TỔNG QUAN VỀ BỆNH KAWASI Ở TRẺ EM
Định nghĩa
Bệnh Kawasaki là một tình trạng sốt cao kèm theo phát ban cấp tính, gây viêm lan tỏa các mạch máu vừa và nhỏ Nguyên nhân của bệnh vẫn chưa được xác định rõ, và bệnh thường gặp ở trẻ em dưới 5 tuổi.
Lịch sử bệnh
Bệnh Kawasaki được phát hiện lần đầu bởi bác sĩ Nhật Bản Tomisaku Kawasaki vào năm 1961 Năm 1967, ông đã công bố nghiên cứu trên 50 trẻ em có triệu chứng sốt, viêm hạch không hóa mủ và các thay đổi ở da như ban đỏ và bong da tay Ông đã mô tả bệnh này như một hội chứng liên quan đến da, niêm mạc kèm theo sưng hạch lympho và bong da ở trẻ nhỏ.
Bệnh Kawasaki ban đầu được cho là tự giới hạn và không gây biến chứng, nhưng nghiên cứu giải phẫu 10 trẻ tử vong tại Nhật Bản năm 1970 đã chỉ ra mối liên hệ với tổn thương động mạch vành Vào những năm 1970, Ủy ban nghiên cứu bệnh Kawasaki đã thiết lập tiêu chuẩn chẩn đoán đầu tiên, bao gồm sốt kéo dài ít nhất 5 ngày, viêm kết mạc không xuất tiết, biến đổi đầu chi, biến đổi khoang miệng, ban đỏ toàn thân, và sau đó bổ sung tiêu chuẩn hạch góc hàm.
Năm 1984, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Kawasaki đã được bổ sung biến chứng giãn phình động mạch vành Cũng trong năm này, Furusho cùng các cộng sự đã lần đầu tiên chứng minh hiệu quả của việc truyền immunoglobulin trong việc giảm thiểu biến chứng mạch vành ở bệnh nhân mắc bệnh Kawasaki.
Tại Việt Nam, trường hợp đầu tiên về bệnh này được chẩn đoán vào năm 1995 bởi Hồ Sỹ Hà, Lê Nam Trà và Chu Văn Tường tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương Kể từ đó, số trẻ em nhập viện với chẩn đoán này ngày càng tăng, mặc dù việc chẩn đoán và điều trị sớm vẫn gặp nhiều khó khăn, dẫn đến tỉ lệ biến chứng mạch vành vẫn còn cao.
Đặc điểm dịch tễ học
Trong hơn 50 năm qua, nhiều báo cáo dịch tễ học từ hơn 60 quốc gia và hơn 12.000 bài viết đã chỉ ra xu hướng gia tăng số trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh Kawasaki Tuy nhiên, chưa thể xác định rõ liệu tỷ lệ mắc bệnh thực sự đang gia tăng hay chỉ là do việc chẩn đoán trước đây còn thiếu sót.
Bệnh Kawasaki xuất hiện ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, nhưng tỷ lệ mắc bệnh cao nhất được ghi nhận ở Nhật Bản và các nước Đông Á Dưới đây là bảng tóm tắt chỉ số mắc bệnh Kawasaki tại một số quốc gia.
Tên quốc gia Năm Số trẻ mắc bệnh hàng năm/100.000 trẻ dưới 5 tuổi Nhật Bản [5, 6] 1999 - 2004 -2008 100 - 200 - 215 Trung Quốc [7] 1994 - 2000-2004 25,4 – 41 - 51
Bảng 1: Bảng tóm tắt chỉ số mắc bệnh Kawasaki ở một số quốc gia
1.3.2 Đặc điểm về dịch tễ bệnh :
1.3.2.1 Đặc điểm về giới tính:
Bệnh thường gặp ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái, với tỉ lệ mắc bệnh nam/nữ khoảng 1,5/1 ở nhiều quốc gia và 1,85/1 tại Việt Nam Các báo cáo cho thấy tỉ lệ biến chứng và tử vong ở nam giới cao gấp 4,5 lần so với nữ giới.
Hầu hết các nghiên cứu cho thấy 80-90% trường hợp bệnh xảy ra ở trẻ em dưới 5 tuổi, trong khi bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 6 tháng, chiếm khoảng 10% số ca nhập viện tại Hoa Kỳ Đặc biệt, bệnh rất hiếm ở sơ sinh, điều này có thể được giải thích nhờ vào sự truyền miễn dịch thụ động từ mẹ sang con.
Trẻ em có anh chị em ruột mắc bệnh Kawasaki có nguy cơ mắc bệnh cao hơn, thường xảy ra trong vòng một tuần Nghiên cứu của Hirata, Nakamura và cộng sự cho thấy nguy cơ mắc bệnh Kawasaki ở trẻ có anh chị em bị bệnh cao gấp 10 lần so với trẻ không có, và gấp 2 lần đối với những trẻ có cha hoặc mẹ từng mắc bệnh này.
Tỉ lệ mắc bệnh có sự gia tăng theo mùa, đặc biệt vào mùa đông và mùa hè ở nhiều khu vực Tại Nhật Bản, bệnh thường xảy ra quanh năm, nhưng có xu hướng gia tăng vào mùa đông và xuân, với đỉnh điểm vào tháng 1 và thấp nhất vào tháng 10 Trong khi đó, ở Việt Nam, sự phân bố bệnh theo mùa không rõ rệt, chủ yếu tập trung từ tháng 3 đến tháng 6 và tháng 9 đến tháng 10.
