TỔNG QUAN
Tổng quan về allopurinol và vị trí của allopurinol trong điều trị
Allopurinol, sau khi vào cơ thể, được chuyển đổi thành oxypurinol nhờ enzyme xanthin oxidase Cả allopurinol và oxypurinol đều có cấu trúc tương tự như các chất chuyển hóa purin như hypoxanthin và xanthin, do đó chúng ức chế cạnh tranh enzyme xanthin oxidase Điều này dẫn đến việc ức chế quá trình chuyển hóa hypoxanthin thành xanthin và xanthin thành acid uric, từ đó giúp giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh.
Ghi chú: XO = xanthin oxidase
Hình 1.1 Con đường chuyển hóa hypoxanthin và xanthin thành acid uric và allopurinol thành oxypurinol
1.1.2 Đặc điểm dược động học và dược lực học
Sau khi uống, allopurinol được hấp thu và chuyển hóa thành oxypurinol nhờ xanthin oxidase Oxypurinol có thể được phát hiện chỉ sau 15 phút sau khi dùng thuốc, trong khi nồng độ cao nhất của allopurinol và oxypurinol trong huyết tương đạt được lần lượt sau 1 giờ và 3-4 giờ.
Mô hình dược động học hấp thu của allopurinol là mô hình bậc 0, cho thấy sự hấp thu của thuốc bị giới hạn bởi mức độ hoà tan của hoạt chất Với liều 300mg, sinh khả dụng của allopurinol đạt 81%, chủ yếu bao gồm oxypurinol (244 ± 14,5 mg/24h) và allopurinol (24 ± 15mg/24h) Ở bệnh nhân thiếu hụt xanthin oxidase bẩm sinh, tỷ lệ allopurinol so với oxypurinol là 24:1 Trong cơ thể, cả allopurinol và oxypurinol đều được chuyển hóa qua con đường purin thành các ribonucleotid tương ứng, ức chế sinh tổng hợp purin bằng cách ức chế amidophosphoribosyl.
Allopurinol và oxypurinol có khả năng liên kết không đáng kể với protein huyết tương và nồng độ của chúng trong dịch não tủy cũng rất thấp Hiện tại, chưa có nghiên cứu nào xác định nồng độ allopurinol và oxypurinol trong sữa mẹ, thai nhi và nhau thai, mặc dù xanthin oxidase được tìm thấy với nồng độ cao trong tế bào biểu mô tiết sữa Allopurinol chủ yếu được thải trừ qua thận, nhưng quá trình này diễn ra chậm do oxypurinol được tái hấp thu ở ống thận, phần còn lại được thải qua phân Thời gian bán thải của allopurinol là 1,2 giờ và của oxypurinol là 23 giờ, vì vậy allopurinol chỉ cần được sử dụng một lần mỗi ngày.
1.1.3 Chỉ định, cách dùng và liều dùng
Allopurinol được chỉ định để kiểm soát lâu dài nồng độ acid uric máu cao trong viêm khớp gout mạn tính, điều trị bệnh sỏi thận do acid uric, cũng như sỏi calci oxalat tái phát ở nam giới có lượng acid uric bài tiết trong nước tiểu trên 800 mg/ngày Ngoài ra, thuốc cũng được sử dụng để điều trị tăng acid uric máu liên quan đến hóa trị liệu cho bệnh bạch cầu, u lympho, và các khối u rắn ác tính.
Theo hướng dẫn của Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu (EULAR) năm 2016, allopurinol được khuyến cáo là thuốc hạ uric máu đầu tay cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường, và có thể sử dụng cho bệnh nhân suy thận với liều lượng điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin Hướng dẫn điều trị bệnh gout của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) năm 2020 cũng khẳng định allopurinol là thuốc đầu tay cho tất cả bệnh nhân, bao gồm cả bệnh nhân suy thận vừa đến nặng Điều này cho thấy allopurinol hiện là lựa chọn duy nhất được khuyến cáo trong bối cảnh fexobustat không còn được ưu tiên do lo ngại về nguy cơ tử vong tim mạch.
Trên thị trường hiện nay, allopurinol có sẵn dưới dạng viên uống và tiêm tĩnh mạch Viên uống là phương pháp phổ biến nhất, trong khi tiêm tĩnh mạch chỉ được sử dụng khi bệnh nhân không thể dung nạp đường uống Thông thường, bệnh nhân sử dụng allopurinol đường uống để điều trị bệnh gout, sỏi thận do acid uric và sỏi canxi oxalat Đối với trường hợp tiêm tĩnh mạch, allopurinol được áp dụng để phòng ngừa hội chứng ly giải khối u.
5 và kiểm soát tăng acid uric máu do hóa trị liệu ung thư ở những bệnh nhân không thể dung nạp đường uống [100]
Allopurinol là thuốc phổ biến được chỉ định cho bệnh nhân gout, khuyến cáo bắt đầu với liều thấp ≤ 100 mg/ngày, và có thể giảm xuống 50 mg/ngày cho bệnh nhân suy thận nặng Liều thông thường là 300 mg/ngày, có thể tăng lên 400-600 mg/ngày cho bệnh nhân có hạt tophi, nhưng cần chia thành nhiều lần uống Liều allopurinol được điều chỉnh theo mức uric máu, với mục tiêu đạt < 6 mg/dl Đối với bệnh nhân hóa trị liệu ung thư, liều khuyến cáo là 600-800 mg/ngày trước 2-3 ngày hóa trị Ngoài ra, allopurinol cũng được sử dụng để điều trị sỏi calci oxalat và tăng acid uric thứ phát với liều tương tự như điều trị gout (300 mg/ngày).
