ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, công nghệ dược phẩm đã có những bước tiến vượt bậc. Nhiều dạng bào chế mới ra đời đã phần nào đáp ứng được yêu cầu điều trị ngày càng cao. Trong đó, dạng thuốc giải phóng kéo dài với nhiều ưu điểm như số lần sử dụng thuốc ít, sinh khả dụng cao, tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn… đang được nghiên cứu và phát triển trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Bệnh đau thắt ngực và tăng huyết áp đang là mối đe dọa đối với con người trong cuộc sống hiện đại. Có rất nhiều dược chất với các dạng bào chế khác nhau đã được sản xuất để đáp ứng nhu cầu điều trị của bệnh này. Trong đó, diltiazem là một trong những dược chất phổ biến được sử dụng. Vì có thời gian bán thải ngắn, trong khi theo yêu cầu điều trị của bệnh, nồng độ dược chất trong máu cần duy trì ổn định, nên việc nghiên cứu và sản xuất dạng giải phóng kéo dài diltiazem là cần thiết. Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều biệt dược diltiazem giải phóng kéo dài, nhưng ở nước ta vẫn chưa có chế phẩm nào được sản xuất. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp tách pha đông tụ” với mục tiêu sau: 1. Bào chế được vi cầu diltiazem bằng phương pháp tách pha đông tụ với chất mang là natri alginat, đồng thời khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức vi cầu đến tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu. 2. Bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài từ vi cầu và khảo sát ảnh hưởng của một số thành phần trong công thức viên nén ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên. PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1. DILTIAZEM HYDROCLORID 1.1.1. Công thức hóa học và danh pháp 1 Công thức phân tử: C 22 H 26 N 2 O 4 S.HCl Khối lượng phân tử: 450,98 Tên khoa học: (2S,3S)-5-[2-(dimethylamino)ethy1]-22(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetate hydrochloride. 1.1.2. Tính chất lý hóa Là bột màu trắng đến trắng trong, vị đắng. Tan tốt trong nước, methanol và cloroform, tan ít trong ethanol. Dung dịch 1% trong nước có pH từ 4,3 – 5,3. Nóng chảy ở 213 o C, kèm theo phân hủy. Bảo quản kín, tránh ánh sáng [10], [25]. 1.1.3. Dược động học  Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, bị chuyển hóa qua gan lần đầu, sinh khả dụng khoảng 40%, tăng khi dùng dài ngày và tăng liều.  Phân bố: liên kết với protein 70 – 80%. Thuốc thân dầu và có thể tích phân bố cao, khoảng 3 – 8 lít/ kg.  Chuyển hóa: chủ yếu qua gan, chất chuyển hóa chính là N – monodesmethyl và desacetyl diltiazem, đều có tác dụng dược lý khoảng 25 – 50% so với tác dụng của diltiazem hydrochlorid.  Thải trừ: khoảng 35% dưới dạng chuyển hóa, 2 - 4% dưới dạng không biến đổi qua thận, 60% qua phân. Thời gian bán thải khoảng 6 - 8 giờ [1]. 1.1.4. Cơ chế tác dụng Diltiazem ức chế dòng calci đi qua các kênh calci phụ thuộc điện áp ở màng tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Do đó làm giảm nồng độ calci trong những tế bào này. Thuốc làm giãn động mạch vành và mạch ngoại vi, làm chậm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim và làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất [1]. 2 1.1.5. Chỉ định và liều dùng  Chỉ định: - Điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực, kể cả đau thắt ngực Prinzmetal. - Điều trị tăng huyết áp vừa và nhẹ.  