protein đích thông qua phương pháp in silico đã nổi lên như một xu hướng tiềm năng toàn cầu Một trong những kỹ thuật phổ biến nhất trong sàng lọc in silico là mô phỏng tương tác phân tử, hay còn gọi là docking phân tử.

Khả năng gắn kết của các hợp chất hóa học trong dược liệu với SARS-CoV-2 được đánh giá qua giá trị năng lượng liên kết (kcal/mol) tính toán bằng phương pháp lượng tử chính xác cao; giá trị này càng thấp thì khả năng gắn kết và tác dụng ức chế của hợp chất càng mạnh Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico được phân loại thành 4 nhóm chính: flavonoid, alcaloid, terpenoid và các hợp chất có cấu trúc khác, với cấu trúc chi tiết được trình bày trong Phụ lục Tác dụng ức chế của từng nhóm hợp chất này được thể hiện từ bảng 5.1 đến bảng 5.4.

Bảng 5.1 Các hợp chất flavonoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

Ký hiệu Tên hợp chất Nguồn gốc

Năng lƣợng liên kết / (chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

ACE-2 M pro Spike RdRp PL pro Helicase

(3-hydroxy-2-(2- hydroxypropan-2- yl)-7-(3- methylbut-2-en-1- yl)-2,3- dihydrobenzo- furan-5-yl)-4H- chromen-4-on

6-methyl-5b,8a- dihydro-4H,8H- cyclopenta[4,5]- furo[3,2- g]chromen-4,8- dion

(4-hydroxy-2-(2- hydroxypropan-2- yl)-2,3- dihydrobenzofu- ran-7-yl)-6-(3- methylbut-2-en-1- yl)-4H-chromen-

2-methoxyphe- nyl)propyl)-2,2- dimethyl-5-(3- methylbut-2-en-1- yl)-2H-chromen-

ACE-2 M pro Spike RdRp PL pro Helicase dihydroxyphenyl)

(prop-1-en-2- yl)hex-4-en-1- yl)chroman-4-on

6,8-bis (3- methylbut-2-en-1- yl) chroman-4-on

(3-hydroxy-5,5- dimethylcyclo- pent-1-en-1- yl)phenyl)chroman-4-on

ACE-2 M pro Spike RdRp PL pro Helicase isoflavone

Giá trị trong ngoặc thể hiện sự chênh lệch năng lượng liên kết giữa các chất nghiên cứu và chất đối chứng tương ứng Các hợp chất đối chứng được sử dụng bao gồm: (1) Lopinavir, (2) Chloroquine, (3) Nelfinavir, và (4) N-[(5-Methylisoxazol-3-yl) Carbonyl] Alanyl-L-Valyl-N-1-((1R,2Z)-4-(Benzyloxy)-4-Oxo-1-{[(3R)-2-Oxopyrrolidin-3-Yl]Methyl}But-2-Enyl)-L-Leucinamid (N3 inhibitor).

* Năng lượng liên kết tính theo kJ/mol

Bảng 5.2 Các hợp chất alcaloid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

ACE-2 M pro Spike RdRp PL pro TMPRSS-

Giá trị trong ngoặc thể hiện sự chênh lệch năng lượng liên kết giữa chất nghiên cứu và các chất đối chứng Các hợp chất đối chứng được sử dụng bao gồm: (1) Lopinavir, (2) Namostat mesylat, (3) N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-tryptophan-2-[[[2-[(2-ethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]thio]carbonyl]hydrazid, (4) N3 inhibitor, (5) Indinavir, và (6) Remdesivir.

Bảng 5.3 Các hợp chất terpenoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

ACE-2 M pro Spike RdRp PL pro

Giá trị trong ngoặc thể hiện sự chênh lệch năng lượng liên kết giữa chất nghiên cứu và các chất đối chứng Các hợp chất đối chứng được sử dụng bao gồm Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Remdesivir, Chloroquin và Hydrocloroquin.

Bảng 5.4 Các hợp chất khác có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico

Năng lƣợng liên kết/(chênh lệch so với chứng) (kcal/mol)

ACE-2 M pro Spike RdRp TMPRSS

Giá trị trong ngoặc thể hiện sự chênh lệch năng lượng liên kết giữa các chất nghiên cứu và chất đối chứng tương ứng Các hợp chất đối chứng được sử dụng bao gồm: (1) Lopinavir, (2) Camostat mesylat, (3) Nelfinavir, (4) Remdesivir, và (5) N3 inhibitor.