Allopurinol được sử dụng cho trẻ em chủ yếu để điều trị tăng acid uric do hóa trị liệu ung thư hoặc rối loạn enzym di truyền như hội chứng Lesch – Nyhan, với liều khuyến cáo từ 10-20 mg/kg/ngày Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (< độ 3), không cần điều chỉnh liều allopurinol Tuy nhiên, bệnh nhân suy thận mạn từ độ 4 trở lên cần điều chỉnh liều dựa trên độ thanh thải creatinin (Clcr), chi tiết liều dùng được trình bày trong bảng 1.1.
Bảng 1.1 Liều dùng allopurinol theo độ thanh thải creatinin [5] Đường dùng Độ thanh thải creatinin
(ml/phút) Liều dùng Đường uống
80 250 mg mỗi ngày Đường truyền tĩnh mạch
Theo Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, allopurinol không được chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc, người có mức acid uric trong máu cao nhưng không có triệu chứng, và không dùng để điều trị cơn gout cấp.
1.1.5 Tác dụng không mong muốn
Phát ban, sẩn ngứa, buồn nôn và tiêu chảy là những tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc, trong khi các tác dụng phụ ít gặp hơn bao gồm hoại tử gan, viêm gan u hạt, vàng da ứ mật, viêm thận kẽ và viêm mạch Khi bắt đầu liệu pháp hạ acid uric, sự mất ổn định của các hạt tophi nhỏ trong khớp có thể dẫn đến tăng tỷ lệ các đợt gout cấp, đặc biệt trong vài tháng đầu Để ngăn ngừa tình trạng này, bệnh nhân nên sử dụng thuốc chống viêm như colchicin, NSAIDs hoặc prednisolon liều thấp, đặc biệt là những bệnh nhân không thể dùng colchicin và NSAIDs.
Allopurinol là một trong những thuốc hiếm gặp nhưng nghiêm trọng có thể gây ra hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN), với tỷ lệ tử vong lên tới 20-30% Nghiên cứu tại châu Âu và Israel cho thấy allopurinol là thuốc gây ra SJS/TEN nhiều nhất Tương tự, nghiên cứu của Junko Abe từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của Nhật Bản cũng xác nhận allopurinol là thuốc được ghi nhận nhiều nhất liên quan đến SJS/TEN Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Khắc Dũng và cộng sự trong giai đoạn 2013 – 2015 cũng chỉ ra rằng allopurinol là một trong những thuốc gây ra SJS/TEN phổ biến nhất.
Allopurinol có thể tương tác với nhiều loại thuốc khác, ảnh hưởng đến hiệu quả hạ uric máu của nó Các thuốc như aspirin, salicylat, thuốc lợi niệu và pyrazinamid có khả năng làm tăng nồng độ acid uric trong máu, từ đó giảm tác dụng của allopurinol Ngoài ra, các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin cũng tương tác với allopurinol, dẫn đến tăng nguy cơ phản ứng quá mẫn và các tác dụng phụ khác Đồng thời, allopurinol có thể làm tăng độc tính của azathioprin và mercaptopurin bằng cách ức chế quá trình chuyển hóa của các thuốc này.
Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (TEN) do thuốc
1.2 Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (TEN) do thuốc
Theo tổ chức RegisSCAR, hội chứng Stevens-Johnson (SJS) được định nghĩa bởi hiện tượng bong tách dưới 10% diện tích bề mặt cơ thể (BSA) kèm theo tổn thương đích không điển hình và/hoặc các dát ban xuất huyết lan rộng Chồng lấp SJS/TEN có sự bong tách từ 10-30% BSA cùng với tổn thương đích không điển hình và/hoặc các dát ban xuất huyết Hội chứng hoại tử biểu bì độc tố (TEN) được xác định bởi bong tách trên 30% BSA, kèm theo tổn thương đích không điển hình và/hoặc các dát ban TEN trên ban đỏ lớn đặc trưng bởi bong tách dưới 10% BSA mà không có dát ban nào.
Một nghiên cứu tại Mỹ từ năm 2009 đến 2012 đã chỉ ra rằng tỷ lệ mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) là từ 8,61 đến 9,69 trên một triệu dân, trong khi tỷ lệ mắc hội chứng ly giải biểu bì độc (TEN) là từ 1,46 đến 1,84 Tương tự, tỷ lệ mắc SJS/TEN ở châu Âu trong năm 1990 cũng được ghi nhận.
1992 là 1,89 trên một triệu dân [104] Ở Bắc Ý, tỷ lệ mắc TEN là 1,4 trên 1 triệu dân
[34] Tại Hàn Quốc, tỷ lệ mắc SJS và TEN được tính toán trên một triệu dân lần lượt là 3,96 đến 5,0 và 0,94 đến 1,54 [130]
Nghiên cứu của Phạm Hoàng Khâm (2011) tại khoa Da liễu, bệnh viện Quân Y 103 trong giai đoạn 1998-2007 đã phân tích 486 bệnh án bệnh nhân dị ứng thuốc và ghi nhận tỷ lệ 3,7% trường hợp mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và 2,5% trường hợp mắc hội chứng hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN).