Liều dùng: - Thông thường: 60 mg x 3 lần/ ngày. - Đau thắt ngực: 60 mg x 3 lần/ ngày, nếu dùng viên giải phóng kéo dài là 360 – 480 mg / ngày. - Tăng huyết áp: dùng viên giải phóng kéo dài 60 – 120 mg x 2 lần/ ngày, cứ 14 ngày dùng một lần [1]. 1.1.6. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định  Tác dụng không mong muốn: Thường gặp nhất là nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, phù cổ chân. Khoảng 2% có ban dị ứng.  Chống chỉ định: Rối loạn hoạt động nút xoang, block nhĩ thất độ 2, độ 3. Mẫn cảm với diltiazem. Suy thất trái kèm theo xung huyết phổi. Nhịp tim chậm dưới 50 lần/ phút [1]. 1.1.7. Các chế phẩm diltiazem giải phóng kéo dài trên thị trường Hiện nay, trên thị trường có nhiều dạng bào chế của diltiazem nhưng chủ yếu là dạng bào chế giải phóng kéo dài với một số chế phẩm như ở bảng 1. Bảng 1: Các chế phẩm diltiazem giải phóng kéo dài trên thị trường [26] STT Tên biệt dược Hàm lượng (mg) Dạng bào chế Nhà sản xuất 1 Diltiazem Biogaran LP 90, 120, 300 Nang cứng Biogaran 2 Diltiazem EG LP 300 -nt- EG labo 3 Diltiazem G GAM LP 300 -nt- Sandoz 4 Diltiazem Ivax LP 120 -nt- Ivax SAS 5 Diltiazem MERCK LP 90, 120, 300 -nt- Mylan 6 Diltiazem Sandoz LP 90, 120, 300 -nt- Sandoz 3 7 Herbesser R 100, 200 100, 200 -nt- Tanabe Seiyaku – Nhật 8 Kaizem CD 90, 120 -nt- Wockhardt - Ấn Độ 9 Dilzem SR 90 Viên nén Torrent Pharm - Ấn Độ 10 Diltahexal 90 retard 90 -nt- Salutas Pharma – Đức 11 Diacor LP 120 Nang cứng Dexo - Pháp 1.2. SƠ LƯỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.2.1. Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [6]. 1.2.2. Cấu tạo và cơ chế giải phóng của các hệ giải phóng kéo dài 1.2.2.1. Các hệ giải phóng kéo dài Hệ màng bao Hệ cốt Hệ thẩm thấu 1.2.2.2. Cơ chế giải phóng Hòa tan, ăn mòn Khuếch tán Thẩm thấu Trao đổi ion 1.3. MỘT VÀI NÉT TỔNG QUÁT VỀ VI CẦU 1.3.1. Khái niệm vi cầu Vi cầu là những tiểu phân rắn, hình cầu hoặc không xác định, chứa dược chất và chất mang, có kích thước từ 1 – 1000 μm, cấu tạo là một khối đồng nhất, không có vỏ bao ngoài, giống như những cốt mang thuốc. Chất mang có thể là các polyme tự nhiên như albumin, gelatin,…; các polyme tổng hợp như polylactic, acid polyglycolic,…; sáp, chất béo hay các chất khác [2], [3], [5], [11]. 1.3.2. Cấu trúc và cơ chế giải phóng của vi cầu  Cấu trúc: trong các hệ giải phóng kéo dài vi cầu có cấu trúc dạng cốt. 4  Cơ chế giải phóng dược chất: Hòa tan: khi vi cầu được chế tạo từ các polyme tan trong nước. Ăn mòn: khi vi cầu được chế tạo từ sáp, chất béo. Khuếch tán: khi vi cầu làm từ các polyme không tan trong nước [2], [6]. 1.3.3. Các phương pháp bào chế vi cầu 1.3.3.1. Phương pháp đun chảy Dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào sáp đã đun chảy để hình thành dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương. Hệ này được phân tán vào một chất lỏng lạnh (như parafin lạnh) và khuấy với tốc độ cao (trong ít nhất một giờ). Khi sáp đã hóa rắn, lọc parafin lỏng, rửa bằng một chất lỏng thích hợp (không đồng tan với sáp) và làm khô. Với chất mang là polyanhydrid: phân tán polyanhydrid - dược chất trong môi trường phân tán thích hợp (có khuấy trộn với nhiệt độ cao hơn 5 o C so với nhiệt độ nóng chảy của polyme) để hình thành hỗn dịch. Sau khi polyanhydrid nóng chảy, chuyển hệ từ dạng hỗn dịch sang dạng nhũ tương. Nhũ tương này được để ổn định. Sau đó hạ nhiệt độ của hệ nhũ tương này xuống đến nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của polyanhydrid cho đến khi các tiểu phân rắn được hình thành [11]. 