Phân tích gộp về mối liên quan giữa đa hình gen fto với bệnh đái tháo đường typ 2 ở người châu á

Trong dịch tễ học di truyền, nghiên cứu tương quan trên toàn bộ hệ gen Genome-Wide Association Studies - GWAS đã tiếp cận được các gen nguy cơ để phân tích nhận dạng các đa hình đơn nucl

TỔNG QUAN

Đái tháo đường typ 2

1.1.1 Định nghĩa và phân loại bệnh

Theo hướng dẫn của Bộ Y Tế năm 2017, bệnh tiểu đường (ĐTĐ) là một rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose huyết do thiếu hụt insulin hoặc giảm hoạt động của insulin, hoặc cả hai Tình trạng tăng glucose máu mạn tính kéo dài có thể gây ra các rối loạn chuyển hóa carbohydrat, protein, lipid, và dẫn đến tổn thương cho nhiều cơ quan, đặc biệt là tim, mạch máu, thận, mắt và hệ thần kinh.

Theo phân loại của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2020 và phân loại của Bộ

Đái tháo đường (ĐTĐ) được phân loại thành ĐTĐ typ 1, ĐTĐ typ 2, ĐTĐ thai kỳ và các thể bệnh đặc biệt khác, trong đó ĐTĐ typ 2 chiếm 90-95% tổng số trường hợp ĐTĐ typ 2 xuất hiện do tình trạng đề kháng insulin; trong giai đoạn đầu, tế bào beta bù trừ bằng cách tăng tiết insulin Tuy nhiên, nếu tình trạng đề kháng insulin kéo dài hoặc trở nên nghiêm trọng, tế bào beta sẽ không sản xuất đủ insulin, dẫn đến sự xuất hiện của ĐTĐ typ 2 lâm sàng.

Bệnh tiểu đường (ĐTĐ) và các biến chứng của nó đang trở thành một mối đe dọa lớn đối với sức khỏe toàn cầu Trong 20 năm qua, số người mắc ĐTĐ đã tăng gấp đôi, với hơn 90% trường hợp là ĐTĐ typ 2 Theo thống kê của IDF năm 2019, có 463 triệu người mắc ĐTĐ trong độ tuổi từ 20-79, chiếm 9,3% dân số thế giới Dự báo đến năm 2030, con số này sẽ tăng lên 578,4 triệu người (10,2% dân số) và đạt 700,2 triệu người (10,9% dân số) vào năm 2045 Ngoài ra, năm 2019, ước tính có 4,2 triệu người tử vong do liên quan đến ĐTĐ.

Châu Á đang chứng kiến sự gia tăng nhanh chóng số người mắc bệnh tiểu đường typ 2, đặc biệt ở nhóm người trẻ với chỉ số BMI thấp hơn so với các chủng tộc khác Theo nghiên cứu dịch tễ học, hơn 60% người mắc bệnh tiểu đường trên toàn cầu sống tại Châu Á, trong đó Trung Quốc và Ấn Độ dẫn đầu về số lượng người lớn từ 20 đến 79 tuổi mắc bệnh, với 116,4 triệu và 77 triệu ca bệnh tương ứng vào năm 2019.

[67] Tại Đông Nam Á, thống kê cập nhật năm 2019 cho thấy ĐTĐ chiếm 8,8% dân số

Tại Việt Nam, có khoảng 87,6 triệu người trưởng thành trong độ tuổi từ 20 đến 79, trong đó 56,7% vẫn chưa được chẩn đoán bệnh tiểu đường (ĐTĐ) Sự gia tăng nhanh chóng tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ, đặc biệt ở nhóm người trẻ trong độ tuổi lao động, đang tạo ra một gánh nặng bệnh tật lớn cho các quốc gia đang phát triển.

1.1.3 Yếu tố nguy cơ mắc đái tháo đường typ 2

Nguy cơ mắc bệnh tiểu đường typ 2 tăng lên theo độ tuổi, mức độ béo phì và thiếu vận động Bệnh thường gặp ở phụ nữ có tiền sử tiểu đường thai kỳ, người bị tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, cũng như ở một số nhóm sắc tộc nhạy cảm như người Mỹ da đen và người Mỹ bản địa.

Mỹ gốc La tinh, Mỹ gốc Á, người châu Mỹ La tinh, người gốc Nam Á, một số đảo vùng Thái Bình Dương [1]

Bệnh tiểu đường typ 2 có sự ảnh hưởng mạnh mẽ từ yếu tố di truyền, với tỉ lệ mắc bệnh lên tới 90% ở những người sinh đôi cùng trứng Hầu hết bệnh nhân tiểu đường typ 2 đều có người thân mắc bệnh Bên cạnh đó, yếu tố môi trường cũng góp phần làm tăng tỉ lệ mắc bệnh, đặc biệt là do béo phì, chế độ ăn uống giàu năng lượng và carbohydrat, cùng với lối sống ít vận động Tại các quốc gia có sự chuyển dịch kinh tế nhanh chóng, tỉ lệ bệnh tiểu đường typ 2 gia tăng nhanh chóng do người dân thay đổi từ lao động nặng nhọc sang lối sống ít vận động và sử dụng thực phẩm nhanh giàu năng lượng, dẫn đến tình trạng béo phì gia tăng.

2 có thể xuất hiện bệnh ở lứa tuổi trẻ hơn 40 [1].

Mối liên quan giữa gen FTO và ĐTĐ typ 2

1.2.1 Cấu trúc phân tử gen FTO

Gen FTO, hay alpha-ketoglutarate dependent dioxygenase, nằm trên nhiễm sắc thể số 16 của người tại vị trí 16q12.2, có kích thước hơn 400kb và bao gồm 9 exon Gen này mã hóa cho protein FTO, có cùng một motif trình tự với enzym Fe(II) 2-oxoglutarat (2OG) thuộc họ oxygenase, gần gũi với họ protein AlkB-1, là các enzym sửa chữa ADN ở vi khuẩn, tương ứng với ABH1 và ABH2 ở động vật.

1.2.2 Vai trò của gen FTO trong ĐTĐ typ 2

Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong việc làm tăng độ nhạy cảm của cơ thể đối với các bệnh chuyển hóa Một nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen đã chỉ ra rằng các biến thể phổ biến trong gen FTO có liên quan chặt chẽ đến bệnh tiểu đường type 2, đặc biệt ở những cá thể đồng hợp tử mang alen nguy cơ.

Gen FTO có vai trò quan trọng trong việc điều hòa cân bằng nội môi glucose, khi sự xuất hiện của nó dẫn đến tăng lượng mỡ, tăng đường huyết lúc đói và tăng sản xuất glucose ở gan Nghiên cứu cho thấy, việc ức chế hoàn toàn FTO cải thiện khả năng dung nạp glucose và độ nhạy insulin ở chuột, chứng minh ảnh hưởng của FTO đến quá trình điều chỉnh glucose FTO tương tác với các yếu tố phiên mã, tăng cường biểu hiện các gen liên quan đến tân tạo glucose, từ đó làm tăng tổng hợp glucose nội sinh Ngoài ra, FTO cũng điều chỉnh chuyển hóa lipid ở gan bằng cách thay đổi trạng thái methyl hóa của các gen và ảnh hưởng đến hoạt động của các yếu tố phiên mã liên quan đến quá trình oxy hóa acid béo, thoái hóa lipid và sinh tổng hợp lipid.

Tăng cường biểu hiện của FTO trong gan dẫn đến việc gia tăng quá trình tân tạo glucose và lipid, đồng thời ức chế thoái hóa lipid và oxy hóa acid béo Do đó, việc ức chế hoạt động của FTO có thể trở thành một phương pháp điều trị mới cho bệnh tiểu đường typ 2.

Hình 1.1 Vai trò của FTO trong điều hòa quá trình tân tạo glucose ở gan [37]

FTO (fat mass and obesity-associated) plays a significant role in obesity regulation, while G6PC (glucose-6-phosphatase) is crucial for glucose metabolism PCK (phosphoenolpyruvate carboxykinase) is involved in gluconeogenesis, and STAT3 (signal transducers and activators of transcription 3) mediates various signaling pathways related to energy homeostasis Additionally, CREB (cAMP responsive element binding protein) and C/EBP-β (CCAAT/enhancer-binding protein-beta) are key transcription factors that influence metabolic processes ATF4 (activating transcription factor 4) and FoxO1 (forkhead box protein O1) also play vital roles in regulating gene expression related to metabolism and stress responses.