Namostat mesylate, (7) Cloroquin, (8) N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-tryptophan-2-[[[2-[(2-ethylphenyl)amino]-2- oxoethyl]thio]carbonyl]hydrazid

- 71 hợp chất flavonoid được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 bằng phương pháp mô phỏng tương tác phân tử Trong số đó :

Có 13 hợp chất có khả năng ức chế mục tiêu ACE-2, trong đó hợp chất linebacker (8) thể hiện hiệu quả ấn tượng với giá trị năng lượng liên kết đạt -9,2 kcal/mol, cao hơn đáng kể so với chất đối chứng cloroquin với giá trị -4,1 kcal/mol.

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng có 57 hợp chất có khả năng ức chế mục tiêu M pro, trong đó hợp chất theaflavin-3-gallat (6) nổi bật với giá trị năng lượng liên kết -10,1 kcal/mol, cao hơn so với chất đối chứng lopinavir với giá trị -8,0 kcal/mol.

Có 10 hợp chất được xác định có khả năng ức chế mục tiêu helicase, trong đó hợp chất 41 nổi bật với tiềm năng ức chế helicase, có giá trị năng lượng liên kết đạt -6.1 kcal/mol So với chất đối chứng cepharanthin, với giá trị -5.1 kcal/mol, hợp chất 41 cho thấy hiệu quả ức chế vượt trội hơn.

Có năm hợp chất flavonoid có khả năng ức chế protein gai, sáu hợp chất có tác dụng ức chế RdRp, và năm hợp chất khác cũng có tác dụng ức chế các mục tiêu liên quan.

Giá trị năng lượng liên kết của các hợp chất PL pro với mục tiêu phân tử tương ứng thấp hơn so với chất đối chiếu, hoặc không có thông tin để so sánh và đánh giá.

Trong nghiên cứu về 71 hợp chất flavonoid, có 3 hợp chất nổi bật là myricitrin, myricetin và puerarin, cho thấy khả năng ức chế đồng thời 2 mục tiêu là ACE-2 và M pro Đặc biệt, 5 hợp chất tiềm năng, bao gồm hesperidin, quercetin, luteolin, kaempferol và baicalin, có khả năng ức chế đồng thời cả 5 mục tiêu: ACE-2, M pro, PL pro, protein gai và RdRp.

- 37 hợp chất alcaloid được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS-CoV-2 bằng phương pháp mô phỏng tương tác phân tử Trong số đó :

Hợp chất bicucullin (72) cho thấy khả năng ức chế mục tiêu ACE-2 với giá trị năng lượng liên kết đạt -41,4 kJ/mol, cao hơn so với chất đối chứng lopinavir, chỉ đạt -37,2 kJ/mol.

Nghiên cứu đã xác định 24 hợp chất có khả năng ức chế mục tiêu M pro, trong đó hợp chất số (74) cho thấy hiệu quả ấn tượng với giá trị năng lượng liên kết đạt -10,0 kcal/mol, vượt trội so với chất đối chứng lopinavir chỉ có giá trị -8,3 kcal/mol.

Có 8 hợp chất có khả năng ức chế mục tiêu TMPRSS2, trong đó nổi bật là hai hợp chất qingdainon và adlumidin, với giá trị năng lượng liên kết đạt -9,6 kcal/mol, cao hơn so với chất đối chứng namostat mesylate, có giá trị -8,5 kcal/mol.

Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro

Khả năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro của các hợp chất tự nhiên được đánh giá qua giá trị IC 50, tức là nồng độ tại đó 50% virus SARS-CoV-2 bị ức chế Danh sách các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro được tổng hợp trong bảng 5.5.