1.3.3.2. Phương pháp tách pha đông tụ Sử dụng chất mang là natri alginat. Nhỏ hoặc phun dung dịch hoặc hỗn dịch natri alginat – dược chất vào dung dịch calci clorid (môi trường đông tụ). Các giọt alginat – dược chất sẽ đông tụ tạo thành các hạt rắn do có sự tạo thành liên kết ngang giữa ion Ca ++ với các chuỗi acid polyuronic (là polyme cấu tạo từ hỗn hợp acid D-manuronic và acid L-gluronic) trong cấu trúc phân tử alginat. Môi trường đông tụ có thể thay bằng dung dịch polylysin. Chất mang natri alginat cũng có thể được thay bằng những polyme thích hợp. Chitosan là polyme thích hợp hơn cả vì nó có tính tương hợp tốt hơn natri alginat [11], [14], [19]. 1.3.3.3. Phương pháp phun sấy Phun sấy là một quá trình khép kín, có thể ứng dụng cho những dược chất không bền với nhiệt và thích hợp cho việc thực hành sản xuất tốt (GMP) cũng như sản xuất nguyên liệu vô khuẩn. Dược chất và chất mang (polyme) được hòa tan trong dung môi thích hợp (có thể thân nước hoặc sơ nước) hay được phân bố dưới dạng hỗn dịch hoặc các tiểu phân keo trong dung dịch polyme. Sau đó, dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất được phun sấy bằng thiết bị phun sấy phù hợp. Kích thước hạt có thể điều khiển bằng tốc độ phun; tốc độ cấp dịch; kích thước 5 đầu phun; nhiệt độ của khoang sấy, khoang thu sản phẩm và kích thước của hai khoang này. Chất lượng của sản phẩm có thể được cải tiến bằng cách thêm chất hóa dẻo với mục đích cải thiện tính dẻo, khả năng tạo màng của polyme, từ đó nâng cao khả năng tạo dạng cầu và tạo bề mặt trơn nhẵn cho vi cầu [7], [11]. 1.3.3.4. Phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Đây là phương pháp đơn giản nhất để sản xuất vi cầu. Hòa tan polyme vào dung môi thích hợp. Sau đó dược chất được phân tán vào dung dịch polyme. Hệ này được phân tán vào một dung môi ngược pha tạo nhũ tương (nước/dầu hoặc dầu/nước). Bốc hơi dung môi từ pha phân tán bằng cách khuấy trộn hệ ở tốc độ cao và có thể sử dụng nhiệt độ để tăng tốc độ bay hơi. Sau khi bay hơi hết dung môi, lọc và thu sản phẩm [2], [11]. 1.3.3.5. Phương pháp kết tủa Kết tủa là sự biến đổi so với phương pháp bốc hơi dung môi. Nhũ tương dầu/nước hoặc nước/dầu được tạo thành như trong phương pháp bốc hơi dung môi. Sau đó dung môi trong pha phân tán được tách ra bằng cách sử dụng đồng dung môi. Kết quả là dung môi trong pha phân tán được tách ra, làm tăng nồng độ dược chất và polyme, dẫn đến sự kết tủa và hình thành vi cầu [11]. 1.3.3.6. Phương pháp đông khô Áp dụng cho hệ nhũ tương. Trong phương pháp này, mối quan hệ giữa điểm đông đặc của pha phân tán và môi trường phân tán là rất quan trọng. Môi trường phân tán thường là dung môi hữu cơ và được tách ra bằng cách thăng hoa ở nhiệt độ và áp suất thấp. Sau đó, dung môi trong pha phân tán được thăng hoa, hình thành vi cầu [11]. 