Từ năm 1981 đến 2005, nghiên cứu tại khoa Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai với 2.067 bệnh nhân dị ứng thuốc cho thấy tỷ lệ hội chứng Steven-Johnson (SJS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) là 10,4%.
1.2.3 Cơ chế bệnh sinh SJS/TEN
SJS/TEN là một rối loạn do sự kích hoạt tế bào lympho T qua trung gian, trong đó thuốc liên kết với thụ thể tế bào T (TCR) từ tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và kích hoạt tế bào T Hiện tại, có ba giả thuyết chính về sự hoạt hóa tế bào T: mô hình hapten/pro-hapten, mô hình p-i (tương tác dược lý của thuốc với các thụ thể miễn dịch) và mô hình thay đổi peptide.
Phần lớn các thuốc và dẫn chất chuyển hóa hoạt động như pro-hapten, không tự hoạt động như hapten Những phân tử này có khả năng sinh miễn dịch khi liên kết cộng hóa trị với các protein mang, tạo thành kháng nguyên hapten Các kháng nguyên này sau đó hình thành phức hợp với HLA trong tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và được nhận diện bởi TCR, từ đó kích hoạt tế bào T.
Bài viết đề cập đến sự tương tác giữa thuốc và tế bào T, trong đó một số thuốc như carbamazepin, lamotrigin, sulfamethoxazol và celecoxib không liên kết cộng hóa trị trực tiếp với HLA và TCRs Abacavir, ví dụ, thay đổi cấu trúc khe liên kết kháng nguyên của HLA-B*57:01, dẫn đến mô hình thay đổi peptide Cấu hình TCR cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của SJS/TEN, với kiểu hình VB-11-ISGSY được xác định ở 84% bệnh nhân SJS/TEN liên quan đến carbamazepin Nghiên cứu gần đây của Pan và cộng sự đã xác định αβTCR từ tế bào T gây độc tế bào, cho thấy αβTCR có khả năng liên kết với carbamazepin và tham gia vào phản ứng miễn dịch.
Trong giai đoạn đầu của bệnh SJS/TEN, tế bào T độc CD8⁺ chủ yếu xâm nhập vào dịch nốt phồng và lớp biểu bì, trong khi tế bào T CD4⁺ tập trung ở lớp hạ bì Ở giai đoạn sau, số lượng tế bào lympho giảm và bạch cầu đơn nhân gia tăng, đóng vai trò quan trọng trong tổn thương biểu bì bằng cách tăng cường độc tính của tế bào T CD8⁺ Mức độ thụ thể IL-2 hòa tan cũng tăng lên trong huyết thanh và dịch nốt phồng của bệnh nhân Tổn thương biểu bì được cho là do quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis), mà tế bào T CD8⁺ gây ra thông qua con đường phối tử Fas-Fas (FasL) hoặc con đường perforin/granzyme.
Tế bào T CD8⁺ và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) sản xuất FasL, liên kết với Fas trên các tế bào mục tiêu, kích hoạt dòng caspase và dẫn đến chương trình chết tự động Fas thường hiện diện trên bề mặt tế bào sừng, trong khi FasL được biểu hiện nội bào và được vận chuyển ra bề mặt khi tế bào cần tự hủy Nghiên cứu của Viard và cộng sự cho thấy tế bào sừng của bệnh nhân TEN có FasL, nhưng không có ở tế bào sừng của bệnh nhân phản ứng dát/sẩn do thuốc Đặc biệt, nồng độ cao của FasL hòa tan (sFasL) được phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân TEN, và sFasL có khả năng trung gian cho quá trình tự chết theo chương trình.
Nồng độ FasL trong huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân TEN, với sự giải phóng sFasL từ tế bào đơn nhân máu ngoại vi khi tiếp xúc với các thuốc gây bệnh, dẫn đến cái chết tế bào theo chương trình qua việc liên kết với Fas trên tế bào sừng Nghiên cứu của Nassif và cộng sự nhấn mạnh vai trò quan trọng của con đường perforin/granzyme, trong đó tế bào T CD8⁺ giải phóng perforin và granzyme B khi nhận diện tế bào mục tiêu Các tế bào đơn nhân trong dịch nốt phồng của bệnh nhân TEN có khả năng gây độc tế bào, nhưng hoạt động này bị ức chế bởi chất ức chế con đường perforin/granzyme, cho thấy con đường này góp phần vào tổn thương biểu bì trong SJS/TEN Năm 2008, Chung và cộng sự đã chứng minh tác dụng gây độc tế bào của granulysin trong SJS/TEN, với granulysin là một protein cho phép gây độc tế bào mà không cần tiếp xúc trực tiếp, và nồng độ cao của granulysin đã được phát hiện trong mụn nước của SJS/TEN.
Hoại tử liên quan đến thụ thể peptide A1-formyl annexin 1 (FPR1) góp phần vào cái chết của tế bào sừng trong hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và ly giải biểu bì độc (TEN) Tế bào hoại tử giải phóng các phân tử tổn thương (DAMP) và cytokin gây viêm, dẫn đến phản ứng viêm khác biệt với quá trình tự chết theo chương trình, nơi tế bào nhanh chóng bị thực bào Quá trình hoại tử được kích thích bởi TNF-α khi tự chết theo chương trình bị cản trở, trong đó thụ thể tương tác kinase 1 (RIP1) và thụ thể tương tác kinase 3 (RIP3) được phosphoryl hóa tạo thành phức hợp "hoại tử" Hơn nữa, pseudokinase (MLKL) được phosphoryl hóa bởi RIP3 và di chuyển đến màng sinh chất, dẫn đến cái chết tế bào.