Bảng 5.5 Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro

ACE-2 M pro Helicase Các hợp chất flavonoid

Theo bảng 5.5, có 11 hợp chất tự nhiên được xác nhận có khả năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro, trong đó 7 hợp chất thuộc nhóm flavonoid, 1 hợp chất alcaloid và 3 hợp chất terpenoid Đặc biệt, ba hợp chất nổi bật trong việc ức chế mục tiêu M pro là baicalein (58) từ hoàng cầm (Scutellaria baicalensis) với giá trị IC 50 = 0,39 àM, và panduratin A (171) từ bồng nga truật (Boesenbergia rotunda) với giá trị IC 50 = 0,81 àM, so với chất đối chứng hydrocloroquin là 5,08 àM Ngoài ra, hai hợp chất scutellarein (14) và cepharanthin (108) cho thấy tác dụng ức chế helicase mạnh với giá trị IC 50 lần lượt là 0,86 µM và 0,0004 µM.

Bốn hợp chất tiềm năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro, bao gồm baicalein, panduratin A, scutellarein và cepharanthin, cần được tiếp tục đánh giá trên mô hình thực nghiệm in vivo trong nghiên cứu phát triển thuốc điều trị COVID-19.

BÀN LUẬN

Về SARS-CoV-2 và COVID-19

COVID-19 vẫn diễn biến phức tạp tại Mỹ, Nam Mỹ, Nga, Ấn Độ và nhiều quốc gia khác, trong khi tình hình dịch tại Việt Nam cũng gia tăng kể từ đợt dịch thứ tư Với khả năng lây lan cao và thời gian ủ bệnh lâu (trung bình 5-7 ngày, có trường hợp lên đến 21 ngày), việc kiểm soát SARS-CoV-2 trở nên khó khăn hơn so với SARS-CoV và MERS-CoV Sự xuất hiện của các biến thể mới lây lan nhanh và gây biến chứng nghiêm trọng tiếp tục làm tăng áp lực trong cuộc đua tìm thuốc điều trị và vaccine Tính đến nay, toàn cầu đã ghi nhận hơn 169 triệu ca nhiễm và hơn 3,51 triệu ca tử vong chỉ trong chưa đầy 2 năm Các báo cáo dự đoán thiệt hại kinh tế và xã hội do COVID-19 để lại sẽ kéo dài trong thời gian dài.

Tất cả nỗ lực phát triển thuốc và vaccine hiện nay đều nhằm không chỉ giải quyết khủng hoảng sức khỏe mà còn ngăn chặn sự tái bùng phát dịch bệnh trong tương lai.

Giải trình tự gen của SARS-CoV-2 đã cung cấp thông tin quan trọng để xác định các mục tiêu phân tử cho việc phát triển thuốc điều trị COVID-19 Ngoài các loại thuốc tổng hợp, nghiên cứu cũng đã chứng minh hiệu quả của thuốc từ dược liệu trong việc điều trị các bệnh do virus gây ra trong các đại dịch trước đây.

Các sự kiện dịch bệnh như SARS năm 2003 và cúm H1N1 năm 2009 đã chỉ ra tiềm năng của thuốc có nguồn gốc tự nhiên trong việc điều trị COVID-19 Do đó, việc khám phá các dược liệu và hợp chất tự nhiên tiềm năng cho phát triển thuốc điều trị COVID-19 đang trở thành một lĩnh vực nghiên cứu thu hút sự quan tâm trong thời gian gần đây.

Các dƣợc liệu tiềm năng phát triển thuốc điều trị COVID-19

Khóa luận đã tổng kết 6 dược liệu có khả năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro, trong đó nổi bật là rễ cây hoàng cầm (Scutellaria baicalensis) và thân rễ cây bồng nga truật (Boesenbergia rotunda), đều cho thấy tác dụng ức chế mạnh ở nồng độ thấp.

Hoàng cầm (rễ) là một dược liệu quan trọng trong y học cổ truyền, nổi bật với công dụng thanh nhiệt và tiêu độc Tuy nhiên, Việt Nam hiện vẫn phải nhập khẩu dược liệu này từ Trung Quốc do chưa chủ động trồng được Nghiên cứu dược lý đã chỉ ra rằng dịch chiết hoàng cầm có khả năng chống viêm, kháng khuẩn và đặc biệt là kháng virus Các flavonoid như scutellarein và baicalein trong hoàng cầm cũng cho thấy hiệu quả tích cực trên mô hình in vitro Điều này chứng tỏ hoàng cầm là một dược liệu tiềm năng, cần được nghiên cứu sâu hơn để phát triển thuốc điều trị COVID-19.