1.3.3.7. Phương pháp tạo liên kết ngang sử dụng nhiệt hoặc biến đổi hóa học Vi cầu bào chế từ các polyme tự nhiên (bao gồm: gelatin, albumin, tinh bột và dextran) bằng quá trình tạo liên kết ngang. Phân tán dược chất vào dung dịch polyme và nhũ hóa hệ này vào pha dầu (thường được sử dụng là dầu thực vật hoặc hỗn hợp dầu – dung môi hữu cơ). Khi hệ nhũ tương nước/dầu hình thành, dung dịch polyme được hóa rắn bằng một số quá trình tạo liên kết ngang. Quá trình tạo liên kết ngang có thể sử dụng yếu tố nhiệt độ hoặc yếu tố hóa học (ví dụ như sử dụng glutaraldehyd tạo dạng liên kết ngang bền với albumin). Nếu yếu tố hóa học hoặc yếu tố nhiệt được sử dụng thì lượng chất hóa học và mức độ và cường độ tác dụng nhiệt là yếu tố quyết định tỷ lệ giải phóng và đặc tính hút nước của vi cầu [11]. 6 1.3.4. Mục đích sử dụng và ứng dụng của vi cầu  Mục đích Trong công nghiệp, vi cầu được sử dụng với mục đích: Che dấu mùi vị của dược chất. Chuyển dược chất từ dạng lỏng, dạng dầu sang dạng rắn để tiện sử dụng. Bảo vệ dược chất khỏi tác động của các yếu tố môi trường (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm và/ hoặc sự oxy hóa) và giảm tác dụng phụ khi dùng thuốc (như giảm đau khi tiêm). Làm chậm tốc độ bay hơi của dược chất. Phân tách các thành phần tương kị (giữa dược chất với tá dược). Cải thiện tốc độ chảy của bột dược chất. Tăng độ an toàn khi sử dụng đối với các dược chất độc hại. Tăng độ khuếch tán của dược chất ít tan. Là chế phẩm trung gian để bào chế các sản phẩm giải phóng kéo dài, giải phóng có kiểm soát, giải phóng tại đích. Giảm nguy cơ quá liều so với các chế phẩm cấy dưới da liều lớn [2], [11].  Ứng dụng của vi cầu Vi cầu đã được sử dụng trong công nghiệp dược phẩm để mang các dược chất thông thường như aspirin, theophylin và các dẫn xuất của nó, các vitamin… Ngoài ra, vi cầu còn được sử dụng để mang tế bào sống, vaccin, các chế phẩm sinh học (như peptid, protein và hormon) [11]. 1.3.5. Một số chỉ tiêu và phương pháp đánh giá chất lượng vi cầu - Hình thức bên ngoài: Quan sát bằng mắt thường, kính hiển vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử. - Kích thước tiểu phân: Xác định bằng rây phân bố kích thước hạt, kính hiển vi điện tử hoặc bằng phương pháp sa lắng, li tâm… - Hàm ẩm: Xác định bằng cân xác định độ ẩm nhanh, hoặc phương pháp định lượng nước bằng thuốc thử Karl-Fisher. - Khối lượng riêng biểu kiến: Đo thể tích riêng biểu kiến trong dụng cụ đo thể tích thích hợp (ống đong), từ đó tính ra khối lượng riêng biểu kiến. - Độ xốp: Xác định bằng xốp kế thủy ngân hoặc heli lỏng. 7 - Độ trơn chảy: Xác định bằng thiết bị đo độ trơn chảy. - Hàm lượng dược chất: Định lượng bằng các phương pháp khác nhau như hóa học, quang phổ, sắc kí lỏng hiệu năng cao… - Giải phóng dược chất: Xác định bằng thiết bị thử độ hòa tan (theo dược điển) hoặc thiết bị tự thiết kế. 1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VI CẦU 1.4.1. Phương pháp tách pha đông tụ  El-Kamel A. H. và cộng sự đã bào chế vi cầu diltiazem bằng phương pháp tách pha đông tụ. Sử dụng chất mang là natri alginat, môi trường đông tụ là dung dịch calci clorid. Ảnh hưởng của nồng độ natri alginat và các polyme phối hợp với natri alginat tới chất lượng vi cầu đã được khảo sát. Kết quả là hiệu suất lưu giữ dược chất (drug loading efficiency) tăng khi nồng độ natri alginat tăng. Phối hợp natri alginat với những polyme khác, hiệu suất lưu giữ dược chất tăng, hiệu suất lưu giữ dược chất cao nhất khi phối hợp với methyl cellulose. Thời gian giải phóng dược chất từ vi cầu bào chế với 4% natri alginat và 0,8% methyl cellulose là cao nhất (8 giờ) [14].  