Bệnh Kawasaki thường tái phát trong hai năm đầu, đặc biệt ở trẻ trai và trẻ dưới 2 tuổi Nghiên cứu trên 5557 bệnh nhi chẩn đoán bệnh Kawasaki từ 1984 đến 2008 cho thấy tỷ lệ tái phát tại Mỹ là 1,7%, trong khi ở Nhật Bản và các nước châu Á Thái Bình Dương là 3,5%, với tỷ lệ tái phát cao nhất xảy ra trong 2 tháng đầu.
Bệnh nhân Kawasaki có nguy cơ tử vong do nhồi máu cơ tim hoặc vỡ phình mạch, đặc biệt trong khoảng thời gian từ ngày 15 đến ngày 60 của bệnh Nghiên cứu của Nakamura trên 6.585 bệnh nhân cho thấy tỉ lệ tử vong trong giai đoạn cấp là 1,56%, với tỷ lệ cao hơn ở nam giới và giảm rõ rệt sau giai đoạn này.
Nguyên nhân gây bệnh
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh Kawasaki có mối liên hệ với các tác nhân nhiễm trùng, do có những triệu chứng tương tự như ở các bệnh nhiễm khuẩn khác ở trẻ em, như Adenovirus, bệnh sởi và sốt hồng ban Các đặc điểm về mùa, dịch bệnh và sự thay đổi trong kết quả xét nghiệm cũng cho thấy sự tương đồng đáng chú ý giữa bệnh Kawasaki và các bệnh truyền nhiễm này.
Các tác nhân gây bệnh có thể là vi khuẩn: Streptococci, Staphylococci,
Leptospires Nấm, Virus: Retro virus, Epstein-Barr virus, Parvo virus, Parainfluenza 2 hoặc 3, sởi
1.4.2 Tác nhân không nhiễm trùng :
Các yếu tố môi trường được xem là một trong những nguyên nhân khởi phát bệnh Kawasaki, với sự tương đồng giữa các biểu hiện trên da và niêm mạc của bệnh này và tình trạng ngộ độc thủy ngân Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên hệ giữa viêm da dị ứng do hóa chất và côn trùng với bệnh Kawasaki Phân tích về tính chất mùa của bệnh cho thấy có sự liên quan đến luồng gió lớn từ Trung Á, dẫn đến giả thuyết về một chất kích hoạt kháng nguyên trong không khí Mặc dù các giả thuyết này có tính hợp lý, cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân cụ thể của bệnh Kawasaki vẫn chưa được làm rõ.
1.4.3 Các yếu tố di truyền :
Tần suất mắc bệnh Kawasaki gia tăng ở người Châu Á và người Mỹ gốc Á, đặc biệt trong các gia đình và giữa các anh em sinh đôi Nghiên cứu năm 1978 của Shunichi và cộng sự đã chỉ ra rằng HLA-BW22, đặc biệt là HLA-BW22J2, rất phổ biến ở trẻ em mắc bệnh này.
Nghiên cứu về mối tương quan gen đã chỉ ra một số gen liên quan đến bệnh Kawasaki, bao gồm FCGR2A, CASP3, HLA nhóm II, BKL, IPTKC và CD 40 Những phát hiện này được xây dựng dựa trên phân tích và so sánh đặc điểm gen của những người mắc bệnh.
Cơ chế bệnh sinh
1.5.1 Vai trò của miễn dịch tế bào:
Nghiên cứu của Stanford và cộng sự ghi nhận các đáp ứng của dòng lympho
Trong bệnh Kawasaki, giai đoạn cấp chứng kiến sự gia tăng tế bào CD8 trong máu ngoại vi, sau đó lắng tụ trên thành động mạch bị tổn thương, trong khi số lượng tế bào CD4 không thay đổi, dẫn đến sự thay đổi tỉ lệ CD4/CD8 qua các giai đoạn của bệnh Furuno và cộng sự ghi nhận sự giảm đáng kể số lượng tế bào CD4, trong khi một số báo cáo khác lại cho thấy tình trạng tăng số lượng tế bào CD4 và giảm CD8, làm tăng tỉ lệ CD4/CD8 Những kết quả trái ngược này cho thấy vai trò của miễn dịch tế bào trong bệnh Kawasaki cần được nghiên cứu thêm để hiểu rõ hơn về các đáp ứng miễn dịch khác nhau theo từng giai đoạn của bệnh.
1.5.2 Vai trò của miễn dịch dịch thể:
Trong giai đoạn cấp tính, nồng độ các cytokines tiền viêm như TNF-α, IL-1, IL-6 và interferon-γ tăng cao trong máu, dẫn đến tổn thương tế bào nội mạc Bên cạnh đó, các kháng thể Ig cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.
Bệnh Kawasaki liên quan đến sự thay đổi nồng độ kháng thể trong máu, với nồng độ IgG giảm ở giai đoạn cấp và tăng nồng độ IgG, IgM, IgA, IgE trong giai đoạn bán cấp Điều này cho thấy miễn dịch dịch thể có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Kawasaki, tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng của các yếu tố này vẫn còn là một vấn đề chưa được làm rõ.
1.5.3 Vai trò của siêu kháng nguyên:
Siêu kháng nguyên có khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn so với kháng nguyên thông thường Trong bệnh Kawasaki, quá trình kích hoạt hệ miễn dịch tương tự như hội chứng sốc nhiễm độc do độc tố, với sự phóng thích các cytokine như IL-1 và TNF-α, cùng với sự hoạt hóa của lympho T và các receptor Vβ Nghiên cứu cho thấy sự gia tăng receptor Vβ2 và Vβ8 trên tế bào lympho T trong giai đoạn cấp của bệnh Các mẫu sinh thiết từ mạch máu dưới da của bệnh nhân Kawasaki trong giai đoạn cấp tính đã phát hiện sự hiện diện của các cytokine như IL-1, IL-2, interferon-γ, TNF-α, IgA, cùng với sự xuất hiện của CD4, CD8 và đại thực bào Những phát hiện này khẳng định vai trò quan trọng của cả miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Kawasaki.