Bồng nga truật (Boesenbergia rotunda) là cây phân bố rộng rãi ở Đông Dương, bao gồm Việt Nam Nghiên cứu cho thấy dịch chiết ethanol từ thân rễ cây này có khả năng ức chế SARS-CoV-2 mạnh mẽ, với giá trị IC 50 là 3,62 µg/mL, thấp hơn cả IC 50 của hydroxychloroquin (5,08 µM) Trong môi trường in vitro, panduratin cũng thể hiện tiềm năng chống virus đáng kể.

A (171) - một flavonoid trong bồng nga truật, cho thấy khả năng ức chế SARS-CoV-2 mạnh mẽ với giá trị IC 50 = 0,81 µM, thấp hơn nhiều so với hydrocloroquin (5,08 µM) Điều này chứng tỏ bồng nga truật là một dược liệu tiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị COVID-19 Trong điều trị triệu chứng COVID-19 lâm sàng, chưa có dược liệu nào được sử dụng đơn lẻ; tất cả đều được kết hợp trong công thức thuốc thảo dược để tăng hiệu lực và giảm tác dụng phụ Khóa luận đã tổng kết 4 loại thuốc thảo dược nghiên cứu, tất cả đều mang lại hiệu quả tốt cho bệnh nhân COVID-19.

Bốn loại thuốc thảo dược chỉ được sử dụng để điều trị triệu chứng của COVID-19 như giảm ho, hạ sốt và chống viêm, mà chưa có nghiên cứu chứng minh khả năng ức chế virus SARS-CoV-2 Trong bối cảnh hiện tại, khi số lượng thuốc đặc hiệu điều trị COVID-19 còn hạn chế, việc điều trị triệu chứng vẫn là phương pháp chủ yếu Do đó, các thuốc thảo dược giúp giảm triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng được khuyến cáo sử dụng để góp phần kiểm soát đại dịch, đặc biệt là ở Trung Quốc.

Các hợp chất tự nhiên tiềm năng phát triển thuốc điều trị COVID-19

Nghiên cứu phát triển thuốc mới từ nguồn gốc tự nhiên là một quá trình tốn kém về thời gian và chi phí, trong đó việc tìm kiếm và sàng lọc các chất dẫn đường đóng vai trò quyết định và chiếm tỷ trọng lớn trong quá trình ra đời thuốc mới.

Phương pháp sàng lọc in silico, hỗ trợ bởi máy tính, là công cụ quan trọng giúp rút ngắn thời gian và tiết kiệm chi phí trong việc tìm kiếm và sàng lọc chất dẫn đường Trong số đó, mô phỏng tương tác được ứng dụng rộng rãi nhằm xác định các chất tiềm năng cho các thử nghiệm tiếp theo trên các mô hình in vitro, in vivo và lâm sàng Khóa luận đã tổng kết 171 hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 thông qua việc tác động lên các protein mục tiêu như ACE-2, M pro, PL pro, protein S, RdRp, TMPRSS2 và cathepsin.

L, PL pro và helicase trên mô hình in silico và mô hình in vitro Trong số 171 hợp chất tự nhiên được nghiên cứu có 170 hợp chất được sàng lọc tác dụng ức chế SARS-CoV-

2 trên mô hình in silico bằng phương pháp mô phỏng tương tác phân tử (molecular docking) (bảng 5.1 đến bảng 5.4); 11 hợp chất được đánh giá tác dụng ức chế SARS-

Nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị COVID-19 từ các hợp chất tự nhiên vẫn đang ở giai đoạn đầu, với nhiều thách thức nhưng cũng đầy hứa hẹn Hiện tại, chưa có hợp chất nào được đánh giá tác dụng in vivo hoặc trên lâm sàng, cho thấy cần tiếp tục nỗ lực trong lĩnh vực này.

Các hợp chất nghiên cứu có thể được phân loại thành 4 nhóm chính dựa trên cấu trúc hóa học, bao gồm flavonoid, alcaloid, terpenoid và một số chất khác Trong đó, flavonoid là nhóm được nghiên cứu in silico nhiều nhất với 71 hợp chất, và M pro là mục tiêu phân tử được chú ý nhất với 119 hợp chất ức chế M pro đã được phát hiện.