Hình 1.2 Vai trò của FTO trong điều hòa chuyển hóa lipid ở gan [37]

FTO, or fat mass and obesity-associated gene, plays a significant role in obesity regulation, while m6A (N6-methyladenosine) is a crucial RNA modification impacting gene expression Key enzymes involved in lipid metabolism include CPT1 (carnitine palmitoyltransferase 1), LIPE (hormone-sensitive lipase), and ATGL (adipose triglyceride lipase), which facilitate fat breakdown Additionally, ACC1 (acetyl-CoA carboxylase 1) and FASN (fatty acid synthase) are essential for fatty acid synthesis, with SCD (stearoyl-CoA desaturase) influencing fatty acid composition MOGAT1 (monoacylglycerol O-acyltransferase 1) is involved in triglyceride synthesis, while ATF4 (activating transcription factor 4) regulates stress responses and metabolic adaptation.

1.2.3 Tính đa hình của gen FTO trong ĐTĐ typ 2

Có nhiều SNP đã được tìm thấy trên các vùng mã hóa và không mã hóa của gen

FTO là một gen có liên quan đến sự hình thành các kiểu gen khác nhau trong cộng đồng Một số SNP của gen này đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát bệnh tiểu đường typ 2.

2 và được coi là những yếu tố nguy cơ cần được quan tâm

Các biến thể gen FTO liên quan đến bệnh tiểu đường type 2 đã được nghiên cứu rộng rãi, bao gồm các biến thể như rs9939609, rs9940128, rs7193144, rs8050136, rs918031, rs1588413 và rs11076023 Trong số đó, rs9939609, nằm trong intron đầu tiên, là biến thể phổ biến nhất và có liên quan chặt chẽ đến chỉ số BMI Một phân tích gộp từ 37 nghiên cứu lớn cho thấy những người mang alen nguy cơ của rs9939609 có xu hướng tiêu thụ năng lượng và carbohydrate cao hơn đáng kể.

7 rs17817449 cho thấy mối liên quan làm tăng tần suất sử dụng chất béo và lượng tiêu thụ chất béo [52].

Phương pháp tổng quan hệ thống và phân tích gộp

1.3.1 Phương pháp tổng quan hệ thống

Với sự gia tăng số lượng công bố khoa học, kết quả nghiên cứu về cùng một chủ đề thường không thống nhất và gây tranh cãi Điều này làm cho việc đánh giá và đưa ra quyết định phù hợp trở nên khó khăn, vì vậy việc tiến hành đánh giá hệ thống các nghiên cứu là rất cần thiết.

Hệ thống đối chiếu tất cả các bằng chứng thực nghiệm phù hợp với tiêu chí lựa chọn nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu cụ thể Phương pháp nghiên cứu được sử dụng rõ ràng và có hệ thống, giúp giảm thiểu thiên vị và yếu tố gây nhiễu, từ đó cung cấp thông tin đáng tin cậy cho việc ra quyết định.

Tổng quan hệ thống là một loại tổng quan tài liệu đặc biệt mang lại nhiều điểm mạnh về phương pháp giúp các nhà nghiên cứu:

• Đánh giá khách quan các chứng cứ

• Có cách tiếp cận hệ thống để làm giảm sai lệch và sai số ngẫu nhiên

• Tăng độ chính xác của các ước lượng gộp, tăng ý nghĩa thống kê của tác động gộp

• Sử dụng các can thiệp có hiệu quả kịp thời

• Đưa ra các câu hỏi nghiên cứu trong tương lai

Tổng quan hệ thống đang trở thành phương pháp ưa chuộng nhờ vào những ưu điểm nổi bật so với tổng quan tài liệu truyền thống.

1.3.1.2 Quy trình của tổng quan hệ thống

Tổng quan hệ thống được tiến hành theo 8 bước cơ bản sau:

Để tiến hành một tổng quan hệ thống, bước đầu tiên và quan trọng nhất là xác định trọng tâm của đánh giá Điều này được thực hiện bằng cách đặt ra câu hỏi cụ thể mà đánh giá nhằm trả lời Câu hỏi nghiên cứu có thể được diễn đạt dưới dạng tự do hoặc sử dụng cấu trúc PICO, bao gồm P (population - đối tượng bệnh nhân), I (intervention - phương pháp can thiệp), C (comparison - đối chứng).

Để đạt được kết quả đầu ra (O), bước 3 yêu cầu tìm kiếm các nghiên cứu liên quan từ ít nhất hai nguồn cơ sở dữ liệu, chẳng hạn như Pubmed, Cochrane hoặc các hệ thống khoa học chuyên ngành khác Việc này nhằm tìm kiếm các công bố liên quan đến vấn đề nghiên cứu Cần lưu ý rằng nhiều nghiên cứu có thể không được công bố toàn văn do kết quả không như mong đợi, vì vậy nhà nghiên cứu cần thu thập đầy đủ các nghiên cứu này để tránh thiên vị trong việc công bố.

Trong bước 4, sau khi loại bỏ các nghiên cứu trùng lặp, các nghiên cứu còn lại được kiểm tra tính phù hợp qua tiêu đề, tóm tắt và toàn văn Việc rà soát này nhằm xác định số lượng nghiên cứu đáp ứng tiêu chuẩn đã đề ra, dựa trên câu hỏi nghiên cứu và các tiêu chí cụ thể như đối tượng bệnh nhân, khu vực nghiên cứu và tình trạng bệnh Để đánh giá một nghiên cứu tổng quan hệ thống, cần chú ý đến ba câu hỏi quan trọng.

Kết quả của tổng quan hệ thống có giá trị hay không phụ thuộc vào việc tổng quan đó có trả lời một câu hỏi rõ ràng và cụ thể hay không, cũng như mức độ phù hợp của thông tin được trình bày.

Bước 1 Hình thành câu hỏi nghiên cứu

Bước 2 Phát triển chiến lược nghiên cứu và bản dự thảo

Bước 3: Tìm kiếm các nghiên cứu liên quan

Bước 4: Lựa chọn các nghiên cứu liên quan

Bước 5: Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Bước 6: Tóm tắt và tổng hợp kết quả

Bước 7: Phiên giải những phát hiện của nghiên cứu

Bước 8: Cập nhật tổng quan hệ thống khi có bằng chứng mới

Tác giả cần kiểm tra xem liệu các nghiên cứu quan trọng đã được đưa vào đầy đủ trong tổng quan hệ thống hay chưa Đồng thời, cần đánh giá chất lượng của các nghiên cứu một cách nghiêm túc và đầy đủ trước khi đưa vào phân tích.

Kết quả cuối cùng cần được đánh giá dựa trên tỉ suất chênh OR hoặc tỉ số nguy cơ RR, đồng thời xem xét độ tin cậy của kết quả thông qua khoảng tin cậy và giá trị p.

Kết quả nghiên cứu có thể được ứng dụng thực tiễn trong cộng đồng địa phương, mở ra cơ hội cải thiện chính sách và phương pháp điều trị hiện tại Việc xem xét và điều chỉnh các biện pháp này dựa trên kết quả sẽ giúp nâng cao hiệu quả chăm sóc sức khỏe và đáp ứng tốt hơn nhu cầu của người dân.

Sau khi hoàn thành quá trình rà soát nghiên cứu có hệ thống, phân tích định lượng có thể được thực hiện để tổng hợp dữ liệu từ nhiều nghiên cứu thực nghiệm khác nhau về cùng một vấn đề Phân tích gộp, mặc dù không bắt buộc, thường là một phần quan trọng trong tổng quan hệ thống Tuy nhiên, phân tích định lượng không phù hợp khi câu hỏi nghiên cứu được trả lời tốt hơn bằng dữ liệu định tính hoặc khi các nghiên cứu quá khác biệt Phân tích gộp chỉ nên được áp dụng khi các nghiên cứu có chung những đặc điểm nhất định.