Chẩn đoán
Biểu hiện lâm sàng của bệnh rất phong phú và đa dạng tùy theo mức độ viêm và vị trí của các mạch máu nhỏ đến trung bình.
Bệnh thường được chia làm 3 giai đoạn:
- Giai đoạn cấp: thường từ 1- 10 ngày: biểu hiện các triệu chứng cấp tính và biểu hiện các cơ quan khác.
Giai đoạn bán cấp kéo dài từ 2 đến 4 tuần, trong thời gian này, hầu hết các triệu chứng đã giảm bớt, ngoại trừ triệu chứng bong tróc da ở tay và chân Tuy nhiên, triệu chứng liên quan đến tim mạch vẫn còn tồn tại và cần được theo dõi chặt chẽ.
- Giai đoạn muộn: sau 4 tuần: di chứng tổn thương tim mạch.
1.6.1.1 Các dấu hiệu lâm sàng hay gặp:
Sốt: Bệnh thường khởi phát đột ngột với triệu chứng sốt cao nhưng cũng có khi là biểu hiện của viêm long đường hô hấp trên.
- Ngày khởi phát bệnh được tính từ ngày đầu tiên có sốt.
Sốt cao liên tục từ 38 °C đến 40 °C trong 5 ngày hoặc hơn, không đáp ứng với kháng sinh, là triệu chứng thường gặp Trước khi có IVIG, bệnh nhân thường trải qua tình trạng sốt kéo dài hơn 11 ngày.
Viêm kết mạc không xuất tiết thường gặp ở hơn 90% bệnh nhân, với các tổn thương mắt xuất hiện sau sốt từ vài giờ đến 2-3 ngày, kèm theo mạch máu nổi rõ ở kết mạc Trẻ em thường có biểu hiện sợ ánh sáng, và viêm màng bồ đào trước có thể xảy ra ở 70% trẻ có dấu hiệu về mắt.
Thay đổi ở khoang miệng: thường xuất hiện sau khi trẻ sốt 1 – 2 ngày.
- Môi đỏ sẫm, rộp lên, nứt nẻ, rỉ máu Bệnh nhân thường rất đau và ăn kém
- Lưỡi nổi gai, hình quả dâu tây
Khoang miệng đỏ và viêm lan tỏa niêm mạc miệng cùng hầu họng là những triệu chứng chính Tình trạng này biểu hiện bằng sự đỏ lan tỏa nhưng không kèm theo bọng nước hay loét niêm mạc miệng Đặc biệt, không có dấu hiệu Koplick như trong bệnh sởi.
- Cấp: phù lòng bàn tay, chân hoặc mu bàn tay, bàn chân Triệu chứng này xuất hiện sau sốt vài ngày (trong 2 – 5 ngày đầu ).
- Bán cấp: bong da quanh đầu ngón tay, chân vào tuần thứ 2 hoặc 3 của bệnh.
Sưng hạch cổ cấp không tạo mủ:
Hạch góc hàm hoặc hạch dưới cằm sưng to với kích thước ≥ 1,5cm, có đặc điểm chắc và không hóa mủ, thường xuất hiện sớm, đôi khi kèm theo triệu chứng sốt Hạch cổ có thể sưng ở một bên hoặc hai bên, với tốc độ to nhanh, trong khi da xung quanh hạch có thể bình thường hoặc hơi đỏ Bệnh nhân thường không cảm thấy đau hoặc chỉ đau nhẹ, và hạch thường sẽ mất đi nhanh chóng trong tuần đầu Do đó, tình trạng này dễ bị chẩn đoán nhầm với viêm hạch cổ hoặc quai bị.
Vào ngày thứ 3 đến 5 của bệnh, có thể xuất hiện ban dạng sởi hoặc tinh hồng nhiệt, thường có bờ nhưng không kèm theo bọng nước Ban thường xuất hiện ở mặt, thân và các chi, và ở trẻ nhỏ có thể kèm theo viêm da vùng bẹn và bìu Ban này có thể gây ngứa, dễ nhầm lẫn với ban dị ứng, và không cố định, có thể biến mất ở một vị trí nhưng lại xuất hiện ở vị trí khác trong vài ngày Ban thường rõ ràng hơn khi bệnh nhân sốt cao.
Hình 1: Triệu chứng lâm sàng bệnh Kawasaki 1.6.1.2 Các biểu hiện lâm sàng khác ít gặp hơn:
- Triệu chứng đường tiêu hóa : Hay gặp trong giai đoạn sớm của bệnh Trẻ thường nôn dịch trong, ỉa phân lỏng màu vàng.
Triệu chứng của viêm đường hô hấp trên thường xuất hiện sớm với các biểu hiện như ho và chảy nước mũi Bên cạnh đó, viêm phế quản phổi có thể xảy ra trong giai đoạn cấp, dễ dẫn đến chẩn đoán nhầm và bỏ sót Tình trạng suy hô hấp do tràn dịch màng phổi là hiếm gặp.
- Hệ tiết niệu sinh dục:
Viêm niệu đạo: protein niệu, hồng cầu niệu và bạch cầu niệu.
Viêm tinh hoàn: tinh hoàn sưng to, đau, tràn dịch màng tinh hoàn.
- Hệ thần kinh: viêm màng não vô khuẩn, hôn mê, chứng sợ ánh sáng, co giật.