Trong nghiên cứu in silico với 170 hợp chất, khóa luận đã tổng kết được 32 hợp chất ức chế ACE-2, 119 hợp chất ức chế M pro, 29 hợp chất ức chế protein gai, 19 hợp chất ức chế RdRp, 10 hợp chất ức chế TMPRSS2, 16 hợp chất ức chế PL pro, 5 hợp chất tác dụng lên Cat-L và 11 hợp chất ức chế helicase.

Sixteen promising compounds have shown potential effects on all five targets of SARS-CoV-2 in silico, including hesperidin, quercetin, luteolin, kaempferol, baicalin, matrin, glycyrrhizin, andrographolid, and patchouli alcohol.

(113), tanshinon I (116), dihydrotanshinon Ⅰ (117), tanshinon IIA (118), cryptotanshinon (119), curcumin (159), resveratrol (143), và emodin (168) Trong số

16 hợp chất tiềm năng ức chế SARS-CoV-2 in silico có 5 hợp chất thuộc nhóm flavonoid

Khóa luận đã xác định 11 hợp chất có khả năng ức chế SARS-CoV-2 in vitro, bao gồm 2 hợp chất ức chế ACE-2, 7 hợp chất ức chế M pro, và 1 hợp chất ức chế helicase Trong số đó, bốn hợp chất tiềm năng bao gồm baicalein, panduratin A, scutellarein và cepharanthin, với panduratin A nổi bật nhất trong việc ức chế SARS-CoV-2.

- một flavonoid có trong bồng nga truật có tác dụng ức chế M pro rất mạnh với giá trị

IC 50 = 0,81 àM Bốn hợp chất núi trờn mà đặc biệt là panduratin A (171) cần tiếp tục được đánh giá tác dụng ức chế SARS-CoV-2 trên mô hình thực nghiệm in vivo

Trên mô hình in silico cũng như in vitro, flavonoid luôn được quan tâm nghiên cứu và thể hiện là nhóm hợp chất tiềm năng ức chế SARS-CoV-2

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Sau khi thực hiện, khóa luận đã hoàn thành ba mục tiêu đề ra và thu được các kết quả như sau:

1 Đã tổng kết được 6 dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro và lựa chọn được hai dược liệu tiềm năng là hoàng cầm (rễ) và bồng nga truật (thân rễ)

2 Đã tổng kết được 4 thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 trên lâm sàng

3 Đã tổng kết được 170 hợp chất tự nhiên được nghiên cứu tác dụng ức chế SARS- CoV-2 in silico và 11 hợp chất được đánh giá tác dụng in vitro Trong số đó có 72 hợp chất flavonoid, 37 hợp chất alcaloid, 34 hợp chất terpenoid và 28 hợp chất khác

Nghiên cứu in silico đã chỉ ra rằng 16 hợp chất tiềm năng nhất có khả năng tác động đồng thời lên cả 5 mục tiêu của SARS-CoV-2, bao gồm ACE-2, M pro, PL pro, protein gai và RdRp Những hợp chất này bao gồm hesperidin (1), quercetin (16), luteolin (17), kaempferol (55), baicalin (57), matrin (73), glycyrrhizin (110), andrographolid (112), patchouli alcohol (113), tanshinon I (116), dihydrotanshinon I (117), tanshinon IIA (118), và cryptotanshinon.

Kết quả đánh giá in vitro chỉ ra rằng bốn hợp chất tiềm năng, bao gồm baicalein, panduratin A, scutellarein và cepharanthin, có khả năng tác động đồng thời lên cả 5 mục tiêu của SARS-CoV-2.

Trên mô hình in silico cũng như in vitro, flavonoid thể hiện là nhóm hợp chất tự nhiên tiềm năng ức chế SARS-CoV-2

1 Tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vivo của các dược liệu hoàng cầm và bồng nga truật

2 Tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vivo của các hợp chất tiềm năng baicalein (58), panduratin A (171), scutellarein (14) và cepharanthin (108).

Tiêu đề	Tổng Quan Về Các Dược Liệu Và Hợp Chất Tự Nhiên Tiềm Năng Phát Triển Thuốc Điều Trị Covid-19
Tác giả	Nguyễn Thành Nam
Người hướng dẫn	PGS. TS. Nguyễn Thu Hằng, DS. Ngô Minh Khoa
Trường học	Trường Đại Học Dược Hà Nội
Chuyên ngành	Dược sĩ
Thể loại	khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2021
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	107
Dung lượng	2,16 MB