Azithromycin là kháng sinh thuộc nhóm Macrolid. Có phổ kháng khuẩn trên vi khuẩn Gram (+) và vi khuẩn Gram (). Được dùng trong các trường hợp như: nhiễm khuẩn da, mô mềm, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn hô hấp...sự ra đời của Azithromycin đã đem lại hiệu quả cao trong điều trị nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, trên thị trường vẫn xuất hiện các loại kháng sinh giả, thuốc không đạt chất lượng vẫn còn lưu hành. Do đó, để đảm bảo chất lượng và nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh thì công tác kiểm tra chất lượng rất quan trọng. Để kiểm tra các chỉ tiêu về thuốc có thể dựa vào Dược điển Việt Nam V, hoặc dược điển của các quốc gia có nền Y học phát triển như: Mỹ, Anh, EU.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC NAM CẦN THƠ
KHOA DƯỢC
BÁO CÁO KIỂM NGHIỆM DƯỢC PHẨM 2
Chuyên đề:
SO SÁNH CHUYÊN LUẬN
AZITHROMYCIN CAPSULES GIỮA DĐVN V, DƯỢC ĐIỂN ANH VÀ MỸ
Cần Thơ, 2021
Trang 2MỤC LỤC Trang
MỤC LỤC 2
CHƯƠNG I: PHẦN MỞ ĐẦU 4
ĐẶT VẤN ĐỀ 4
MỤC TIÊU 4
CHƯƠNG II: TỔNG QUAN VỀ AZITHROMYCIN 5
2.1 Nguồn gốc, công thức cấu tạo: 5
2.2 Tính chất vật lý, tính chất hóa học: 5
2.3 Dược động học, cơ chế và tác dụng dược lý: 6
2.4 Chỉ định, tác dụng không mong muốn: 6
2.5 Liều lượng, cách dùng: 7
2.6 Dạng bào chế, một số chế phẩm: 7
CHƯƠNG III: KIỂM NGHIỆM THUỐC VIÊN NANG AZITHROMYCIN 8
3.1 TÍNH CHẤT 8
3.2 ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG 8
Dược điển Việt Nam V 8
Dược điển Anh 2020 8
Dược điển Mỹ 2020 8
3.3 ĐỊNH TÍNH 9
Dược điển Việt Nam V 9
Dược điển Anh 2020 9
Dược điển Mỹ 2020 10
3.4 ĐỘ HÒA TAN 10
Dược điển Việt Nam V 10
Dược điển Anh 2020 10
Dược điển Mỹ 2020 11
3.5 ĐỊNH LƯỢNG 13
Dược điển Việt Nam V 13
Dược điển Anh 2020 14
Dược điển Mỹ 2020 14
Trang 3 Dược điển Anh 2020 16
3.7 TỔNG KẾT 18 TÀI LIỆU THAM KHẢO 19
Trang 4CHƯƠNG I: PHẦN MỞ ĐẦU
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, nhu cầu sử dụng các chế phẩm kháng sinh để điều trị bệnh là rất phổ biến
Sự ra đời của nhiều dòng kháng sinh mạnh, phổ rộng như Cephalosporin, Macrolid, Quinolon, Phenicol… là thành tựu vĩ đại của y học, nó đã đem lại hiệu quả cao trong điều trị nhiễm khuẩn Tuy nhiên, các thuốc kháng sinh giả, thuốc không đạt chất lượng vẫn còn lưu hành trên thị trường Do đó, để đảm bảo chất lượng và nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh thì công tác kiểm tra chất lượng các kháng sinh là rất quan trọng
Azithromycin là kháng sinh nhóm Macrolid, có cấu trúc 15 nguyên tử cacbon Có phổ tác dụng trên vi khuẩn gram (+): streptococus pneumonia, Staphylococus aureus, phổ tác dụng trên Gram (-): Haemophilus influenzae, Moraxella catahalis, Acinobacter, Neisseria gonorrhoea…một số chủng vi khuẩn khác cũng rất nhạy với Azithromycin: Corynebacterium diphtheriae, Clostriduim perfringens, Probionibacterium ances Nó tác dụng bằng cách gắn vào tiểu đơn vị 50S của Ribosom vi khuẩn, ngăn cản quá trình hình thành protein Cần sử dụng kháng sinh một cách khoa học và hợp lý để mang lại hiểu quả tối ưu trong điều trị bệnh và tránh vi khuẩn đề kháng thuốc Bên cạnh đó công tác kiểm tra chất lượng chế phẩm kháng sinh chứa hoạt chất Azithromycin bên ngoài thị trường rất cần thiết và góp phần đảm bảo an toàn và chất lượng đến tay người tiêu dùng và mang lại hiệu quả
Để kiểm tra các chỉ tiêu về thuốc có thể dựa vào Dược điển Việt Nam V, hoặc dược điển của các quốc gia có nền Y học phát triển như: Mỹ, Anh, EU
MỤC TIÊU
Mục tiêu tổng quát:
So sánh chuyên luận thuốc azithromycin nang (azithromycin capsules) và các yếu tố liên quan giữa Dược Điển Việt Nam V, Dược Điển Anh và Dược Điển Mỹ
Mục tiêu cụ thể:
1 So sánh chuyên luận thuốc azithromycin nang (azithromycin capsules) giữa Dược Điển Việt Nam V, Dược Điển Anh và Dược Điển Mỹ