Trong tuần đầu tiên hoặc thứ hai, bệnh nhân có thể gặp triệu chứng đau khớp hoặc viêm khớp, thường xuất hiện ở khớp cổ tay và đầu gối, hiếm khi xảy ra ở khớp háng hoặc cột sống cổ Mức độ tràn dịch khớp có thể từ nhẹ đến vừa Mặc dù viêm khớp không được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán, nhưng đã được ghi nhận trong 7,5 đến 25% trường hợp.
1.6.1.3 Các biểu hiện tim mạch:
- Giai đoạn cấp: có thể gặp các tổn thương sau:
Viêm cơ tim thường xảy ra trong giai đoạn cấp tính của bệnh và thường có mức độ nhẹ, hiếm khi dẫn đến suy tim Bệnh nhân có thể trải qua nhịp tim nhanh, kèm theo tiếng tim bất thường và âm thanh T1 mờ Trong trường hợp nặng, bệnh có thể tiến triển thành sốc tim.
Tràn dịch màng ngoài tim thường có số lượng ít và có thể được phát hiện qua siêu âm tim Tuy nhiên, khi dịch tích tụ nhiều và kéo dài, thường đi kèm với tổn thương giãn phình động mạch vành.
Rối loạn nhịp tim: nhịp xoang nhanh hoặc ngoại tâm thu, block nhĩ thất hiếm gặp hơn.
- Giai đoạn bán cấp: (cuối tuần thứ 2 – 4 của bệnh)
Phình, giãn động mạch vành: thường không có biểu hiện lâm sàng, phát hiện qua siêu âm tim [28].
Nhồi máu cơ tim do hình thành huyết khối, vỡ phình động mạch vành là nguyên nhân gây tử vong.
Bảng 2: Các triệu chứng phù hợp và không phù hợp trong bệnh Kawasaki.
Triệu chứng Phù hợp Không phù hợp
Sốt Thường sốt cao điển hình, kéo dài ít nhất 5 ngày
Sốt nhẹ, tự hết trong
5 ngày Biến đổi đầu chi Đỏ tía lòng bàn tay, bàn chân ấn không lõm Bong da tay, da chân bắt dầu từ giường móng sau khi bị bệnh
Bong da tay, da chân sớm
Hồng ban Ban đa dạng nhưng không có bọng nước, thường xuất hiện sớm trong 5 ngày đầu Ban đỏ vùng sinh dục và bong da có thể gặp
Xuất hiện muộn sau 5 ngày bị bệnh
Viêm kết mạc Không xuất tiết Có xuất tiết
Nứt kẽ môi, chảy máu Lưỡi nổi gai hình quả dâu tây
Chỉ viêm vùng hạ họng chứ không phải toàn bộ khoang miệng Viêm hạch cổ Thường bị một bên và hạch to hơn
Kích thích, bứt rứt Có các triệu chứng về tim mạch Đau khớp hoặc viêm khớp Tiêu chảy, đau bụng Rối loạn chức năng gan
Trẻ chơi ngoan và toàn trạng tốt.
1.6.2 Một số thay đổi cận lâm sàng:
Các xét nghiệm cận lâm sàng không phải là tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, nhưng chúng có giá trị trong việc gợi ý chẩn đoán, phân biệt bệnh và loại trừ bệnh Kawasaki.
1.6.2.1 Xét nghiệm công thức máu:
Trong giai đoạn cấp, các tác giả ghi nhận sự thay đổi rõ rệt về số lượng tế bào máu, bao gồm sự gia tăng bạch cầu, chuyển dịch công thức bạch cầu sang trái, giảm số lượng hồng cầu và tăng số lượng tiểu cầu từ tuần thứ 2 đến tuần thứ 4.
- Có khoảng 50% bệnh nhân Kawasaki có số lượng bạch cầu tăng trên 15.000/mm³ trong giai đoạn cấp Hiện tượng giảm bạch cầu máu rất hiếm gặp.
- Thiếu máu có thể gặp ở các mức độ khác nhau, thường là thiếu máu mức độ trung bình, đẳng sắc, hồng cầu bình thường [30].
Tăng tiểu cầu thường xuất hiện vào tuần thứ 2 sau khi xảy ra sự kiện, rất hiếm gặp trong tuần đầu tiên, đạt đỉnh vào tuần thứ 3 và trở lại mức bình thường sau 4 - 8 tuần Số lượng tiểu cầu tăng trung bình khoảng 700.000/mm³, dao động từ 500.000 đến 1.000.000/mm³ Trong khi đó, giảm tiểu cầu ít xảy ra trong giai đoạn cấp và thường là dấu hiệu của tình trạng đông máu rải rác trong lòng mạch, đồng thời là yếu tố nguy cơ gây tổn thương động mạch vành.
- Tốc độ máu lắng tăng cao trong giai đoạn cấp.
Các xét nghiệm phản ứng viêm thường trở về mức bình thường sau 6-8 tuần kể từ khi bệnh khởi phát Một số tác giả nhấn mạnh rằng do sự gia tăng của CRP và tốc độ máu lắng có thể không đồng thời ở một số bệnh nhân, nên cần thực hiện cả hai xét nghiệm này để đánh giá chính xác mức độ viêm Ngoài ra, việc truyền IVIG có thể ảnh hưởng đến tốc độ máu lắng, do đó không nên sử dụng xét nghiệm này làm tiêu chuẩn đánh giá mức độ viêm ở những bệnh nhân đã nhận IVIG.
Trong giai đoạn cấp, nồng độ IgG trong máu thấp hơn mức bình thường theo độ tuổi và có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của tổn thương động mạch vành Trong khi đó, ở giai đoạn bán cấp, nồng độ IgG, IgM, IgA và IgE đều tăng cao.