• Được báo cáo kết quả định lượng (dạng dữ liệu) thay vì những phát hiện mới hay kết quả định tính

• Thiết kế nghiên cứu tương tự nhau để kiểm tra câu hỏi nghiên cứu giống nhau

• Báo cáo mối tương quan giữa hai biến đơn giản thay vì được điều chỉnh bằng mô hình hồi quy đa biến

• Kết quả nghiên cứu có thể được biểu diễn dưới dạng mức độ ảnh hưởng (effect size) được tiêu chuẩn hóa

Phân tích gộp là một phương pháp định lượng trong nghiên cứu, sử dụng kỹ thuật thống kê để tổng hợp kết quả từ nhiều nghiên cứu độc lập Kết quả của từng nghiên cứu đơn lẻ thường được đánh giá và so sánh nhằm cung cấp cái nhìn tổng quát hơn về vấn đề nghiên cứu.

Sự đánh giá của một nghiên cứu có thể được phân loại thành "tích cực" hoặc "tiêu cực" dựa trên trị số p Tuy nhiên, ý nghĩa thống kê của kết quả lại phụ thuộc vào kích thước mẫu được chọn trong nghiên cứu, và một kết quả "tiêu cực" không nhất thiết phản ánh sự thiếu hiệu quả.

Số 10 trong nghiên cứu có thể chỉ ra rằng giả thiết được đưa ra là sai, điều này có thể cho thấy kích thước mẫu chưa đủ để đưa ra kết luận đáng tin cậy Phân tích gộp chuyển hướng từ việc đánh giá ý nghĩa thống kê sang ước tính mức độ ảnh hưởng (effect size) Mục tiêu của phân tích gộp không chỉ là xác định sự hiện diện hay không của ý nghĩa thống kê, mà còn là đánh giá mức độ ảnh hưởng, liệu nó có đủ quan trọng để chúng ta xem xét và áp dụng vào thực tế hay không.

Phân tích thống kê trong phân tích gộp gồm các bước:

• Bước 1: Ước tính mức độ ảnh hưởng của từng nghiên cứu

Mỗi nghiên cứu ước tính mức độ ảnh hưởng thông qua các chỉ số thống kê khác nhau, phụ thuộc vào tiêu chí của phân tích tổng hợp Chẳng hạn, nếu dữ liệu đầu ra là biến nhị phân, chỉ số thống kê có thể là tỉ số nguy cơ tương đối (relative risk - RR); trong khi đó, nếu dữ liệu đầu ra là biến liên tục, chỉ số sẽ là mức độ khác biệt trung bình.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Các nguồn cơ sở dữ liệu

Nghiên cứu này tập trung vào mối liên quan giữa SNP của gen FTO và bệnh tiểu đường type 2 trong quần thể người châu Á Dữ liệu được thu thập từ hai cơ sở dữ liệu chính là Medline qua Pubmed và The Cochrane Library Các nghiên cứu được lựa chọn dựa trên tiêu chí sàng lọc cụ thể và đã được cập nhật đến tháng 12 năm 2020.

✓ Các nghiên cứu thực hiện trên đối tượng người bệnh ở Châu Á

✓ Có đánh giá mối quan hệ giữa các SNP của gen FTO với ĐTĐ typ 2

✓ Nghiên cứu lựa chọn nhóm bệnh ĐTĐ typ 2 và nhóm chứng khỏe mạnh

The article provides odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs), or sufficient genetic/allele data to calculate ORs and 95% CIs.

✓ Những nghiên cứu không thực hiện trên con người

✓ Đối tượng nghiên cứu trong cùng 1 gia đình hoặc giữa anh chị em

✓ Nghiên cứu không có nhóm chứng

✓ Tóm tắt hội nghị, báo cáo ca và chuỗi ca, phân tích gộp, bài báo tổng quan

✓ Nghiên cứu không có bản toàn văn

✓ Nghiên cứu không được viết bằng tiếng Anh

Phân tích gộp sẽ được áp dụng trong nghiên cứu thực nghiệm nhằm khám phá mối quan hệ giữa đa hình gen FTO và bệnh tiểu đường typ 2 ở người Châu Á.

Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp tổng quan hệ thống về mối liên quan giữa bệnh đái tháo đường typ 2 với các SNP của gen FTO trên quần thể người Châu Á

2.2.1.1 Phương pháp tìm kiếm dữ liệu

Nghiên cứu tổng quan hệ thống đã tổng hợp tất cả các nghiên cứu đã công bố về mối liên quan giữa SNP của gen FTO và bệnh nhân Đái tháo đường typ 2.

Nghiên cứu này tập trung vào việc tìm kiếm thông tin về bệnh tiểu đường typ 2 (ĐTĐ typ 2) và gen FTO trên hai cơ sở dữ liệu Pubmed và The Cochrane Library Quá trình tìm kiếm được thực hiện bằng cách sử dụng các từ khóa, cụm từ tìm kiếm và từ đồng nghĩa liên quan đến ĐTĐ typ 2, với thời gian kết thúc vào tháng 12 năm 2020 Cụ thể, các cụm từ tìm kiếm bao gồm "T2D" OR nhằm xác định các bài báo liên quan đến bệnh này.

“T2DM” OR “Type 2 Diabetes” OR “ NIDDM” OR “Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus”; cụm 2 tiến hành tìm kiếm những bài báo liên quan đến gen FTO “FTO” OR

The research focuses on "Alpha Ketoglutarate Dependent Dioxygenase" and "Fat Mass and Obesity Associated Protein." By combining these two terms with the conjunction AND, we can identify the total number of relevant articles pertaining to the study topic.

2.2.1.2 Phương pháp lựa chọn nghiên cứu và trích xuất dữ liệu a) Lựa chọn nghiên cứu

Các bài báo sẽ được thu thập từ các cơ sở dữ liệu và sau đó được đánh giá dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã được xác định, thông qua các bước như mô tả trong Hình 2.1.

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo

Bước 1: Các nghiên cứu trùng lặp ở 2 nguồn dữ liệu sẽ bị loại bỏ và các nghiên cứu còn lại sẽ được sàng lọc

Bước 2: Các bài báo đã được chọn ở bước 1 sẽ trải qua quá trình sàng lọc dựa trên tiêu đề và phần tóm tắt, theo các tiêu chí lựa chọn và loại trừ đã định.

Bước 3: Đối với những bài báo không thể chọn chỉ dựa trên tiêu đề và tóm tắt, cần thực hiện đọc toàn văn chi tiết để đưa ra lựa chọn cuối cùng.

Bước 4: Các nghiên cứu đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và không thuộc tiêu chuẩn loại trừ sẽ được đưa vào tổng quan hệ thống để tiến hành thu thập và phân tích dữ liệu.

Sau khi hệ thống hóa các nghiên cứu đáp ứng tiêu chí lựa chọn và loại trừ, dữ liệu được trích xuất bao gồm các đặc điểm của nghiên cứu, đối tượng tham gia, đa hình gen FTO và thông tin cần thiết cho phân tích gộp Đặc điểm nghiên cứu bao gồm tác giả, năm xuất bản, quốc gia, khu vực và thiết kế nghiên cứu Các nghiên cứu từ các quốc gia Châu Á được phân chia thành 5 vùng: Đông Á, Đông Nam Á, Nam Á, Tây Á và Trung Á Thiết kế nghiên cứu được phân loại thành 3 loại chính, trong đó có nghiên cứu thuần tập.

Nghiên cứu bệnh chứng và nghiên cứu cắt ngang là hai loại nghiên cứu chính, trong khi các nghiên cứu khác sẽ được phân loại vào mục Khác và cần ghi rõ Đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu bao gồm số lượng bệnh nhân trong mỗi nhóm, tuổi trung bình, phân chia theo giới tính (nam/nữ), cùng với cân nặng trung bình và chỉ số BMI của từng nhóm.

Các đặc điểm của đa hình gen FTO bao gồm tất cả các SNP của gen này được nghiên cứu trong bài báo, cùng với giá trị p kiểm định cân bằng Hardy-Weinberg ở nhóm chứng (có và không có kiểm định) Đặc điểm kiểu hình liên quan đến bệnh tiểu đường typ 2 và tiêu chuẩn chẩn đoán Dữ liệu phân tích gộp bao gồm dữ liệu gen, tần suất alen và thống kê (OR của mô hình alen với 95% CI).