Vai trò của đa hình gen
Mối liên quan giữa đa hình gen và hội chứng Stevens-Johnson/Toxic Epidermal Necrolysis (SJS/TEN) do thuốc đang thu hút sự chú ý Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các biến thể gen có thể liên quan đến nguy cơ phát triển SJS/TEN khi sử dụng một số loại thuốc Carbamazepin (CBZ) được xác định là một trong những thuốc có nguy cơ cao gây ra tình trạng này Đặc biệt, sự liên quan giữa gen HLA-B*15:02 và SJS/TEN do CBZ đã được ghi nhận trong các quần thể người Hán, Malaysia, Thái Lan và Ấn Độ.
Mối liên quan giữa SJS/TEN do carbamazepine (CBZ) gây ra và gen HLA-B*15:02 không được xác nhận ở người Hàn Quốc và Nhật Bản Ngoài ra, trong ba nghiên cứu thực hiện tại châu Âu, cũng không phát hiện mối tương quan nào giữa SJS/TEN và HLA liên quan đến CBZ.
B*15:02 ở người da trắng, có thể do tần suất allen thấp trong quần thể này [72], [18],
HLA-B*15:02 đã được ghi nhận có liên quan đến hội chứng Steven-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (SJS/TEN) do một số loại thuốc động kinh Ngoài ra, HLA-B*58:01 cũng liên quan đến SJS/TEN do allopurinol, đặc biệt trong các quần thể tại Đài Loan, Thái Lan, Malaysia và Hàn Quốc Đáng chú ý, HLA-B*58:01 còn được báo cáo có mối tương quan với SJS/TEN do allopurinol ở châu Âu, khác với mối liên hệ của HLA-B*15:02 với carbamazepine (CBZ).
[43], [72] Đáng chú ý, mối liên quan giữa HLA-B*15:02 với SJS/TEN do CBZ và HLA-B*58:01 với SJS/TEN do allopurinol đã được báo cáo ở người Việt [121]
SJS/TEN thường xuất hiện sau 4-28 ngày từ lần đầu dùng thuốc, nhưng cũng có thể xảy ra vài ngày sau khi ngừng thuốc, đặc biệt với các thuốc có thời gian bán hủy dài; nếu tái sử dụng thuốc, phản ứng có thể xuất hiện trong vòng vài giờ Các triệu chứng ban đầu thường không đặc hiệu, xuất hiện 1-3 ngày trước khi có biểu hiện trên da ở một phần ba trường hợp, bao gồm dày niêm mạc, nhức đầu, viêm mũi và đau họng Nếu không có biểu hiện trên da, các triệu chứng này vẫn có thể hỗ trợ trong chẩn đoán ban đầu và xử trí.
Phản ứng trên da nghiêm trọng liên quan allopurinol
Hiệu quả của liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG) trong điều trị hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (SJS/TEN) vẫn còn gây tranh cãi Một số nghiên cứu cho thấy IVIG liều cao có thể giảm tỷ lệ tử vong, trong khi một nghiên cứu tại Ấn Độ chỉ ra rằng IVIG liều thấp kết hợp với corticosteroid giúp giảm tỷ lệ tử vong và rút ngắn thời gian hồi phục Ngược lại, cũng có nghiên cứu không ghi nhận lợi ích của IVIG trong việc giảm tỷ lệ tử vong.
Gần đây, việc sử dụng cyclosporin A trong điều trị hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và bệnh ly giải biểu bì độc (TEN) đã thu hút sự chú ý, khi nhiều nghiên cứu báo cáo về lợi ích của thuốc này trong điều trị Các quan sát trên người lớn và nhiều trường hợp trẻ em cho thấy cyclosporin A mang lại kết quả hứa hẹn khi được sử dụng như một phương pháp điều trị đơn lẻ cho SJS/TEN.
Một số tác giả khuyến cáo không nên sử dụng kháng sinh phổ rộng để điều trị nhiễm trùng Cyclophosphamid và thalidomid đã không còn được áp dụng cho SJS/TEN Mặc dù có những kết quả hứa hẹn từ các chất đối kháng TNF-α trong một số trường hợp đơn lẻ, nhưng vẫn còn quá sớm để kết luận về hiệu quả của thuốc này trong điều trị SJS/TEN.
1.3 Phản ứng trên da nghiêm trọng liên quan allopurinol
Allopurinol là một trong những thuốc gây phản ứng da nghiêm trọng (SCARs) phổ biến nhất tại Việt Nam và trên toàn thế giới Nghiên cứu tại một bệnh viện ở Malaysia trong 10 năm cho thấy allopurinol là thuốc gây SCARs nhiều nhất Tương tự, nghiên cứu của Kang Dong Yoon và cộng sự năm 2009 tại Hàn Quốc cũng xác nhận allopurinol đứng đầu danh sách này với tỷ lệ 14,0% Nghiên cứu của Lee và cộng sự (2010) cho thấy allopurinol xếp thứ ba trong số các thuốc gây SCARs với tỷ lệ 8,2%, chỉ sau kháng sinh (50,5%) và thuốc điều trị động kinh (11,3%) Tại Việt Nam, allopurinol nằm trong top mười thuốc gây SCARs nhiều nhất trong giai đoạn 2013-2016 và đứng thứ ba trong các thuốc gây hội chứng Stevens-Johnson/Toxic Epidermal Necrolysis (SJS/TEN) Theo báo cáo của Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai, allopurinol cũng được ghi nhận là thuốc gây SCARs nhiều nhất với 10,9% báo cáo về hội chứng DRESS và 6,4% báo cáo về SJS.