1.6.2.4 Sinh hóa máu: có thể gặp
- Giảm albumin huyết thanh: thường gặp và liên quan đến tình trạng nặng và kéo dài của bệnh.
- Tăng cholesterol và triglyceride, giảm HDL Nồng độ cholesterol và triglycerid sẽ trở về bình thường sau vài tuần Tuy nhiên, HDL vẫn thấp kéo dài đến vài năm [29].
- Tăng troponin I: đây là một marker đặc hiệu cho tổn thương cơ tim, đã được ghi nhận là có tăng trong giai đoạn cấp của bệnh.
Điều trị
Hiện tại, bệnh Kawasaki chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu, chủ yếu tập trung vào điều trị triệu chứng và phòng ngừa biến chứng, đặc biệt là biến chứng mạch vành IVIG được xem là phương pháp điều trị hiệu quả nhất, bên cạnh đó, các loại thuốc như Aspirin, Steroid, thuốc chống đông, Pentoxifylline và Infliximab cũng được sử dụng trong quá trình điều trị bệnh.
IVIG, hay immunoglobulin tiêm tĩnh mạch, là sản phẩm chứa immunoglobulin G được chiết xuất từ huyết tương người Sản phẩm này lần đầu tiên được sử dụng trong điều trị suy giảm miễn dịch vào năm 1952 Đến những năm 1980, IVIG bắt đầu được áp dụng trong điều trị bệnh Kawasaki và trở thành phương pháp điều trị thường quy từ năm 1996 Nghiên cứu lâm sàng cho thấy IVIG có tác dụng chống viêm, giúp giảm triệu chứng nhanh chóng và có khả năng ngăn ngừa tổn thương động mạch vành nếu được sử dụng kịp thời.
Khi chẩn đoán bệnh, nên bắt đầu điều trị bằng IVIG trong vòng 10 ngày kể từ khi bắt đầu sốt Nghiên cứu của Muta và cộng sự trên hơn 8700 ca bệnh cho thấy việc sử dụng IVIG sớm trước 5 ngày không tạo ra sự khác biệt đáng kể so với sau 5 ngày, và có thể dẫn đến mất triệu chứng cũng như tăng tỉ lệ kháng thuốc Trong trường hợp chẩn đoán muộn sau 10 ngày, nếu bệnh nhân vẫn còn sốt và xét nghiệm máu có dấu hiệu viêm tiến triển hoặc giãn động mạch vành, việc truyền IVIG vẫn được chỉ định Tuy nhiên, không chỉ định IVIG sau tuần thứ 3 nếu bệnh nhân hết sốt và không có tổn thương động mạch vành, hoặc có tổn thương động mạch vành nhưng đã qua tuần thứ 4.
Theo quan điểm điều trị hiện nay, IVIG được khuyến cáo sử dụng với liều 2g/kg, có thể truyền tĩnh mạch một lần liên tục trong 10-12 giờ hoặc 400mg/kg liên tục trong 4-5 ngày Nghiên cứu của Newburger và cộng sự trên 549 bệnh nhân cho thấy việc truyền tĩnh mạch một liều duy nhất 2g/kg mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn, với thời gian sốt giảm đáng kể Khoảng 80% đến 85% bệnh nhân sử dụng IVIG đáp ứng tốt với điều trị, vì vậy IVIG vẫn là lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh Kawasaki.
Aspirin, hay Acid AcetylSalicylic (ASA), là thuốc điều trị đau, sốt và viêm, có tác dụng kháng viêm ở liều cao và chống ngưng tập tiểu cầu ở liều thấp Mặc dù đã được sử dụng trong điều trị bệnh Kawasaki, nhưng Aspirin không ngăn ngừa tổn thương động mạch vành, ngay cả khi dùng liều cao Liều tấn công Aspirin kết hợp với IVIG vẫn chưa đạt được sự thống nhất giữa các quốc gia Tại Mỹ, liều dùng là 80-100mg/kg/ngày, trong khi Nhật Bản sử dụng 30-50mg/kg/ngày, và Bệnh viện Nhi trung ương sử dụng 50-80mg/kg/ngày chia làm 3 lần Liều này giúp bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị và ít tác dụng phụ Tăng liều Aspirin không làm tăng hiệu quả điều trị mà còn có thể gây tác dụng phụ như loét dạ dày, rối loạn chức năng thận và suy thận cấp Đa số đồng thuận rằng sau khi trẻ cắt sốt từ 48 đến 72 giờ hoặc đến ngày thứ 14 của bệnh, liều Aspirin nên giảm xuống 3-7mg/kg/ngày trong 6 đến 8 tuần cho đến khi không còn dấu hiệu tổn thương động mạch vành Nếu đã có biến chứng động mạch vành, Aspirin có thể được duy trì vô thời hạn.
Mặc dù liệu pháp IVIG kết hợp với liều tấn công Aspirin hiệu quả cho hầu hết bệnh nhân Kawasaki, khoảng 15-20% bệnh nhân không đáp ứng và cần liều IVIG thứ hai Phác đồ điều trị bậc hai thường bao gồm liều IVIG thứ hai kết hợp với corticosteroid.
Sốt cao dai dẳng và tình trạng viêm gia tăng có thể làm tăng nguy cơ giãn động mạch vành và các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân Vì vậy, việc điều trị cho những bệnh nhân kháng IVIG là rất cần thiết Các trường hợp được xác định là kháng IVIG bao gồm:
1) Sau điều trị IVIG vẫn sốt cao trên 38.3 0 C liên tục hơn 36 giờ hoặc tái sốt kéo dài 48-72 giờ (đã xem xét loại trừ các nguyên nhân gây sốt khác)
2) Tồn tại ít nhất 1 triệu chứng chính (như đã nêu ở phần Chẩn đoán)
3) Biểu hiện viêm không giảm như:
Bạch cầu >12.000, tỷ lệ trung tính > 50%.