2.2.2 Phương pháp phân tích gộp về mối liên quan giữa bệnh ĐTĐ typ 2 với các SNP của gen FTO trên quần thể người Châu Á

2.2.2.1 Phương pháp ước tính kết quả gộp

Các nghiên cứu đã phân tích các đột biến của gen FTO trong mối quan hệ với bệnh tiểu đường typ 2 ở quần thể người Châu Á, dựa trên dữ liệu thu được.

Trong nghiên cứu về ĐTĐ typ 2, 16 bài báo đã được đưa vào phân tích Số lượng bài báo nghiên cứu được thống kê và tiến hành phân tích mối liên quan giữa các SNP của gen FTO với ĐTĐ typ 2 Các SNP được đưa vào phân tích nếu được đánh giá từ 2 nghiên cứu trở lên Độ mạnh của mối liên quan giữa các SNP và nguy cơ mắc bệnh được xác định qua tỉ suất chênh OR gộp và khoảng tin cậy 95% dựa trên mô hình di truyền theo tần suất alen Tỉ suất chênh OR và khoảng tin cậy 95% của từng nghiên cứu được ước tính một cách cụ thể.

Bảng 2.1 Bảng ma trận 2x2 của số lượng alen trong từng nhóm nghiên cứu

Bệnh Chứng Tổng số người phơi nhiễm và không phơi nhiễm

Không có alen nguy cơ c d c+d

Tổng nhóm bệnh và nhóm chứng a+c b+d Độ chênh:

Odds= Khả năng xuất hiện một sự kiện

Khả năng không xuất hiện một sự kiện= Có phơi nhiễm trước đó

Không có phơi nhiễm trước đó

OR= Độ chênh có phơi nhiễm trong nhóm bị bệnh Độ chênh có phơi nhiễm trong nhóm không bị bệnh Khoảng tin cậy 95% của OR:

CI95% của OR giúp ước lượng khoảng mà OR rơi vào (tiến hành 100 lần thì 95 lần OR sẽ rơi vào trong khoảng đó)

Biện giải kết quả OR-CI95%

OR=1: không có mối liên quan giữa việc có alen nguy cơ và bị bệnh

+ CI95% chứa 1 (VD: OR=1,3, CI95%=[0,8-1,5]): không kết luận được mối quan hệ nhân quả

OR < 1: phơi nhiễm làm giảm khả năng mắc bệnh (yếu tố bảo vệ)

OR > 1: phơi nhiễm làm tăng khả năng mắc bệnh (yếu tố nguy cơ)

Khi phân tích gộp kết quả từ các nghiên cứu thành phần, nếu có sự đồng nhất giữa các nghiên cứu (I² ≤ 50%), sẽ sử dụng mô hình gộp ảnh hưởng bất biến để tính toán kết quả gộp (OR gộp và 95% CI) Ngược lại, trong trường hợp có sự không đồng nhất (I² > 50%), mô hình gộp ảnh hưởng biến thiên sẽ được áp dụng thay thế.

2.2.2.2 Phương pháp đánh giá sự đồng nhất giữa các kết quả nghiên cứu

Sự không đồng nhất giữa kết quả của các nghiên cứu sẽ được đánh giá qua chỉ số

Giá trị I² có thể dao động từ 0% đến 100%, trong đó 0% thể hiện tính đồng nhất hoàn toàn của các nghiên cứu, còn 100% chỉ ra sự không đồng nhất hoàn toàn Bên cạnh đó, mức độ đồng nhất của các kết quả nghiên cứu cũng được đánh giá thông qua biểu đồ Forest.

2.2.2.3 Phương pháp đánh giá thiên vị trong xuất bản

Thiên vị xuất bản được đánh giá thông qua tính bất đối xứng của biểu đồ phễu; khi không có thiên vị, biểu đồ sẽ có hình dạng như chiếc phễu úp ngược Để kiểm tra độ thiên vị xuất bản, người ta sử dụng test hồi quy tuyến tính Egger, với giá trị p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.

Phân tích thống kê

Kết quả tổng quan hệ thống được trình bày dưới dạng bảng tóm tắt thông tin của các nghiên cứu đáp ứng tiêu chuẩn

Phân tích gộp sử dụng phần mềm Stata 16 cho các phân tích thống kê cho thấy mối liên hệ giữa các SNP của gen FTO với nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ typ 2 Độ mạnh của mối liên quan này được đánh giá thông qua OR gộp và khoảng tin cậy 95% trong các mô hình di truyền theo tần suất alen Kết quả từ các nghiên cứu được thể hiện rõ ràng trong biểu đồ Forest Hơn nữa, phân tích nhóm được thực hiện bằng cách phân tầng theo các vùng địa lý ở Châu Á, giúp đánh giá mối liên quan giữa SNP và bệnh ĐTĐ typ 2 theo từng nhóm địa lý cụ thể.

KẾT QUẢ

Kết quả tổng quan hệ thống

3.1.1 Kết quả lựa chọn bài báo

Trong tổng quan hệ thống, 40 nghiên cứu đã được chọn lọc từ 325 bài báo được tìm thấy Kết quả của quá trình lựa chọn và phân tích gộp các nghiên cứu này được thể hiện qua biểu đồ Prisma (Hình 3.1).

Hình 3.1 Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

Tổng số có 243 nghiên cứu được loại trừ sau quá trình sàng lọc tiêu đề và tóm tắt do những nguyên nhân dưới đây:

• Không phải người Châu Á (ny)

• Nghiên cứu không tiến hành trên người (n)

• Không có bản toàn văn (n=1)

• Không viết bằng tiếng Anh (n=1)

• Bài viết tổng quan (n=2), bài phân tích gộp (n )

• Bài nghiên cứu về cơ chế bệnh (n=1)

• Bài báo không đủ thông tin (n)

• Nghiên cứu về bệnh khác, không nghiên cứu về mối quan hệ giữa biến thể gen

Tổng số có 39 nghiên cứu được loại trừ sau khi sàng lọc bản toàn văn do những nguyên nhân dưới đây:

• Bài báo không có đủ dữ liệu gen và alen (n)

• Bài báo lựa chọn đối tượng nghiên cứu không phù hợp tiêu chí (n")

Từ 325 bài báo ban đầu được tìm kiếm từ hai cơ sở dữ liệu, có 40 nghiên cứu đáp ứng tiêu chí lựa chọn và loại trừ đã được đưa vào tổng hợp dữ liệu.

Nội dung thu thập từ 40 bài báo phù hợp với tiêu chí lựa chọn và loại trừ đã được tổng hợp để phân tích các đặc điểm của các nghiên cứu Kết quả tổng hợp được trình bày chi tiết trong Bảng 3.1.

Bảng 3.1 Một số thông tin của các nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống Tác giả đầu Năm Quốc gia Vùng

Cỡ mẫu Tuổi trung bình BMI trung bình Tuổi trung bình được chẩn đoán ĐTĐ

Phani NM [40] 2016 Ấn Độ Nam Á 518 518 52,8 46,75 26,5 22,4

Yajnik CS [64] 2009 Ấn Độ Nam Á 1453 1361 46,6 34,5 37

Ali S 3 [4] 2013 Ấn Độ Nam Á 642 591 54,42 52,98 26,72 24,63 Ấn Độ Nam Á 501 296 50,05 44,73 26,54 25,74 Ấn Độ Nam Á 427 417 55,37 54,12 23,77 24,43

Binh TQ [8] 2013 Việt Nam Đông Nam Á 98 251 54,3 53 22,7 21,5

Bakhashab S [6] 2020 Ả Rập Xê út Tây Á 415 323 56,2 34,4 30,1 25,3

Al-Sinani S [3] 2015 Ả Rập Oman Tây Á 992 294 56 43 30 29,3

Horikoshi M [24] 2007 Nhật Bản Đông Á 864 864 63,1 69,5 24,3 23,8 49,4 Qian Y [42] 2015 Trung Quốc Đông Á 1200 1200 57,43 56,43 34,92 22,64

Hu C [25] 2009 Trung Quốc Đông Á 1849 1785 61,21 57,39 24,04 23,57 55,21 Horikawa Y [23] 2008 Nhật Bản Đông Á 1921 1622 61,7 70 23,7 22,5

Chang YC [9] 2014 Trung Quốc Đông Á 1502 1518 60,42 55,83 25,45 24,27

* 1:Bài báo thực hiện 2 nghiên cứu độc lập, 2,3: mỗi bài báo thực hiện 3 nghiên cứu độc lập sẽ được tính kết quả riêng biệt.