2 So sánh các yêu cầu kiểm nghiệm thuốc azithromycin nang (azithromycin capsules) giữa Dược Điển Việt Nam V, Dược Điển Anh và Dược Điển Mỹ
Từ kết quả thu được ở chuyên đề so sánh thuốc này, ta có thể biết thêm về điểm giống
và khác nhau của thuốc azithromycin nang (azithromycin capsules) trong quy trình kiểm nghiệm thuốc của ba Dược Điển Việt Nam V, Anh và Mỹ đã đưa ra
Trang 5CHƯƠNG II: TỔNG QUAN VỀ AZITHROMYCIN
2.1 Nguồn gốc, công thức cấu tạo:
Azithromycin là một kháng sinh macrolid thế hệ 2, được bán tổng hợp từ erythromycin A (chứa vòng lacton 15 cấu tử), được phát hiện vào năm 1980
Công thức phân tử: C38H72N2O12
Phần tử lượng: 749,0
Công thức cấu tạo:
Hình 1: Công thức cấu tạo của Azithromycin.
Danh pháp:
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α
-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-
heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-B-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one
2.2 Tính chất vật lý, tính chất hóa học:
1.2.1 Tính chất vật lý:
- Dạng bột màu trắng (hoặc trắng ngà), không mùi, vị đắng
- Năng suất quay cực từ -45°C đến -49°C (dung dịch 20 mg/ml ethanol)
- Không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ methanol, ethanol, aceton, diethyl ether, chloroform và dung dịch acid hydrocloric loãng
2.2.2 Tính chất hóa học:
- Tính base: do các osamin (đường amin) tạo ra, pKa = 8,74
- Tạo muối dễ tan trong nước với các acid vô cơ và hữu cơ
- Phản ứng màu: với các acid HCI, H2SO4 đậm đặc cho màu nâu đỏ (do sự hiện diện của phần đường 2-desoxy)
Trang 6- Hấp thụ UV: do có vòng lacton có nhiều dây nối A sẽ hấp thụ ánh sáng ở vùng từ ngoại xa
2.3 Dược động học, cơ chế và tác dụng dược lý:
2.3.1 Dược động học:
Hấp thu: Azithromycin hấp thu nhanh và có sinh khả dụng đường uống khoảng 40% Nồng độ thuốc trong tế bào cao hơn trong huyết tương, vì vậy dùng điều trị vi khuẩn nội bào tốt Thức ăn làm giảm thu thuốc
Phân bố: Thuốc được phân bố rộng khắp cơ thể, chủ yếu trong các môi như: phổi, amidan, tiền liệt tuyến, bạch cầu hạt và đại thực bảo,…, cao hơn trong máu nhiều lần Tuy nhiên, nồng độ thuốc trong hệ thống thần kinh trung ương rất thấp
Chuyển hóa: Một lượng nhà azithromycin bị khử methyl trong gan, và được thải trừ qua mật ở dạng không biến đổi và một phần ở dạng chuyển hóa
Thải trừ: Khoảng 6% liều uống thải trừ qua nước tiểu trong vòng 72 giờ dưới dạng không biến đổi
2.3.2 Cơ chế, tác dụng dược lý:
Tác dụng: Azithromycin là một kháng sinh mới có phổ kháng khuẩn rộng thuộc nhóm macrolid Thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh, có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram
dương như: Streptococcus, Pneumococcus, Staphylococcus aureus,… Có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram âm như: Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Có tác dụng vừa phải trên E.coli, Salmonella enteritis, Salmonella typhi, Enterobacter,
Cơ chế tác dụng: Azithromycin gắn kết với tiểu đơn vị 50S của ribosom vi khuẩn gây bệnh, qua đó ức chế quá trình tổng hợp protein của chúng
2.4 Chỉ định, tác dụng không mong muốn:
2.4.1 Chỉ định
Azithromycin được chỉ định dùng trong các trường hợp nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc như: nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới (viêm phế quản, viêm phổi, nhiễm khuẩn da và mô mềm, viêm tai giữa), đường hô hấp trên (viêm xoang, viêm họng,
viêm amidan), nhiễm khuẩn đường sinh dục chưa biến chứng do Chlamydia trachomatis hoặc Neisseria gonorrhoeae không đa kháng (vi khuẩn cơ hội ở bệnh nhân nhiễm
HIV/AIDS)
2.4.2 Tác dụng không mong muốn
Azithromycin được dung nạp tốt, tỷ lệ tác dụng không mong muốn thấp Hay gặp nhất là rối loạn tiêu hóa với các triệu chứng như buồn nôn, đau bụng, co cứng cơ bụng, nôn, đầy hơi, tiêu chảy nhưng thường nhẹ và ít xảy ra hơn so với dùng erythromycin