1.3.2 Cơ chế gây SCARs của allopurinol
Tế bào T CD4⁺ và T CD8⁺ đóng vai trò quan trọng trong cơ chế miễn dịch liên quan đến SCARs do allopurinol Các phân tử HLA trình diện kháng nguyên-thuốc với TCR tạo thành phức hợp HLA-thuốc-TCR, kích hoạt đáp ứng miễn dịch Nghiên cứu chỉ ra rằng p-i là mô hình tương tác chính giữa HLA-B*58:01 với allopurinol và oxypurinol, với Arg 97 là vị trí liên kết của oxypurinol trên HLA-B*58:01 Granulysin là chất trung gian chính gây ra SCARs do allopurinol, có mặt trong dịch nốt phồng và liên quan đến sự chết tế bào trong SJS/TEN Sự biểu hiện mRNA granulysin phụ thuộc vào tác nhân siRNA và tế bào T đặc hiệu với allopurinol Ngoài granulysin, các cytokine như TNF-α và TNF-γ cũng tham gia vào cơ chế bệnh sinh của SCARs Sự gia tăng granulysin còn phụ thuộc vào liều lượng oxypurinol, thời gian phản ứng của tế bào T và khả năng tiết granulysin của tế bào T đặc hiệu với oxypurinol.
1.3.3 Các yếu tố nguy cơ của SCARs do allopurinol
Nhiều nghiên cứu tại Việt Nam và quốc tế đã xác định các yếu tố nguy cơ của SCARs do allopurinol Đỗ Đức Minh và cộng sự (2020) cho thấy rằng bệnh nhân lớn tuổi, nữ giới, khởi đầu điều trị với liều cao allopurinol, sử dụng thuốc lợi tiểu đồng thời, có eGFR < 60 ml/min/1,73m² và mang gen HLA-B*58:01 là những yếu tố nguy cơ quan trọng Tương tự, nghiên cứu của Yang và cộng sự (2015) tại Đài Loan cũng chỉ ra rằng bệnh nhân lớn tuổi, nữ giới, chức năng thận suy giảm, khởi đầu với liều cao allopurinol, có tiền sử bệnh tim mạch và điều trị tăng acid uric máu không triệu chứng là những yếu tố nguy cơ Nghiên cứu thuần tập của Kelle và cộng sự cũng xác nhận rằng bệnh nhân cao tuổi, nữ giới, khởi đầu liều cao allopurinol và suy thận mạn là các yếu tố nguy cơ chính Tóm lại, các yếu tố nguy cơ của SCARs do allopurinol bao gồm bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi), nữ giới, suy thận mạn và khởi đầu điều trị bằng liều cao allopurinol.
Cơ sỡ dữ liệu báo cáo phản ứng có hại của thuốc ở Việt Nam
1.4 Cơ sỡ dữ liệu báo cáo phản ứng có hại của thuốc ở Việt Nam
1.4.1 Hệ thống Cảnh giác Dược Việt Nam
Cảnh giác Dược, theo Tổ chức Y tế thế giới, là khoa học và hoạt động chuyên môn nhằm phát hiện, đánh giá và phòng tránh các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc Mặc dù phản ứng có hại của thuốc đã được đánh giá trong quá trình nghiên cứu phát triển, nhưng việc sử dụng thuốc sau khi ra thị trường có thể gặp nhiều vấn đề khác nhau như đặc điểm người bệnh và thuốc dùng đồng thời Do đó, việc theo dõi và đánh giá tính an toàn của thuốc sau khi lưu hành là cần thiết để can thiệp kịp thời nhằm bảo vệ sức khỏe người bệnh Các quốc gia cần triển khai hoạt động Cảnh giác Dược phù hợp với đặc thù của mình, và hầu hết đều thành lập trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia để theo dõi phản ứng có hại của thuốc Nhiệm vụ chính của các trung tâm này là thu thập báo cáo ADR tự nguyện, thẩm định và phản hồi cho người báo cáo cũng như cơ quan quản lý, từ đó đưa ra quyết định can thiệp phù hợp để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Các báo cáo này cũng được gửi về Trung tâm giám sát thuốc toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới.
Tại Uppsala, Thụy Điển, Trung tâm WHO – UMC đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp thông tin về báo cáo ADR từ nhiều quốc gia Hệ thống này không chỉ theo dõi mà còn đánh giá sâu hơn các dữ liệu thông qua kỹ thuật khai phá dữ liệu Các tín hiệu và cảnh báo liên quan đến ADR nghiêm trọng sẽ được phản hồi đến các trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia, đảm bảo an toàn cho người sử dụng thuốc.
Tại Việt Nam, trung tâm DI & ADR phía Bắc và phía Nam được thành lập vào năm 1994 và 1998, có nhiệm vụ thu thập và thẩm định báo cáo ADR Năm 1999, Việt Nam gia nhập mạng lưới Giám sát thuốc toàn cầu UMC Đến năm 2009, Trung tâm DI & ADR Quốc gia ra đời nhằm nâng cao hiệu quả hệ thống Cảnh giác Dược Quốc gia, tiếp nhận và xử lý các báo cáo ADR tự nguyện.