22 Đặc điểm về thời gian, không gian các nghiên cứu

Trong các nghiên cứu tại Châu Á, Đông Á dẫn đầu với 53% tổng số nghiên cứu, trong đó Trung Quốc chiếm 54% với 13 nghiên cứu Khu vực Nam Á theo sau với số lượng nghiên cứu đáng kể.

Trong tổng số 10 nghiên cứu từ Ấn Độ (chiếm 71%), Tây Á (5 nghiên cứu), Đông Nam Á (1 nghiên cứu) và Trung Á (1 nghiên cứu), thời gian thực hiện các nghiên cứu kéo dài từ năm 2007 đến 2020, với năm 2013 là năm có số lượng nghiên cứu nhiều nhất (6 nghiên cứu) Đối tượng nghiên cứu có độ tuổi trung bình dao động từ 25 đến 73 Đặc biệt, độ tuổi trung bình chẩn đoán ĐTĐ typ 2 của nhóm bệnh được thu thập trong 14/40 bài báo, với độ tuổi thấp nhất là 37 và cao nhất là 64,9; trong đó có 3 nghiên cứu ghi nhận độ tuổi chẩn đoán ĐTĐ của nhóm bệnh dưới 45 tuổi.

Nhóm chứng có chỉ số BMI trung bình từ 21-29 kg/m², trong khi nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có chỉ số BMI trung bình từ 23-35 kg/m², cho thấy hầu hết bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có chỉ số BMI cao hơn nhóm khỏe mạnh (39/40 bài báo) Giá trị BMI trung bình trong các nghiên cứu về bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đều vượt ngưỡng xác định thừa cân, với BMI ≥ 23 kg/m² theo tiêu chuẩn của các nước Châu Á.

25 kg/m 2 theo Tổ chức Y tế thế giới) Đặc điểm phương pháp nghiên cứu

Các nghiên cứu chủ yếu có thiết kế bệnh chứng với cỡ mẫu lớn, trong đó 30/45 nghiên cứu có hơn 1000 người tham gia, và 15 nghiên cứu có cỡ mẫu từ 100 đến 1000 Nghiên cứu lớn nhất được thực hiện tại Trung Quốc, với 2409 nhóm bệnh và 4254 nhóm chứng Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ typ 2 trong các nghiên cứu đều tuân theo hướng dẫn của Hiệp hội ĐTĐ Mỹ (ADA) hoặc Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).

Trong tổng cộng 20 SNP nghiên cứu về ĐTĐ typ 2, có 6 SNP được đánh giá từ 2 nghiên cứu trở lên, trong khi 14 SNP chỉ được phân tích trong 1 nghiên cứu duy nhất Mỗi SNP cung cấp các thông tin về cỡ mẫu, đánh giá cân bằng Hardy Weinberg (HWE) dựa trên giá trị p ở nhóm chứng, tần suất alen nguy cơ, tần suất kiểu gen và kết quả OR (95% CI) Dữ liệu về 20 SNP đã được thu thập từ 40 bài báo (45 nghiên cứu) và đáp ứng các tiêu chí để đưa vào tổng quan hệ thống.

23 a, Các SNP được đánh giá từ 2 nghiên cứu trở lên

Các đặc điểm kết quả thu được của 6 biến thể được trình bày trong Bảng 3.2 Kết quả chi tiết được trình bày trong Phụ lục 2

Bảng 3.2 Các biến thể được đánh giá trong từ 2 nghiên cứu trở lên

Biến thể Số nghiên cứu

Cỡ mẫu Số vùng được nghiên cứu

OR Số lượng nghiên cứu

Tăng nguy cơ/không có mối liên quan/giảm nguy cơ rs9939609 28 168-5456 5 0,63-2,57 13/13/2 rs8050136 22 268-6160 4 0,86-1,68 9/12/1 rs7193144 2 1771-1852 1 1,16-1,31 1/1/0 rs7195539 2 1722-1774 1 0,86-1,22 0/2/0 rs3751812 5 357-1233 2 1,10-1,30 3/2/0 rs1121980 2 1440-2190 2 0,90-1,12 0/2/0

Trong 6 SNP được đánh giá qua từ 2 nghiên cứu trở lên, rs9939609 được đánh giá trong nhiều nghiên cứu nhất (28/45 nghiên cứu) Trong 28 nghiên cứu này, 13 nghiên cứu (46%) cho thấy alen A làm tăng nguy cơ ĐTĐ typ 2 có ý nghĩa thống kê, 13 nghiên cứu (46%) cho thấy không có sự liên quan và 2 nghiên cứu thể hiện alen A làm giảm nguy cơ

Tỉ suất chênh (OR) liên quan đến ĐTĐ loại 2 dao động từ 0,63 đến 2,57, với ước tính mạnh nhất đạt OR = 2,57 (95% CI 1,58-4,19), cho thấy mỗi người mang 1 alen A có nguy cơ mắc ĐTĐ loại 2 cao gấp 2,57 lần so với người không mang alen A Nghiên cứu lớn nhất về SNP này tại Trung Quốc đã khảo sát 1205 bệnh nhân và 4251 người chứng, cho kết quả OR = 1,09 (95% CI 0,95-1,25) Các nghiên cứu được thực hiện trên 11 quốc gia thuộc 5 khu vực địa lý của Châu Á, bao gồm Đông Á, Nam Á, Tây Á, Trung Á và Đông Nam Á, nhưng dữ liệu nghiên cứu tại Đông Nam Á và Trung Á còn hạn chế, với mỗi khu vực chỉ có 1 nghiên cứu.

Có 22 nghiên cứu thu thập được về mối liên quan giữa đa hình gen rs8050136 và bệnh ĐTĐ typ 2 được thực hiên trong 10 quốc gia thuộc 4 vùng địa lý của Châu Á (Đông Á, Nam Á, Tây Á, Trung Á), đáng chú ý là 16 nghiên cứu được thực hiện ở Đông Á (chiếm 73%) Trong 22 nghiên cứu được thực hiện, có 9 nghiên cứu (41%) cho thấy alen A làm tăng nguy cơ ĐTĐ typ 2, 12 nghiên cứu (55%) cho thấy không có mối liên quan và duy nhất 1 nghiên cứu đưa ra kết quả alen A làm giảm nguy cơ ĐTĐ typ 2 được thực hiện ở Liban Kết quả OR thu được nằm trong khoảng 0,86-1,68 với mối quan hệ mạnh nhất được tìm thấy trong nghiên cứu ở Trung Quốc với OR = 1,68 (95% CI 1,44-1,94) Cỡ mẫu lớn nhất cũng là nghiên cứu ở Trung Quốc (2898 nhóm bệnh và 3262 nhóm chứng) cho kết quả

Các biến thể rs7193144, rs7195539, rs3751812, rs3751812

Số lượng nghiên cứu về 4 SNP này còn hạn chế, với các biến thể rs7193144, rs7195539, rs1121980 được ghi nhận trong 2 nghiên cứu, trong khi biến thể rs3751812 xuất hiện trong 5 nghiên cứu Tất cả các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ kiểu gen và tần suất alen ở nhóm chứng phù hợp với định luật cân bằng Hardy-Weinberg.

Biến thể rs7193144 đã được nghiên cứu liên quan đến bệnh tiểu đường typ 2 tại Ấn Độ vào năm 2009 và 2011 Một trong hai nghiên cứu cho thấy alen này làm tăng nguy cơ mắc bệnh với tỷ lệ Odds Ratio (OR) là 1,31 (95% CI 1,12-1,54), trong khi nghiên cứu còn lại không phát hiện mối liên hệ tương tự.