Trang 7Ảnh hưởng thính giác: sử dụng lâu dài ở liều cao, azithromycin có thể làm giảm sức nghe có hồi phục ở một số người bệnh
2.5 Liều lượng, cách dùng:
- Dùng 1 lần mỗi ngày, uống 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau khi ăn
- Người lớn: Ngày đầu uống 1 liều 500 mg, và dùng tiếp 4 ngày nữa với liều đơn 250 mg/ ngày
- Trẻ em: Liều gợi ý cho trẻ em ngày đầu tiên là 10 mg/kg thể trọng và tiếp theo là 5 mg/kg mỗi ngày, từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 5, uống một lần mỗi ngày
2.6 Dạng bào chế, một số chế phẩm:
2.6.1 Dạng bào chế
- Viên nang azithromycin dihydrat tương đương azithromycin 250 mg và 500 mg
- Bột pha hỗn dịch uống azithromycin dihydrat tương đương 200 mg azithromycin/5 ml,
lọ bột đông khô pha tiêm 500 mg
- Viên nén và viên nén bao phim tương đương azithromycin 125 mg, 500 mg; viên nén phân tán tương đương azithromycin 100 mg
2.6.2 Một số chế phẩm
Một số dạng chế phẩm chứa hoạt chất azithromycin trên thị trường như: viên nén bao phim Azithromycin 250, viên nang Azissel 250, thuốc bột pha hỗn dịch uống Azithromycin
200, viên nang Azithrox 250,
Viên nén bao phim Azithromycin 250 Viên nang Azissel 250
Thuốc bột pha hỗn dịch uống Viên nang Azicine
Azithromycin 200
Hình 2: Một số chế phẩm chứa hoạt chất azithromycin có trên thị trường
Trang 8CHƯƠNG III: KIỂM NGHIỆM THUỐC VIÊN NANG AZITHROMYCIN
3.1 TÍNH CHẤT
Nang cứng, bột thuốc trong nang màu trắng hoặc trắng ngà, không mùi, vị đắng
3.2 ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG
Dược điển Việt Nam V
Phép thử độ đồng đều khối lượng và đánh giá kết quả của thuốc nang được thực hiện theo phương pháp 2 của phụ lục 11.3, DĐVN V
Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình Không được có quá hai đơn vị có khối lượng có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình và không có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó
Cân khối lượng của một nang Tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng bông lau sạch vỏ và cân khối lượng của vỏ Khối lượng thuốc trong nang hay gói là hiệu số giữa khối lượng nang thuốc và khối lượng vỏ nang Tiến hành tương tự với 19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên Tính khối lượng trung bình của nang thuốc
Khối lượng trung bình Phần trăm chênh lệch
Bảng 3.2 Giới hạn cho phép chênh lệch khối lượng với viên nang
Dược điển Anh 2020
Phép thử độ đồng đều khối lượng và đánh giá kết quả của thuốc nang được thực hiện theo phương pháp 2.9.5 theo dược điển Anh 2020
Cách tiến hành tương tự như phần mô tả của dược điển Việt Nam V
Dược điển Mỹ 2020
Phép thử độ đồng đều khối lượng và đánh giá kết quả của thuốc nang được thực hiện theo phụ lục 905, USP Volume 4
Cân riêng biệt 10 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình Không được có quá hai đơn vị có khối lượng có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng
trung bình (7.5%)) và không có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó
Cân khối lượng của một nang Tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng bông lau sạch vỏ và cân khối lượng của vỏ Khối lượng thuốc trong nang hay gói là hiệu số giữa khối lượng nang thuốc và khối lượng vỏ nang Tiến hành tương tự với 9 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên Tính khối lượng trung bình của nang thuốc
Trang 9Hình 3: Bảng so sánh độ đồng đều khối lượng của DĐ Việt Nam – Anh – Mỹ
3.3 ĐỊNH TÍNH
Dược điển Việt Nam V
Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đổ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đò của dung dịch chuẩn
Dược điển Anh 2020
A Hòa tan một lượng viên nang chứa 0,5 g Azithromycin với 50 ml Diclometan Lọc
(phù hợp với bộ lọc nylon 0,45 um) và làm bay hơi dịch lọc đến khô dưới dòng nitơ.