16 được xử lý và lưu trữ tạo thành cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia [137]
Hệ thống báo cáo tự nguyện là nguồn dữ liệu theo dõi an toàn thuốc quan trọng nhất, cung cấp khối lượng thông tin lớn với chi phí thấp, tiết kiệm thời gian và nhân lực cho các nghiên cứu về các phản ứng có hại thuốc (ADR) hiếm gặp và xảy ra muộn Đây là hình thức chủ yếu được sử dụng để theo dõi và phát hiện ADR.
Tính đến tháng 7/2020, CSDL báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam đã thu thập hơn 100.000 báo cáo từ 827 cơ sở khám, chữa bệnh trên toàn quốc, trở thành nguồn dữ liệu quý giá cho việc phân tích và cảnh báo tác hại trong lâm sàng Ngoài các báo cáo từ cơ sở y tế, CSDL còn ghi nhận thông tin từ các cơ sở kinh doanh dược phẩm và các đơn vị thực hiện thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam.
1.4.2 Hoạt động phát hiện tín hiệu
Phát hiện tín hiệu là bước quan trọng trong Cảnh giác Dược, giúp xác định nguy cơ tiềm ẩn của thuốc và sản phẩm y tế từ nhiều nguồn dữ liệu khác nhau, đặc biệt khi nguy cơ đó có thể gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng Quá trình phát hiện tín hiệu bao gồm ba bước chính: lựa chọn thuốc và tác dụng phụ không mong muốn (ADR) cần quan tâm, đánh giá sơ bộ mối quan hệ giữa thuốc và ADR, và theo dõi sự hình thành tín hiệu theo thời gian.
Hai phương pháp khai phá dữ liệu (data mining) dùng để phát hiện tín hiệu thông dụng bao gồm:
Phương pháp Xác xuất Bayes sử dụng hai thuật toán: MGPS (Multi-item Gamma Poison) và BCPN (Bayeisan Confidence Propagation Neural network) [23],
Phương pháp Tính tần suất sử dụng hai thuật toán: PRR (Proportional Reporting Ration) và ROR (Reporting Odds Ratio) [41], [122]
Phương pháp Tính tần suất vượt trội hơn so với phương pháp Xác suất Bayes nhờ vào tính dễ hiểu, dễ tính toán và dễ phiên giải kết quả, đồng thời có độ nhạy cao Chính vì vậy, phương pháp này được áp dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực Hai thuật toán phổ biến trong phương pháp Tính tần suất là PRR và ROR.
Về lý thuyết, ROR có thể vượt trội hơn PRR nhờ vào tính dễ áp dụng và khả năng điều chỉnh theo các biến số khác thông qua phân tích hồi quy logistic Thêm vào đó, việc sử dụng ROR còn giúp giảm thiểu hiện tượng báo cáo thấp hơn thực tế (under-reporting).
Mặc dù 17 loại thuốc hoặc ADR không ảnh hưởng đến giá trị của ROR, nhưng việc tính toán ROR gặp khó khăn khi mẫu số bằng 0 Sự lựa chọn giữa ROR và PRR trong việc phát hiện tín hiệu vẫn còn là một vấn đề gây tranh cãi giữa các nhà nghiên cứu, mặc dù cả hai phương pháp đều có nhiều ưu điểm.
Nghiên cứu tín hiệu từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam đã chỉ ra mối liên quan giữa allopurinol và các phản ứng dị ứng da nghiêm trọng Cụ thể, nghiên cứu của Nguyễn Hoàng Anh và cộng sự (2006-2013) cho thấy chỉ số PRR đạt 45,3, trong khi nghiên cứu của Nguyễn Khắc Dũng và cộng sự (2010-2015) ghi nhận chỉ số ROR là 4,2 cho các trường hợp SJS/TEN liên quan đến allopurinol Những kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi và đánh giá các phản ứng bất lợi của thuốc trong cộng đồng.
1.4.3 Hoạt động đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR
Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại của thuốc (pADR) chưa có định nghĩa chính thức, nhưng nghiên cứu cho thấy hầu hết pADR liên quan chặt chẽ đến sai sót trong sử dụng thuốc (medication errors, ME) Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa pADR là tổn thương do sai sót trong bất kỳ giai đoạn nào của quá trình sử dụng thuốc Các hệ thống Cảnh giác Dược đã nhận thức rõ vai trò của mình trong việc phân tích tính phòng tránh được của ADR Mặc dù nhiều phương pháp đánh giá pADR đã được phát triển, chưa có phương pháp nào được coi là "tiêu chuẩn vàng" Các phương pháp này có sự đa dạng từ đơn giản đến phức tạp, với các tiêu chí và định nghĩa khác nhau Một trong những phương pháp phổ biến là thang đánh giá khả năng phòng tránh được của Pháp, được phát triển bởi Imbs và Olivier, mang lại ý nghĩa lâm sàng cao nhờ tiêu chí tối ưu hóa điều trị.
Phương pháp đánh giá của Pháp đơn giản hơn so với phương pháp P của WHO, vốn yêu cầu 20 tiêu chí, trong đó một số tiêu chí thường khó đánh giá Điều này giúp tiết kiệm thời gian trong quá trình đánh giá.