Việc sử dụng IVIG lần 2 còn chưa được thống nhất về liều dùng, tuy nhiên phần lớn các tác giả đồng thuận với liều 2g/kg/ ngày [37].
Corticosteroids là hormon steroid được sản xuất ở vỏ thượng thận, có vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh viêm mạch hệ thống Tuy nhiên, việc sử dụng corticosteroids ở trẻ mắc bệnh Kawasaki còn gặp nhiều hạn chế Trước khi có báo cáo đầu tiên về hiệu quả của IVIG vào năm 1984 từ Furusho và cộng sự, corticosteroids đã được áp dụng trong điều trị ban đầu bệnh Kawasaki.
Lợi ích của việc sử dụng steroid trong giai đoạn đầu điều trị bệnh Kawasaki vẫn đang gây tranh cãi Nghiên cứu của Kato cho thấy steroid không mang lại lợi ích trong điều trị ban đầu, trong khi Shinohara phát hiện rằng phác đồ có Prednisolone giúp giảm đáng kể thời gian sốt và tỷ lệ biến chứng động mạch vành Gần đây, một thử nghiệm nhỏ cho thấy việc bổ sung MethylPrednisolone 30 mg/kg tiêm tĩnh mạch vào liệu pháp IVIG và Aspirin có thể cải thiện kết quả điều trị, rút ngắn thời gian sốt và thời gian nằm viện.
Pentoxifylline là một hợp chất xanthine methyl có khả năng ức chế TNF-α, một yếu tố quan trọng trong phản ứng viêm của bệnh Kawasaki Nghiên cứu cho thấy, trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ với 40 bệnh nhân điều trị bằng IVIG và Aspirin, nhóm nhận Pentoxifylline liều cao có sự giảm thiểu biến chứng động mạch vành và cải thiện đáp ứng điều trị Hơn nữa, Pentoxifylline đường uống được dung nạp tốt và không gây độc tính Tuy nhiên, hiệu quả của Pentoxifylline trong điều trị ban đầu vẫn cần được khẳng định qua nhiều nghiên cứu bổ sung.
Infliximab là một kháng thể đơn dòng nhắm vào yếu tố hoại tử u α1 (TNFα) và có tác dụng ức chế chức năng của nó Nghiên cứu của Burns và các cộng sự trên 16 bệnh nhân không đáp ứng với điều trị IVIG cho thấy 13/16 bệnh nhân đã cắt sốt sau khi sử dụng Infliximab Một nghiên cứu khác đã so sánh hiệu quả của Infliximab liều 5 mg/kg với liều thứ hai IVIG trong điều trị bệnh Kawasaki.
Liều 2 g/kg Infliximab ở bệnh nhân sốt dai dẳng sau liều IVIG đầu tiên cho thấy hiệu quả cắt sốt ở hai nhóm là 11/12 và 8/12, mà không có sự khác biệt về tác dụng phụ Mặc dù cần thêm nghiên cứu để khẳng định tác dụng của Infliximab, nhưng nhìn chung, thuốc này an toàn và nên được xem xét như một liệu pháp thay thế trong điều trị kháng trị IVIG.
1.7.3 Điều trị phình động mạch vành khổng lồ:
Năm 1992, Kato và cộng sự chỉ ra rằng bệnh nhân có tiền căn Kawasaki từ thời thơ ấu có nguy cơ mắc các bệnh lý tim mạch khi trưởng thành, do đó bác sĩ tim mạch cần chú ý đến nhóm bệnh này Điều trị cho bệnh nhân có phình động mạch vành phụ thuộc vào kích thước và dòng chảy của túi phình; Hiệp hội Tim mạch Mỹ khuyến cáo sử dụng Aspirin 3-5mg/kg/ngày cho những trường hợp phình nhỏ đến vừa (< 8mm), có thể bổ sung Ticlopidine hoặc Clopidogrel, và có thể ngừng thuốc kháng tiểu cầu khi kích thước túi phình giảm Đối với bệnh nhân có túi phình lớn (>8mm) và dòng chảy rất chậm, cần sử dụng thuốc chống đông để duy trì INR từ 2.0-2.5 theo khuyến cáo của Canada và Nhật Bản Nếu có hẹp kèm theo triệu chứng tim mạch, can thiệp mạch vành qua da có thể được chỉ định.
TỔN THƯƠNG MẠCH VÀNH TRONG BỆNH KAWASAKI
Cơ chế tổn thương động mạch vành trong bệnh Kawasaki
Bệnh Kawasaki gây viêm nghiêm trọng ở hệ mạch máu, chủ yếu ảnh hưởng đến các mạch máu nhỏ và trung bình, đặc biệt là động mạch vành Biến chứng chính của bệnh bao gồm giãn động mạch vành và hình thành phình mạch, dẫn đến những nguy cơ sức khỏe nghiêm trọng.
Trong các trường hợp tử vong giai đoạn cấp và bán cấp, thăm khám tổ chức học cho thấy có phù nề nội mạc và sự xâm nhiễm viêm lan tỏa vào thành mạch, với sự hiện diện của các tế bào đa nhân, đại thực bào, lympho bào (tiền tế bào CD8) và tương bào Các tương bào chủ yếu tiết IgA trong quá trình viêm Khi mạch máu bị tổn thương nặng, quá trình viêm lan rộng đến cả ba lớp áo của thành mạch, làm mất tính mềm mại và độ đàn hồi, dẫn đến sự thay đổi cấu trúc bình thường của mạch máu, khiến chúng trở nên yếu hơn, giãn nở và phình to Huyết khối có thể hình thành trong lòng mạch, gây tắc nghẽn Giai đoạn di chứng của thành mạch diễn ra với sự xơ hóa, tăng sinh hạt và tế bào xơ, làm dày và dần dần gây tắc hẹp lòng mạch.