Vi cầu bào chế bằng phương pháp đông tụ sử dụng chất mang là natri alginat, môi trường đông tụ là dung dịch calci clorid đã được nghiên cứu bởi Ma N. và cộng sự [19]; Das M. K. và cộng sự [13]]. 1.4.2. Phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương  Sengen C. T. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén từ vi cầu EC chứa DTH, trong đó vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương. Hiệu suất của quá trình bào chế vi cầu cao: 89,08% - 94,14%. Hiệu suất lưu giữ dược chất DTH: 73,37% - 99,55%. Khảo sát các yếu tố công thức, kỹ thuật ảnh hưởng đến hiệu suất, chất lượng vi cầu thu được kết quả là: Hiệu suất không bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ dược chất/polyme và loại chất nhũ hóa. Hiệu suất lưu giữ dược chất bị ảnh hưởng bởi loại chất nhũ hóa: hiệu suất lưu giữ dược chất của vi cầu bào chế từ Span 80 thấp hơn vi cầu bào chế từ nhôm tristearat; hiệu suất lưu giữ dược chất của vi cầu bào chế từ Span 80 không bị ảnh hưởng bởi tỷ 8 lệ dược chất/polyme, trong khi đó hiệu suất lưu giữ dược chất giảm khi tăng tỷ lệ dược chất/polyme ở vi cầu bào chế từ nhôm tristearat. Phân bố kích thước vi cầu phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất/polyme và loại chất nhũ hóa: kích thước vi cầu giảm khi tỷ lệ dược chất/polyme giảm; với vi cầu bào chế từ Span 80, khoảng phân bố kích thước vi cầu rộng, vi cầu bào chế từ nhôm tristearat khoảng phân bố kích thước hẹp. Bề mặt vi cầu: khi tăng tỷ lệ polyme bề mặt vi cầu thu được mền mại hơn; vi cầu làm từ Span 80 có bề mặt nhẵn hơn so với vi cầu làm từ nhôm tristearat. Tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu:  Khi tỷ lệ dược chất/polyme giảm (từ 1/1 – 1/4), tốc độ giải phóng dược chất giảm  Ảnh hưởng của loại chất nhũ hóa đến tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất/polyme: vi cầu bào chế từ Span 80 giải phóng chậm hơn vi cầu làm từ nhôm tristearat khi tỷ lệ dược chất/polyme là 1/1, gần tương đương nhau khi tỷ lệ dược chất/polyme là 1/2 và nhanh hơn khi tỷ lệ dược chất/polyme là 1/3 hoặc 1/4. Vi cầu đã bào chế được dập viên để kéo dài thời gian giải phóng đến 24 giờ [24].  Bào chế vi cầu bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương rất phát triển với nhiều loại chất mang khác nhau. Jameela S. R. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu với chất mang là poly(ε-carprolacton) chứa albumin (chiết xuất từ huyết thanh bò) [17]. Singh D. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu với chất mang là Eudragit RD 100 chứa dược chất gentamycin [23]. 1.4.3. Phương pháp đun chảy  Maheshwari M. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen-alcol cetylic bằng phương pháp đun chảy nhằm kéo dài thời gian giải phóng dược chất. Hỗn hợp ibuprofen và alcol cetylic được đun đến khi nóng chảy và đồng nhất hoàn toàn, sau đó phân tán vào nước lạnh, khuấy từ cho đến khi các giọt ibuprofen-alcol cetylic hóa rắn. Lọc, làm khô ở nhiệt độ phòng. Hiệu suất của cả quá trình là 86% - 93% và không phụ thuộc vào sự thay đổi các yếu tố công thức, kỹ thuật. Hàm lượng dược chất lưu giữ 90% - 96%. Vi cầu thu được có bề mặt trơn nhẵn. Tiến hành thử nghiệm hòa tan vi cầu trong môi trường đệm pH 7,2 cho kết quả thời gian giải phóng dược chất kéo dài trên 9 giờ [20]. 9  Phương pháp này cũng đã được nghiên cứu bởi Martini L. G. và cộng sự với chất mang là poly(ε-carprolacton-co-ethylen oxyd) (được tổng hợp từ polyethylen glycol 4000 và ε- carprolacton), dược chất là 5-fluorouracil [21]. 