Các nghiên cứu về biến thể rs7195539 tại Trung Quốc không cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê, với tần suất alen tương đồng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng (0,04 và 0,05) Tương tự, hai nghiên cứu về rs1121980 ở Nhật Bản và Liban cũng khẳng định rằng alen A không làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2 ở người Châu Á.

Về biến thể rs3751812, trong 5 nghiên cứu được thu thập có 3 nghiên cứu trong cùng

Một bài báo năm 2013 đã thực hiện ba nghiên cứu độc lập trên ba nhóm dân cư Ấn Độ, bao gồm nhóm Punjab, nhóm Jammu và Kashmir, và nhóm Orissa Hai nghiên cứu bổ sung được thực hiện vào năm 2017 Kết quả cho thấy tỷ lệ Odds Ratio (OR) nằm trong khoảng 1,10-1,30.

Phân tích gộp

Dựa trên kết quả tổng quan hệ thống ở mục 3.1, có tổng cộng 6 SNP liên quan đến ĐTĐ typ 2 đã được đánh giá từ 2 nghiên cứu trở lên, bao gồm các SNP: rs9939609, rs8050136, rs7193144, rs7195539, rs3751812 và rs1121980.

3.2.1 Kết quả phân tích gộp của biến thể rs9939609

Biến thể rs9939609 có mối liên quan đáng kể với nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2, theo phân tích gộp của 28 nghiên cứu Cụ thể, alen A tương ứng với rs9939609 làm tăng nguy cơ mắc bệnh này với tỷ lệ odds ratio (OR) là 1,19 và khoảng tin cậy 95% (CI 1,11-1,28) Phân tích cho thấy độ đồng nhất I² đạt 77%, cho thấy sự biến thiên đáng kể giữa các nghiên cứu Người mang mỗi alen A trong kiểu gen sẽ có nguy cơ cao hơn mắc ĐTĐ typ 2.

2 tăng cao gấp 1,19 lần (Hình 3.2) Không có thiên vị xuất bản được tìm thấy với biến thể này (p = 0,124) Biểu đồ phễu được biểu diễn đối xứng (Hình 3.2 B)

Hình 3.2 Mối liên quan giữa rs9939609 và nguy cơ ĐTĐ typ 2 ở người Châu Á

(A) Biểu đồ Forest; (B) Biểu đồ phễu

3.2.2 Kết quả phân tích gộp của biến thể rs8050136

Biến thể rs8050136 có alen A liên quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2, theo kết quả phân tích gộp từ 22 nghiên cứu Cụ thể, trong mô hình ngẫu nhiên, tỷ lệ odds (OR) là 1,14 với khoảng tin cậy 95% (CI 1,07-1,22).

Người mang mỗi alen A trong kiểu gen có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường typ 2 cao gấp 1,14 lần, theo hình 3.3 Không phát hiện thiên vị xuất bản với biến thể này (p=0,814), và biểu đồ phễu thể hiện sự đối xứng (hình 3.3 B).

Hình 3.3 Mối liên quan giữa rs8050136 và nguy cơ ĐTĐ typ 2 ở người Châu Á

(A) Biểu đồ Forest; (B) Biểu đồ phễu

3.2.3 Kết quả phân tích gộp của biến thể rs3751812

Biến thể rs3751812 có mối liên quan đáng kể với nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2, với alen T làm tăng khả năng mắc bệnh lên 1,26 lần theo mô hình ảnh hưởng bất biến (OR 1,26, 95% CI 1,14-1,39, I² = 0,0%, n = 5) Không phát hiện sai lệch xuất bản cho biến thể này (p = 0,331), và biểu đồ phễu thể hiện sự đối xứng.

Hình 3.4 Mối liên quan giữa rs3751812và nguy cơ ĐTĐ typ 2 ở người Châu Á

(A) Biểu đồ Forest; (B) Biểu đồ phễu

3.2.4 Kết quả phân tích gộp của biến thể rs7193144, rs7195539 và rs1121980

Biến thể rs7193144 có alen C liên quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2, với tỷ lệ odds (OR) là 1,24 và khoảng tin cậy 95% (CI 1,10-1,41) trong mô hình ảnh hưởng bất biến Điều này cho thấy người mang alen C trong kiểu gen có khả năng mắc ĐTĐ typ 2 cao gấp 1,24 lần so với những người không mang alen này.

Biến thể rs7195539 không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy cơ ĐTĐ typ 2, theo kết quả phân tích gộp của hai nghiên cứu, với alen G ứng với rs7195539 có OR là 1,02 (95% CI 0,73-1,44) và I² = 56,5%.

Biến thể rs1121980 không cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ typ 2, theo kết quả phân tích gộp từ hai nghiên cứu, với alen A có tỷ lệ odds ratio (OR) là 0,99 và khoảng tin cậy 95% (CI) từ 0,80 đến 1,23.

Dựa trên dữ liệu từ phân tích gộp và khoảng tin cậy 95% của SNP, cùng với giá trị I² được ước tính từ số lượng bài báo đánh giá cho mỗi SNP, có tổng cộng 6 SNP trong các nghiên cứu về ĐTĐ typ 2 được đưa vào phân tích Trong số này, 4 SNP đã được xác định có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2 Kết quả chi tiết của phân tích gộp được trình bày trong Bảng 3.4.

Bảng 3.4 Kết quả phân tích gộp của các SNP trong bệnh ĐTĐ typ 2

Loại SNP Số lượng nghiên cứu liên quan OR gộp (95%CI) I 2 (%) rs9939609 28 1,19 (1,11-1,28) 76,6 rs8050136 22 1,14 (1,07-1,22) 71,7 rs3751812 5 1,26 (1,14-1,39) 0,0 rs1121980 2 0,99 (0,80-1,23) 75,3 rs7193144 2 1,24 (1,10-1,41) 0,0 rs7195539 2 1,02 (0,73-1,44) 56,5

Theo Bảng 3.4, biến thể rs7195539 và rs1121980 không liên quan đến nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ typ 2, với OR lần lượt là 1,02 (95% CI 0,73-1,44) và 0,99 (95% CI 0,80-1,23) Trong khi đó, các SNP như rs9939609, rs8050136, rs7193144 và rs3751812 có liên quan đến việc tăng nguy cơ ĐTĐ typ 2 với mức tăng từ 1,14 đến 1,26 lần.

Nghiên cứu này tiến hành phân tích dưới nhóm theo phân tầng các vùng địa lý của Châu Á, bao gồm Đông Á, Đông Nam Á, Nam Á, Tây Á và Trung Á, với các SNP đã được phân tích gộp Kết quả cho thấy có 4 biến thể, bao gồm rs9939609, rs8050136, rs3751812 và rs1121980, được đánh giá trong ít nhất 2 vùng địa lý và sẽ được đưa vào phân tích dưới nhóm, với kết quả được trình bày trong Bảng 3.5.

Bảng 3.5 Kết quả phân tích gộp dưới nhóm

Vùng (số lượng nghiên cứu liên quan) Kết quả gộp

Vùng địa lý n OR gộp (95% CI) I 2 rs9939609 Đông Á 11 1,12 (1,05-1,19) 49,1 %

Xem xét theo vùng địa lý, alen A của biến thể rs9939609 chỉ làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2 một cách có ý nghĩa thống kê ở khu vực Đông Á, Nam Á và Đông Nam Á.

OR = 1,12-1,55 nhưng không có mối liên quan ở vùng Tây Á và Trung Á (Hình 3.5 A) Biến thể rs8050136 được nghiên cứu ở 4 vùng của Châu Á (trừ Đông Nam Á), trong đó có

Nghiên cứu cho thấy alen A có khả năng làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2 ở hai vùng Đông Á và Nam Á với tỷ lệ 1,16-1,17 lần Biến thể rs3751812 cũng được phát hiện có liên quan đến nguy cơ ĐTĐ typ 2, với mức tăng gấp 1,26 lần ở Nam Á, trong khi không có mối liên hệ nào ở vùng Trung Á Biến thể rs1121980 chỉ được khảo sát tại hai vùng của Châu Á.