Cơ chế gây tổn thương động mạch vành có thể xuất phát từ nhiễm khuẩn kết hợp với phản ứng miễn dịch của cơ thể người bệnh.
Giải phẫu bệnh
Bệnh Kawasaki là một tình trạng cấp tính gây viêm mạch máu không đặc hiệu, chủ yếu ảnh hưởng đến các mạch máu có kích thước nhỏ đến trung bình Tổn thương động mạch vành trong bệnh Kawasaki được đặc trưng bởi sự phá hủy thành động mạch và viêm mạch máu khuếch tán, điều này cho thấy mức độ nghiêm trọng của bệnh.
Quá trình tổn thương diễn tiến theo 4 giai đoạn:
Giai đoạn cấp tính của bệnh kéo dài từ 0-12 ngày kể từ khi khởi phát, trong đó 10 ngày đầu diễn ra tình trạng viêm lan tỏa bắt đầu từ lớp áo ngoài và phì đại ở lớp áo trong của động mạch, đặc biệt là ở hệ thống động mạch vành Trong giai đoạn này, lớp áo giữa vẫn chưa bị tổn thương và chưa có dấu hiệu giãn nở ở động mạch vành.
Hình 2: Giai đoạn cấp tính
Giai đoạn bán cấp (12-25 ngày) là thời kỳ mà quá trình viêm giảm dần và kết thúc, với tổn thương chính là viêm toàn bộ mạch máu Tổn thương lớp áo giữa gây ra tình trạng phù nề và hoại tử tế bào cơ trơn của mạch máu, dẫn đến phình mạch và tạo huyết khối, gây tắc nghẽn tại chỗ, đặc biệt là ở hệ thống động mạch vành.
Hình 3: Giai đoạn bán cấp
Giai đoạn mãn: từ 26-40 ngày: Tổn thương là tạo nốt, hạt trong lòng động mạch, không còn phản ứng viêm ở tiểu động mạch và tĩnh mạch
Giai đoạn di chứng sau ngày thứ 40 diễn ra với các tổn thương như xơ hóa, hóa sẹo và calci hóa, dẫn đến hình thành huyết khối và hẹp lòng động mạch vành, đặc biệt tại vị trí phình mạch Các mẫu sinh thiết mạch vành cho thấy sự dày đáng kể của lớp áo trong và lớp áo giữa ở những khu vực đã từng bị giãn mạch Đồng thời, mạch máu trở nên kém đàn hồi và không còn đáp ứng hiệu quả với các thuốc giãn mạch nhóm nitrate, trong khi phản ứng viêm đã không còn xuất hiện.
Các yếu tố nguy cơ mạch vành
Nhiều nghiên cứu đã tìm hiểu các yếu tố nguy cơ tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân Kawasaki nhằm đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả Harada đã tổng hợp các công trình nghiên cứu từ nhiều tác giả và đề xuất tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ tổn thương động mạch vành.
Bảng 4: Tiêu chuẩn Harada tiên đoán nguy cơ tổn thương mạch vành[32]
Nếu có ≥ 4/7 tiêu chuẩn xếp vào nhóm có nguy cơ tổn thương động mạch vành cao.
Tiêu chuẩn Harada được áp dụng phổ biến tại Nhật Bản để xác định việc sử dụng IVIG sớm cho trẻ em trong nhóm nguy cơ cao, với tỷ lệ tổn thương động mạch vành là 13% ở trẻ nam và 5.5% ở trẻ nữ Ngược lại, trẻ em trong nhóm nguy cơ thấp có thể theo dõi thêm diễn biến bệnh mà không cần điều trị ngay, vì họ hầu như không gặp phải tổn thương động mạch vành.
Nghiên cứu chỉ ra rằng các yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng tổn thương động mạch vành trong giai đoạn cấp bao gồm: trẻ dưới 12 tháng tuổi, kháng trị với γ globulin, số lượng tiểu cầu trước truyền vượt quá 557.000/mm³ và mức CRP trước truyền trên 90 mg/l.
Bệnh Kawasaki thường gặp chủ yếu ở trẻ em, với khoảng 50% trẻ dưới 2 tuổi và 88,9% trẻ nhỏ trên 5 tuổi mắc phải Tình trạng này hiếm khi xuất hiện ở trẻ trên 12 tuổi và sơ sinh Ở người lớn, các trường hợp được ghi nhận có triệu chứng lâm sàng tương tự như hội chứng sốc và nhồi máu cơ tim cấp tính, thay vì bệnh Kawasaki.
Bệnh thường gặp nhiều hơn ở trẻ trai so với trẻ gái, với tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ trên toàn thế giới dao động từ 1,3 đến 1,8 Cụ thể, tại Nhật Bản, tỷ lệ này là khoảng 1,4:1, trong khi ở Việt Nam, con số này lên tới 1,83:1.
Tỷ lệ biến chứng và tử vong ở trẻ nam cũng nhiều hơn ở nữ (nam/nữ ≈ 4,5/1) và đặc biệt cao ở trẻ nhỏ với tỷ lệ nam/nữ khoảng từ 8/1 đến 9/1 [49].