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã tiến hành nhằm phát hiện ME và đánh giá khả năng phòng tránh ADR Tại Việt Nam, việc đánh giá khả năng phòng tránh phản ứng có hại của thuốc từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện đã được triển khai với những kết quả khảo sát ban đầu Đoàn Thị Phương Thảo và cộng sự đã khảo sát phản ứng có hại phòng tránh được từ cơ sở dữ liệu này bằng phương pháp P do WHO phát triển Năm 2017, Dương Khánh Linh và cộng sự đã so sánh khả năng phòng tránh ADR giữa cơ sở dữ liệu Cảnh giác Dược tại Bordeaux (Pháp) và Việt Nam Hiện tại, chưa có nghiên cứu nào đánh giá khả năng phòng tránh SJS/TEN và các ADR của allopurinol từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR.
Bảng 1.2 Một số phương pháp đánh giá pADR phổ biến
Phương pháp Định nghĩa ADR phòng tránh được Đặc tính của phương pháp Công cụ đánh giá dựa trên định nghĩa về tính phòng tránh được
Thiếu chăm sóc dẫn đến tử vong
Không rõ ràng, không có thang phân loại mức độ phòng tránh được
ADR gây ra bởi ME hoặc có thể phòng tránh được bởi một biện pháp khả thi
Không rõ ràng, có thang phân loại mức độ phòng tránh được
Công cụ có những tiêu chí cụ thể cho từng mức độ phòng tránh được
Tiêu chí cụ thể cho từng mức độ phòng tránh được
Có thể áp dụng trong Cảnh giác Dược, rõ ràng hơn những công cụ không có các tiêu chí cụ thể để đánh giá
Công cụ sử dụng thuật toán để đánh giá mức độ phòng tránh được
Có ít nhất một câu trả lời cho bộ câu hỏi có sẵn
Rõ ràng, một thuật thoán dựa trên 7 câu hỏi về các vấn đề sử dụng thuốc
Thang đánh giá của Pháp (Imbs-
Chấm điểm dựa trên những câu hỏi có sẵn để đánh giá mức độ phòng tránh được
Rõ ràng, một thuật toán với những mục đánh giá liên quan đến đặc điểm bệnh nhân, thuốc và kê đơn
Kết luận dựa trên một bộ câu hỏi có sẵn
Rõ ràng, một thuật toán với 20 câu hỏi về những sai sót có thể gặp trong sử dụng thuốc
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tất cả các báo cáo ADR tự nguyện từ các cán bộ y tế tại cơ sở khám, chữa bệnh đã được gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia trong khoảng thời gian từ 1/1/2010 đến 31/12/2019 Tiêu chuẩn lựa chọn cho các báo cáo này được xác định rõ ràng.
- Báo cáo về hội chứng Stevens-Johnson (SJS) hoặc hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (TEN)
- Báo cáo liên quan đến thuốc allopurinol.
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả hồi cứu dữ liệu báo cáo SJS/TEN liên quan allopurinol giai đoạn 2010-2019
Nghiên cứu được tiến hành theo quy trình như hình 2.1
Hình 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu
Trong giai đoạn 2010-2019, tất cả các báo cáo ADR tự nguyện từ các cơ sở khám, chữa bệnh đều được xem xét Đầu tiên, cần lựa chọn các báo cáo có mối liên quan giữa thuốc và ADR Tiếp theo, tiến hành chọn lọc các báo cáo về ADR liên quan đến da (SOC: 0100).
Bước 3: Lựa chọn báo cáo có ADR trên da xảy ra muộn
Bước 4: Lựa chọn các báo cáo trên da nghiêm trọng xảy ra muộn
(mức độ 3, 4, 5 theo thang CTCAE) Bước 5: Lựa chọn các báo cáo SJS/TEN Bước 6: Lựa chọn các báo cáo SJS/TEN có liên quan allopurinol
Phân tích sự hình thành tín hiệu của SJS/TEN liên quan allopurinol Đánh giá khả năng phòng tránh được của SJS/TEN khi sử dụng allopurinol
21 a Lựa chọn báo cáo SJS/TEN liên quan allopurinol
Việc lựa chọn các báo cáo liên quan đến hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) được thực hiện qua một quy trình chặt chẽ, bao gồm các bước cụ thể nhằm đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của thông tin nghiên cứu.
Bước 1: Lựa chọn báo cáo có mối liên quan thuốc và ADR
Chọn lọc các báo cáo liên quan đến mối quan hệ giữa thuốc và ADR được phân loại theo ba mức độ: 1, 2, 3, tương ứng với các mức độ "chắc chắn", "có khả năng" và "có thể" theo Thang đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và ADR của WHO (Phụ lục 1).
Báo cáo về mối liên quan giữa thuốc và ADR chỉ được xem xét nếu thuộc các mức 4, 5, 6, tương ứng với các mức độ "không chắc chắn", "chưa phân loại" hoặc "không có thông tin".