Hình 3.5 Biểu đồ Forest về mối liên quan giữa các biến thể và nguy cơ ĐTĐ typ 2 theo các vùng địa lý của Châu Á

BÀN LUẬN

Về kết quả tổng quan hệ thống

4.1.1 Về số lượng nghiên cứu

Nghiên cứu đã tiến hành tìm kiếm trên hai nguồn tài liệu là Pubmed và The Cochrane Library, thu được tổng cộng 325 bài báo Quá trình sàng lọc bao gồm việc loại bỏ các bài trùng lặp, đọc tiêu đề và tóm tắt để loại 246 bài, sau đó tiếp tục đọc nội dung chi tiết và loại bỏ thêm 39 bài Kết quả cuối cùng đã được xác định.

Nghiên cứu của chúng tôi đã tổng hợp 40 bài báo, vượt trội hơn so với các nghiên cứu tổng quan hệ thống trước đó trên quần thể người Châu Á, đặc biệt về số lượng nghiên cứu bệnh chứng Các nghiên cứu gộp liên quan đến đa hình gen FTO và bệnh ĐTĐ typ 2 đã được thực hiện trên nhiều quần thể khác nhau, bao gồm người Hán Trung Quốc, người Ấn Độ, cùng với các khu vực Đông Á, Nam Á và Tây Á.

Nghiên cứu của Liu và cộng sự vào năm 2010 đã thực hiện phân tích gộp trên toàn Châu Á, tuy nhiên chỉ có 9 bài báo được đưa vào phân tích số liệu.

4.1.2 Về nội dung thông tin thu thập từ các bài báo được lựa chọn a, Đặc điểm của các nhóm nghiên cứu

• Tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu

Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân mắc ĐTĐ typ 2 dao động từ 39 đến 65 tuổi, với sự tập trung chủ yếu ở độ tuổi 53-56 Theo thống kê, độ tuổi chẩn đoán ĐTĐ typ 2 thường gặp nhất là từ 45 đến 65 tuổi, chiếm 79% Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ typ 2 cao nhất ở độ tuổi trung niên (45-64 tuổi) và thấp hơn ở những người dưới 45 tuổi, tuy nhiên, đang có xu hướng gia tăng ở nhóm người trẻ tuổi Một nghiên cứu tại Trung Quốc năm 2013 cũng ghi nhận tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 tăng theo độ tuổi, chủ yếu tập trung ở nhóm trên 60 tuổi.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ tuổi mắc ĐTĐ typ 2 đang ngày càng trẻ hóa Trong nghiên cứu của chúng tôi, 21% bệnh nhân được chẩn đoán dưới 45 tuổi Tác giả Song và Hardisty đã tiến hành nghiên cứu trên 2733 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 tại một trung tâm chuyên về ĐTĐ.

Tại Hoa Kỳ, 16% bệnh nhân tiểu đường được chẩn đoán dưới 40 tuổi, và họ phải đối mặt với biến chứng vi mạch sớm hơn từ 13-20 năm so với nhóm trên 40 tuổi Sự phát triển xã hội đã dẫn đến sự gia tăng các yếu tố nguy cơ cho bệnh tiểu đường type 2, khiến độ tuổi mắc bệnh ngày càng trẻ hóa Điều này đã thu hút sự quan tâm toàn cầu đối với việc phát hiện sớm các nguy cơ và bệnh, nhằm ngăn ngừa biến chứng và các bệnh đi kèm, trong đó yếu tố di truyền đang được nghiên cứu một cách sâu sắc và toàn diện.

• Chỉ số khối trung bình - BMI

Thừa cân và béo phì là yếu tố nguy cơ chính gây ĐTĐ typ 2, với chỉ số BMI là phương pháp phổ biến để đánh giá mức độ béo phì Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ số BMI trung bình của nhóm chứng là 24 kg/m², trong khi nhóm bệnh có chỉ số BMI trung bình là 26 kg/m² Kết quả này phù hợp với nhiều nghiên cứu dịch tễ học khác, cho thấy chỉ số BMI trung bình của người phát triển bệnh ĐTĐ ở Trung Quốc là 27,2 kg/m², Nhật Bản 28,7 kg/m², Philippines 29,0 kg/m² và Nam Á 29,6 kg/m² Đồng thời, chỉ số BMI của người Châu Á thấp hơn đáng kể so với người da trắng, người Mỹ gốc Phi và người Latinh Xu hướng gia tăng tỉ lệ mắc ĐTĐ typ 2 ở Châu Á cũng liên quan đến chế độ ăn uống, đặc biệt ở người trẻ tuổi.

Gen FTO là một gen lớn gồm hơn 400kb với 9 exon có chứa nhiều vùng bảo tồn

Vùng intron 1 của gen FTO nằm trong một tập hợp di truyền liên kết rộng 49 kb, chứa các SNP rs8050136, rs9939609, rs1421085 và rs17817449, đã được chứng minh có mối liên hệ mạnh mẽ với bệnh tiểu đường Nghiên cứu này tập trung vào việc thu thập tất cả các SNP của gen FTO ở bệnh nhân tiểu đường type 2 và so sánh với nhóm chứng trong quần thể người.

Châu Á để tìm hiểu mối liên quan giữa tính đa hình gen FTO với nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2 ở người Châu Á

• Về số lượng SNP được đưa vào nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi mở rộng hơn so với các phân tích gộp trước đây, đánh giá tất cả các SNP liên quan đến sự nhạy cảm bệnh Chúng tôi đã tổng hợp 20 SNP trên gen FTO có liên quan đến ĐTĐ typ 2 ở Châu Á, trong đó 6 SNP đủ tiêu chuẩn cho phân tích gộp Liu đã thực hiện phân tích gộp đầu tiên vào năm 2010 với 2 SNP ở người Châu Á, và một công bố của Yang et al cũng đã đề cập đến vấn đề này.

2017 đánh giá 4 nghiên cứu ở nhiều dân tộc thế giới [66] Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi khảo sát được số lượng SNP nhiều nhất cho đến nay

• Về số lượng các nghiên cứu được thu thập

Có 6 SNP được đánh giá trong từ 2 nghiên cứu trở lên và 14 SNP được đánh giá trong 1 nghiên cứu Hai SNP nằm trong vùng intron 1 của gen FTO có số lượng nghiên cứu nhiều nhất là rs9939609 (28/45 nghiên cứu) và rs8050136 (22/45 nghiên cứu)

Với SNP rs9939609, các nghiên cứu tổng quan hệ thống đã được thực hiện ở Ấn Độ

Nghiên cứu về SNP rs8050136 đã được thực hiện tại nhiều khu vực ở Châu Á, bao gồm Đông Á và Nam Á, với tổng số nghiên cứu dao động từ 3 đến 22 Cụ thể, tại Trung Quốc và các vùng khác của Đông Á, có từ 5 đến 11 nghiên cứu được phân tích trong tổng quan cuối cùng.

Số lượng nghiên cứu về hai SNP này cao hơn so với nghiên cứu của Liu năm 2010 tại Châu Á với chỉ 8 nghiên cứu, nhưng lại thấp hơn so với nghiên cứu của Yang và cộng sự năm 2017, trong đó rs9939609 có 29 nghiên cứu và rs8050136 có 26 nghiên cứu Điều này xảy ra do hai nghiên cứu này tổng hợp dữ liệu từ nhiều khu vực trên thế giới, bao gồm Châu Á, Châu Âu và Bắc Mỹ, với các phương pháp tiếp cận, thời gian, chiến lược tìm kiếm và tiêu chuẩn lựa chọn khác nhau Ngoài ra, các biến thể rs3751812, rs1121980, rs7193144 và rs7195539 chưa từng được phân tích gộp trong các công bố trước đây.

Về kết quả phân tích gộp

4.2.1 SNP rs9939609 của gen FTO

Vào năm 2007, biến thể rs9939609 trong intron 1 của gen FTO được phát hiện lần đầu tiên có liên quan đến bệnh tiểu đường typ 2 bởi hai nhóm nghiên cứu độc lập tại Châu Âu Nghiên cứu GWAS lớn do Frayling thực hiện đã chỉ ra sự liên quan của gen FTO với bệnh này, với sự tham gia của 1924 mẫu nghiên cứu.