2.3.3 Điều trị truyền γ globulin trước 10 ngày
Theo khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch Mỹ và Uỷ ban nghiên cứu bệnh Kawasaki của Nhật, việc truyền γ globulin sớm trước 10 ngày là rất quan trọng Truyền γ globulin sớm giúp giảm nhanh đáp ứng viêm, từ đó giảm nguy cơ biến chứng mạch vành Đặc biệt, những trẻ được truyền γ globulin trong vòng 6 ngày có tỷ lệ tổn thương động mạch vành rất thấp, cho thấy rằng truyền γ globulin sớm đóng vai trò bảo vệ quan trọng.
Bệnh nhân không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với γ globulin thường có triệu chứng sốt kéo dài hơn 24 giờ sau khi truyền hoặc tái phát sốt sau vài ngày Tỷ lệ bệnh nhân kháng trị với γ globulin trong nhóm tổn thương động mạch vành cao hơn, đạt 10,7% so với nhóm không tổn thương.
2.3.5 Các xét nghiệm cận lâm sàng
Trong giai đoạn cấp của bệnh, phản ứng viêm gia tăng mạnh mẽ, với mức CRP vượt quá 90mg/l trước khi truyền, được xác định là yếu tố nguy cơ làm tăng 12,8 lần khả năng gây giãn phình động mạch vành Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng mức CRP cao có liên quan đến nguy cơ phình lớn của động mạch vành.
Số lượng bệnh nhân có tiểu cầu tăng trên 557000/mm 3 ở nhóm tổn thương động mạch vành cao hơn nhóm không tổn thương.
Trong bệnh Kawasaki, sự tăng tiểu cầu thường xảy ra vào tuần thứ hai và phản ánh đáp ứng viêm toàn thân của cơ thể Đây là thời điểm mà biến chứng mạch vành có khả năng xảy ra cao Tiểu cầu có vai trò quan trọng trong sự hình thành huyết khối, dẫn đến nguy cơ tắc mạch vành Do đó, mức độ tiểu cầu tăng cao làm tăng nguy cơ tổn thương mạch vành.
Bảng 5: Các yếu tố liên quan đến tổn thương động mạch vành [50]
Yếu tố liên quan Tổn thương Không tổn thương
4 Bạch cầu trước truyền > 15400/mm 3 (81,5%) (48,2%)
5 Bạch cầu sau truyền > 12300/mm 3 (77,8%) (39,3%)
6 Tiểu cầu trước truyền > 557000/mm 3 (55,6%) (25%)
Đặc điểm tổn thương động mạch vành trong bệnh Kawasaki
Tổn thương động mạch vành là một trong những biến chứng nguy hiểm và phổ biến nhất của bệnh Kawasaki, ảnh hưởng đến 20-30% trẻ mắc bệnh Tỷ lệ tử vong ở trẻ em có biến chứng phình giãn mạch vành gần như chiếm toàn bộ tỷ lệ tử vong do bệnh Kawasaki Phình giãn mạch vành có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng như vỡ phình mạch, huyết khối, hẹp mạch và nhồi máu cơ tim Việc chẩn đoán và điều trị chậm trễ làm tăng nguy cơ tổn thương mạch vành cũng như gia tăng các biến chứng liên quan.
2.4.1 Tiêu chuẩn tổn thương động mạch vành
Hiện nay, trên toàn cầu có hai hệ tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương mạch vành, bao gồm tiêu chuẩn của Hiệp hội Tim mạch Mỹ (AHA) và Bộ Y tế Nhật Bản Cả hai hệ tiêu chuẩn này đều áp dụng các tiêu chí đánh giá khác nhau, nhưng đều được sử dụng song song để đảm bảo tính chính xác trong chẩn đoán.
Tiêu chuẩn của Ủy ban nghiên cứu về Kawasaki và Bộ Y tế Nhật Bản dựa trên đường kính lòng mạch vành đo bằng siêu âm tim Tuy nhiên, nhược điểm lớn nhất là không xem xét sự khác biệt về kích thước bệnh nhân theo tuổi và đường kính của các nhánh động mạch khác nhau, dẫn đến ước tính sai tỉ lệ tổn thương mạch vành thực tế.
Tiêu chuẩn tổn thương mạch vành theo Bộ Y tế Nhật Bản [33]:
Bệnh nhân có ít nhất 1 trong các biểu hiện sau trên siêu âm tim:
Giãn ĐMV khi đường kính trong > 3 mm với trẻ dưới 5 tuổi và > 4 mm với trẻ trên 5 tuổi.
Phình ĐMV khi đường kính trong tuyệt đối > 6 mm.
Đường kính trong của 1 đoạn ĐMV > 1.5 lần đoạn kế cận.
Bất thường rõ rệt lòng mạch vành, tăng sáng xung quanh mạch máu hoặc đường kính lòng mạch không giảm dần.
Theo AHA 2004, bất thường mạch vành được định nghĩa bằng Z-score với mức cut-off ≥ 2,5, trong khi phân loại phình mạch vành vẫn dựa trên đường kính trong tuyệt đối, tương tự như hướng dẫn chẩn đoán của Nhật Bản.
AHA đã công bố tiêu chuẩn phân loại mới theo Z-score, dựa trên nghiên cứu của Malhiot với 1356 bệnh nhân Kawasaki từ năm 1990 đến 2007 Nghiên cứu cho thấy tiêu chuẩn cũ ước lượng mức độ tổn thương mạch vành dựa trên đường kính trong tuyệt đối của phình mạch thấp hơn thực tế từ 19–32% đối với phình nhỏ và 35–78% đối với phình trung bình Tiêu chuẩn mới kết hợp cả Z-score và đường kính tuyệt đối để phân loại mức độ tổn thương mạch vành một cách chính xác hơn.
Không tổn thương: Z-score luôn < 2.
Giãn đơn thuần: Z-score từ 2 đến < 2,5; hoặc ban đầu Z-score