“không thể phân loại” theo Thang đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và ADR của WHO
Bước 2: Lựa chọn các báo cáo ADR trên da
Biểu hiện ADR trong các báo cáo được mô tả bằng bộ thuật ngữ WHO-ART (Adverse Reaction Terminology) năm 2012 Mỗi biểu hiện ADR được chuẩnhóa ở mức
PT (Prefered term) và mỗi PT được mã hóa bằng mã phân loại tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng – SOC (System Organ Classes) [118]
Lựa chọn các báo cáo ADR có mã SOC là 0100 - các báo cáo ADR trên da và mô dưới da
Bước 3: Lựa chọn các báo cáo ADR trên da xảy ra muộn
Từ các báo cáo ADR trên da được xác định ở bước 2, chúng ta lựa chọn những báo cáo ADR trên da xảy ra muộn, có thời gian tiềm tàng từ 1 ngày trở lên.
Bước 4: Lựa chọn các báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn
Mức độ nghiêm trọng của phản ứng bất lợi trên da được đánh giá theo Thang tiêu chuẩn thông dụng CTCAE của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ Hai trường hợp có thể xảy ra trong quá trình đánh giá này.
Trường hợp 1: ADR trên da trong báo cáo ADR được mô tả trong bảng phân loại mức độ nghiêm trọng của từng biến cố trong thang CTCAE
Thông tin trong mục mô tả biểu hiện và xử trí ADR đã được đối chiếu với các tiêu chí trong bảng phân loại mức độ nghiêm trọng của CTCAE, nhằm xác định mức độ nghiêm trọng của ADR.
Trường hợp 2: ADR trên da trong báo cáo ADR không được mô tả trong bảng phân loại mức độ nghiêm trọng của từng biến cố trong thang CTCAE
Các thông tin liên quan đến biểu hiện, xử trí và phân loại mức độ nghiêm trọng của phản ứng bất lợi với thuốc (ADR) được đối chiếu với tiêu chí phân loại của thang CTCAE Điều này giúp xác định mức độ nghiêm trọng của ADR trên da một cách chính xác và hiệu quả.
Mức 1 (Grade 1) được xác định là tình trạng nhẹ, không có triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng ở mức độ nhẹ Đánh giá này dựa vào quan sát lâm sàng và chẩn đoán, và không yêu cầu can thiệp y tế.
Mức 2 (Grade 2): Trung bình; được chỉ định can thiệp tối thiểu, tại chỗ hoặc không xâm lấn, các hoạt động sinh hoạt hàng ngày gặp khó khăn
Mức 3 (Grade 3) thể hiện tình trạng nặng hoặc có ý nghĩa lâm sàng, tuy không đe dọa đến tính mạng nhưng có thể dẫn đến việc nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện Tình trạng này cũng có thể gây tàn tật và làm cho việc tự chăm sóc bản thân trở nên khó khăn.
Mức 4 (Grade 4): Đe dọa tính mạng, cần can thiệp y tế khẩn cấp
Mức 5 (Grade 5): Tử vong liên quan đến AE
Mức độ nghiêm trọng của ADR được xác định dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (BSA) bị tổn thương, và BSA được tính theo phương pháp con số 9 của Wallace.
Các báo cáo ADR trên da xảy ra muộn ở bước 3, với mức độ nghiêm trọng được đánh giá từ 3 đến 5, được xác định là các trường hợp ADR trên da nghiêm trọng.
Bước 5: Lựa chọn các báo cáo trên da nghiêm trọng xảy ra muộn là SJS/TEN
Các báo cáo ADR về tình trạng da nghiêm trọng xảy ra muộn được xác định ở bước 4 và được phân loại là SJS/TEN nếu chúng đáp ứng một trong hai điều kiện cụ thể.
Được cán bộ y tế mô tả là hội chứng Stevens-Johnson (SJS) hoặc hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (TEN)
Có đồng thời hai biểu hiện sau:
Tổn thương trên da: có hiện tượng tách lớp biểu bì (mụn nước, bọng nước, bong trợt da) kèm theo ban
Loét ít nhất một hốc tự nhiên (mắt, mũi, miệng, sinh dục) [127]
Bước 6: Lựa chọn các báo cáo SJS/TEN liên quan allopurinol
Báo cáo về hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) liên quan đến allopurinol đã được xác định tại bước 5, với allopurinol là thuốc nghi ngờ Phân tích sự hình thành tín hiệu cho thấy mối liên hệ giữa SJS/TEN và việc sử dụng allopurinol.
Tín hiệu liên quan đến SJS/TEN khi sử dụng allopurinol được xác định thông qua tỷ suất chênh báo cáo (ROR) hiệu chỉnh theo phương pháp case/noncase, dựa trên dữ liệu báo cáo của allopurinol và các báo cáo ADR liên quan đến phản ứng nghiêm trọng trên da xảy ra muộn Trong đó, báo cáo case là SJS/TEN, còn báo cáo noncase là các phản ứng da nghiêm trọng khác ROR được điều chỉnh theo các yếu tố như tuổi, giới tính của bệnh nhân và năm báo cáo.
ROR được tính theo công thức: ROR = (a/c) : (b/d)
Xử lí số liệu
Toàn bộ dữ liệu được nhập, quản lý và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2016 và phần mềm SPSS 22.0
Các biến không liên tục được thống kê qua tần suất, tỷ lệ phần trăm và trung vị, trong khi các biến liên tục được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Giá trị ROR và khoảng tin cậy 95% được tính toán và điều chỉnh theo tuổi, giới tính và năm báo cáo, dựa trên nguyên tắc tính tỷ suất chênh OR bằng mô hình phân tích hồi quy logistic đa biến trong SPSS 22.0.