37 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và 2938 đối chứng ở quần thể người Anh làm tăng nguy cơ với OR

Nghiên cứu cho thấy SNP rs9939609 có liên quan đến nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2 với OR = 1,27 (95% CI = 1,16-1,37; p = 5.10 -8) Tuy nhiên, khi tiến hành một nghiên cứu khác trên 3757 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và 5346 người đối chứng, không phát hiện mối liên quan rõ ràng (OR = 1,09-1,23; p = 9.10 -6) Đáng chú ý, mối liên hệ này không còn ý nghĩa khi hiệu chỉnh với BMI, cho thấy rằng tác động của SNP này đối với nguy cơ ĐTĐ typ 2 chủ yếu thông qua yếu tố BMI Giải thích này phù hợp với việc kháng insulin ở mô đích là hệ quả của tình trạng béo phì đã được chứng minh.

Nghiên cứu cho thấy SNP rs9939609, nằm trong vùng intron 1 của gen FTO, liên quan mạnh đến bệnh tiểu đường (ĐTĐ), nhưng vai trò của nó trong cơ chế bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng do nằm ở vùng không mã hóa protein Andreasen và cộng sự phát hiện rằng những người mang alen A có nồng độ leptin cao hơn đáng kể, và alen A ảnh hưởng đến các chỉ số trao đổi chất như insulin lúc đói, glucose, triglycerid, nhưng mối liên quan này không còn rõ ràng khi điều chỉnh theo chỉ số khối cơ thể (BMI).

Gen A liên quan đến chỉ số BMI cao hơn khoảng 0,4 kg/m², cho thấy sự khác biệt về khối lượng mỡ cơ thể giữa những người đồng hợp tử lên đến khoảng 14%.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy mỗi alen A của SNP rs9939609 làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐ typ 2 gấp 1,19 lần ở người Châu Á (OR = 1,19, 95% CI 1,11-1,28) Kết quả này tương đồng với phân tích gộp 8 nghiên cứu của Liu và cộng sự (2010) với OR = 1,12 (p = 9,8.10 -4) Ngoài ra, nghiên cứu gần đây của Yin Yang và cộng sự (2017) cũng xác nhận nguy cơ tiến triển ĐTĐ typ 2 với OR = 1,15 (1,11-1,19).

Nghiên cứu này cho thấy mức độ dị biệt tương đối cao với I² = 77%, do đó đã tiến hành phân tích dưới nhóm để xác định nguyên nhân gây ra sự khác biệt Đồng thời, nghiên cứu cũng xem xét ảnh hưởng của vùng địa lý và môi trường sống đến nguy cơ mắc bệnh.

Mức độ dị biệt trong các nghiên cứu về SNP rs9939609 ở các nhóm bệnh nhân Đông Á, Nam Á và Tây Á lần lượt là 49,1%, 86,2% và 81,3% Kết quả phân tích cho thấy SNP này có mối liên quan rõ rệt ở Đông Á, trong khi không có mối liên quan ở Nam Á Các nghiên cứu chủ yếu được thực hiện ở Đông Á và Nam Á, điều này có thể giải thích sự khác biệt giữa các vùng.

Trung Quốc và Ấn Độ là hai quốc gia có tỷ lệ bệnh nhân tiểu đường typ 2 cao nhất thế giới Nhiều nghiên cứu gộp đã được thực hiện tại những quốc gia này, cho thấy mối liên hệ rõ ràng giữa nguy cơ mắc bệnh tiểu đường typ 2 Các phân tích gộp từ Ấn Độ vào năm 2014 và 2016 đã xác nhận điều này.

2 và SNP rs9939609 [55], [40] Bên cạnh đó, số nghiên cứu ở Đông Nam Á và Trung Á còn rất hạn chế

4.2.2 SNP rs8050136 của gen FTO

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng biến thể rs8050136 có liên quan đến nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa, biểu hiện qua mức đường huyết cao, vòng eo lớn, và mức triglycerid cùng cholesterol toàn phần cao, trong khi HDL cholesterol lại thấp Những người mang alen nguy cơ cho thấy hoạt động insulin trong não bị giảm, khiến insulin không thể hiệu quả trong việc kiểm soát lượng thức ăn và cảm giác no Điều này giải thích cho vai trò của biến thể FTO trong việc gây ra sự đề kháng insulin liên quan đến béo phì.

Phân tích gộp cho thấy alen A của biến thể rs8050136 làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường type 2 Nghiên cứu về SNP rs8050136 cho thấy mối liên hệ rõ ràng với bệnh tiểu đường type 2.

Nghiên cứu về mối liên quan giữa các gen và nguy cơ ĐTĐ typ 2 cho thấy kết quả không đồng nhất giữa các chủng tộc Phân tích gộp của Liu và cộng sự trên quần thể người Châu Á chỉ ra rằng alen A làm tăng nguy cơ với tỷ lệ Odds Ratio (OR) là 1,11 (p = 2,2.10 -7) Một phân tích gộp khác vào năm 2017, dựa trên nhiều nghiên cứu từ các chủng tộc khác nhau, cho thấy biến thể rs8050136 có liên quan đến nguy cơ ĐTĐ typ 2 với OR = 1,14 (95% CI = 1,10-1,18), tuy nhiên không phát hiện mối liên quan này ở Nam Á và Bắc Mỹ khi phân tích theo vùng địa lý Các kết quả cho thấy kiểu gen đa hình ảnh hưởng khác nhau tùy thuộc vào chủng tộc và môi trường Hai phân tích gộp tại Trung Quốc cũng ghi nhận mối liên quan đáng kể Các nghiên cứu chủ yếu được thực hiện ở Ấn Độ và Trung Quốc, nơi đã tiến hành nhiều phân tích gộp để xác định các gen nguy cơ trong quần thể dân số của họ.

4.2.3 SNP rs3751812, rs7193144, rs7195539, rs1121980

Phân tích của chúng tôi cho thấy hai biến thể rs3751812 và rs7193144 có mối liên quan đáng kể với ĐTĐ typ 2, mạnh hơn so với hai biến thể nổi bật của gen FTO là rs8050136 và rs9939609 Tuy nhiên, hiện tại, số liệu về mối liên quan của hai SNP này với ĐTĐ typ 2 trong cộng đồng người dân Châu Á còn hạn chế Do đó, cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu trong tương lai với cỡ mẫu lớn hơn để làm rõ vai trò của các biến thể này trong bệnh ĐTĐ.

Ý nghĩa và hạn chế của nghiên cứu

Hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh tiểu đường (ĐTĐ) và vai trò của yếu tố di truyền không chỉ hỗ trợ xây dựng các chiến lược ngăn ngừa và quản lý bệnh hiệu quả, mà còn giúp phát hiện những mục tiêu điều trị mới trong cuộc chiến chống lại sự gia tăng của bệnh ĐTĐ.

Hiện nay, nhiều công ty đang phát triển bộ kit xét nghiệm gen nhằm phát hiện sớm nguy cơ các bệnh mạn tính như béo phì và đái tháo đường Để các xét nghiệm gen này có giá trị thực sự, cần lựa chọn các biến thể có liên quan đáng kể đến nguy cơ bệnh Mỗi quần thể và chủng tộc có đặc điểm di truyền khác nhau, dẫn đến sự khác biệt trong tần suất biến thể và mối liên hệ với bệnh Do đó, kết quả phát hiện các biến thể gen FTO liên quan đến bệnh đái tháo đường typ 2 ở người châu Á sẽ cung cấp dữ liệu quan trọng cho việc lựa chọn xét nghiệm sàng lọc bệnh và nghiên cứu cơ chế bệnh sinh trong quần thể này.

Nghiên cứu hiện tại cho thấy một tỷ lệ lớn các bài báo tập trung vào Đông Á và Nam Á, dẫn đến hạn chế trong việc đánh giá ảnh hưởng của kết quả phân tích dưới nhóm Chúng tôi đã sử dụng dữ liệu kiểu gen đơn độc mà không điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu như tuổi tác và giới tính, cũng như không xem xét tương tác giữa gen và môi trường Do đó, các phân tích gộp trong tương lai cần phải điều chỉnh các yếu tố này hoặc áp dụng phân tích hồi quy đa biến để có cái nhìn toàn diện hơn về ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh tiểu đường typ 2.