1.4.4. Phương pháp phun sấy  Ochizus L. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu natri alendronat với chất mang là chitosan bằng phương pháp phun sấy. Chitosan được hòa tan vào dung dịch acid acetic, thêm natri alendronat với tỷ lệ khác nhau vào, khuấy đến khi tan hoàn toàn. Dung dịch trên đem phun sấy trong điều kiện thí nghiệm xác định. Hiệu suất của cả quá trình khoảng 70%. Hiệu suất lưu giữ dược chất cao, 100% với tất cả các công thức khảo sát. Kích thước vi cầu tương đương nhau ở tất cả các công thức (3,4 – 4,6 μm). Tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu phụ thuộc vào pH môi trường. Tại pH 6,8 tốc độ dược chất giải phóng giảm khi lượng chitosan tăng. Từ đó có thể thay đổi tỷ lệ natri alendronat-chitosan để điều khiển tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu [22].  Phương pháp phun sấy cũng đã được nghiên cứu bởi Bigucci F. và cộng sự, sử dụng chất mang là pectin-chitosan, dược chất là vancomycin [8]; Chen R. và cộng sự, sử dụng chất mang là chitosan và HPMCP, dược chất là acetaminophen [12]; Nguyễn Hồng Ngọc, sử dụng chất mang là chitosan và hydroxypropyl-β-cyclodextrin, dược chất là hydrocortison acetat [7]. 1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG BÀO CHẾ DILTIAZEM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI  Boyapally H. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid bao màng bao giải phóng kéo dài. Viên nén diltiazem hydroclorid được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với các tá dược như HPMC, Eudragit RLPO/RSPO, cellulose vi tinh thể, lactose, bao với Eudragit NE 30D. Sự thay đổi các polyme trơ, không tan trong nước và thay đổi tỷ lệ polyme trong thành phần màng bao đã được khảo sát. Tác giả đã bào chế viên với hai tá dược là Eudragit RLPO và Eudragit RSPO để so sánh. Kết quả là công thức chứa Eudragit RLPO giải phóng nhanh hơn Eudragit RSPO và không phụ thuộc vào sự có mặt của lactose hay HPMC. Điều này có thể do tính thấm của Eudragit RLPO cao hơn nhiều so với Eudragit RSPO. Khi tăng tỷ lệ Eudragit RLPO/RSPO thì thời gian giải phóng dược chất tăng. 10 [...]... DC giải phóng từ vi cầu theo thời gian Thời gian (giờ) Tỷ lệ DC giải phóng (%) 1 20 - 30 25 2 55 - 65 3 ≥ 80 Vi cầu bào chế đạt các tiêu chuẩn dự kiến trên sẽ được dập vi n để bào chế dạng vi n nén diltiazem giải phóng kéo dài 2.2.4 Nghiên cứu bào chế vi n nén diltiazem giải phóng kéo dài từ vi cầu 2.2.4.1 Xây dựng công thức cơ bản Công thức cơ bản của vi n nén gồm các thành phần sau: Vi cầu chứa diltiazem. .. Đã bào chế và thử hòa tan vi n dập theo công thức tối ưu • Đã xác định được mô hình giải phóng dược chất từ vi n tối ưu là theo mô hình động học bậc 0 3.2 ĐỀ XUẤT Qua quá trình nghiên cứu bước đầu về vi n nén chứa vi cầu bào chế bằng phương pháp tách pha đông tụ, tôi xin đề xuất một số hướng để tiếp tục nghiên cứu dạng bào chế này 1 Bào chế vi cầu và vi n nén diltiazem giải phóng kéo dài từ vi cầu. .. suất bào chế, hiệu suất lưu giữ dược chất, khả năng giải phóng dược chất từ vi cầu: - Nồng độ natri alginat tăng làm tăng hiệu suất bào chế vi cầu đồng thời làm giảm tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu - Phối hợp NaCMC và HPMC với natri alginat làm tăng hiệu suất bào chế vi cầu, làm giảm tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu • Đã lựa chọn được công thức bào chế vi cầu phù hợp cho vi c dập vi n nén giải. .. alginat là 4,0% thì tốc độ giải phóng dược chất tại thời điểm đầu của vi cầu bào chế từ NaCMC thấp hơn từ HPMC Từ các công thức vi cầu đã khảo sát, công thức FA2 được lựa chọn để bào chế dạng vi n nén diltiazem giải phóng kéo dài từ vi cầu do có hiệu suất bào chế cao, hình dạng vi cầu khá cầu, hiệu suất lưu giữ dược chất cao, thời gian giải phóng dược chất kéo dài, quá trình bào chế dễ dàng 2.2.3 Khảo... bị bào chế vi cầu được thể hiện trong hình 1 (1): Hỗn dịch diltiazem- natri alginat (2): Dung dịch calci clorid 2% Hình 1: Bố trí thiết bị bào chế vi cầu  Phương pháp bào chế vi n nén chứa vi cầu giải phóng kéo dài - Trộn vi cầu với tá dược (tá dược độn và tá dược trơn) - Dập vi n với chày cối φ = 12 mm và lực gây vỡ vi n 4 – 6 kP (đo bằng máy đo độ cứng) - Bảo quản vi n trong túi kín 2.1.4 Phương pháp. .. thử: lượng vi cầu tương ứng với khoảng 90 mg DTH Định lượng diltiazem giải phóng bằng phương pháp đo quang tại λ = 275 nm 2.1.5 Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ vi n nén diltiazem giải phóng kéo dài Sử dụng máy thử hòa tan tự động Vankel – Varian, thông số giống với thử vi cầu 2.1.6 Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế vi n nén diltiazem giải phóng kéo dài  Thiết... kể mà chủ yếu là do quá trình rã vi n, giải phóng vi cầu, vi cầu giải phóng dược chất HPMC và gôm xanthan là những polyme thân nước, sau khi hút nước, trương nở và giải phóng vi cầu Khi nồng độ polyme thấp, tốc độ rã của vi n ít bị ảnh hưởng nên vi n rã và giải phóng vi cầu nhanh, quá trình giải phóng dược chất từ vi n gần giống với quá trình giải phóng dược chất từ vi cầu Khi tỷ lệ polyme tăng, thời... đặc tính của vi cầu bào chế theo công thức được lựa chọn Lựa chọn vi cầu bào chế theo công thức FA2 để khảo sát một số đặc tính của vi cầu 2.2.3.1 Xác định kích thước và soi bề mặt vi cầu Ảnh chụp SEM vi cầu thu được kết quả như hình 9a 23 Hình 9a: Hình ảnh vi cầu soi dưới kính hiển vi điện tử quét Hình 9b: Ảnh vi cầu sau khi hút nước và trương nở Nhận xét: Vi cầu có dạng khá cầu, bề mặt vi cầu có nhiều... chất lượng của vi cầu 2.1.4.1 Hiệu suất bào chế vi cầu Hiệu suất bào chế vi cầu tính theo công thức sau: H= M tt M lt × 100 H: hiệu suất bào chế vi cầu (%) Mtt: khối lượng vi cầu thu được (g) Mlt: khối lượng nguyên liệu ban đầu (gồm natri alginat, polyme phối hợp và DTH) (g) 13 2.1.4.2 Khảo sát hình dạng, kích thước, bề mặt vi cầu Soi, chụp ảnh và đo kích thước vi cầu dưới kính hiển vi điện tử quét... thị giải phóng dược chất từ vi n bào chế theo công thức CT1, CT2, CT3 Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ HPMC tốc độ giải phóng dược chất giảm, kéo dài thời gian giải phóng dược chất Giải thích: Quá trình giải phóng dược chất từ vi n: Vi n Vi cầu Dược chất Rã Khuếch tán Ăn mòn Khi hòa tan vi n, HPMC trương nở, tạo dạng gel, cản trở quá trình rã của vi n đồng thời cản trở quá trình khuếch tán từ dược chất từ vi n . Thiết bị bào chế vi cầu được thể hiện trong hình 1. Hình 1: Bố trí thiết bị bào chế vi cầu  Phương pháp bào chế vi n nén chứa vi cầu giải phóng kéo dài -. cơ chế giải phóng của vi cầu  Cấu trúc: trong các hệ giải phóng kéo dài vi cầu có cấu trúc dạng cốt. 4  Cơ chế giải phóng dược chất: Hòa tan: khi vi cầu