Phổ hấp thụ hồng ngoại, Phụ lục II A, phù hợp với phổ tham chiếu của Azithromycin (RS 487)
Trang 10B Trong phần định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch (1)
tương tự như thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch (2)
Dược điển Mỹ 2020
Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đổ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đò của dung dịch chuẩn
3.4 ĐỘ HÒA TAN
Dược điển Việt Nam V
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,0 Pha dung dịch đệm phosphat
pH 6,0: Pha 6l dung dịch dinatri hydrophosphat 0,1 M và điều chỉnh tới pH 6,0 ± 0,1 bằng khoảng 40 ml acid hydrocloric (TT), thêm vào 600 mg trypsin (TT), trộn đều
Tốc độ quay: 100 r/min Thời gian: 45 min.
Cách tiến hành: Xác định lượng azithromycin hoà tan bằng phương pháp sắc ký lỏng
với điều kiện sắc ký và pha động như mô tả ở mục Định lượng
Pha động: Methanol - nước - amoniac (80 : 19,9 : 0,1)
Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan qui định, lấy một phần dịch hòa tan, lọc.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác một lượng thích hợp azithromycin chuẩn hòa tan trong
môi trường hòa tan và pha loãng từng bước nếu cần với môi trường hòa tan để thu được dung dịch có nồng độ tương đương với dung dịch thử
Điều kiện sắc ký:
- Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 μm).m)
- Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm
- Tốc độ dòng: 1,5 ml/min
- Thể tích tiêm: 20 μl
Yêu cầu: Không ít hơn 75% (Q) lượng azithromycin, C38H72N2O12 , so với lượng ghi
trên nhãn được hòa tan trong 45 min
Dược điển Anh 2020
Tuân thủ các yêu cầu trong phép thử độ hòa tan đối với viên nén và viên nang, Phụ lục XII B1
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,0 Pha dung dịch đệm phosphat
pH 6,0: Pha 6l dung dịch dinatri hydrophosphat 0,1 M và điều chỉnh tới pH 6,0 ± 0,1 bằng khoảng 40 ml acid hydrocloric (TT), thêm vào 600 mg trypsin (TT), trộn đều
Tốc độ quay: 100 v/phút Thời gian: 45 min.
Trang 11Dung môi A: 0.67% mg/ml Kali hydrophosphat được điều chỉnh đến pH 8.0 bằng acid
phosphoric và axetonitril R1 (40;60)
(1) Sau 45 phút, lấy mẫu dung dịch chứa Azithromycin trong MTHT, lọc
(2) 0.027% mg/ml Azithromycin chuẩn trong môi trường hòa tan
(3) 0.05% mg/ml Azithromycin chuẩn và tạp chất A trong dung môi A
Pha động: 0.67% mg/ml kali hydrophosphat được điều chỉnh đến pH 11.0 bằng Kali
hydroxit 56% mg/ml và Axetonitril R1 (40;60)
Điều kiện sắc ký:
(a) Sử dụng cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi bằng polyme vinyl octadecylsilyl để sắc ký (5 μm).m)
(b) Sử dụng dung dịch rửa giải đẳng cấp và pha động được mô tả phía dưới
(c) Sử dụng tốc độ dòng 1 ml/ phút
(d) Sử dụng nhiệt độ cột là 40°C
(e) Sử dụng bước sóng phát hiện 210 nm
(f) Bơm 20 μm).L mỗi dung dịch
Tính phù hợp hệ thống:
- Trên sắc ký đồ của dung dịch (2), hệ số đối xứng của pic do Azithromycin nằm trong khoảng từ 0,8 đến 2,0;
- Trên sắc ký đồ của dung dịch (3), độ phân giải giữa các pic do tạp chất A và Azithromycin tạo ra ít nhất là 1,5
Yêu cầu: Không ít hơn 75% (Q) lượng azithromycin, C38H72N2O12 , so với lượng ghi
trên nhãn được hòa tan trong 45 min
Dược điển Mỹ 2020
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,0 Pha dung dịch đệm phosphat
pH 6,0: Pha 6l dung dịch dinatri hydrophosphat 0,1 M và điều chỉnh tới pH 6,0 ± 0,1 bằng khoảng 40 ml acid hydrocloric (TT), thêm vào 600 mg trypsin (TT), trộn đều
Tốc độ quay: 100 v/phút Thời gian: 45 min.
Cách tiến hành: Xác định lượng Azithromycin hoà tan bằng phương pháp sắc ký lỏng
với pha động và điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Định lượng
Pha động: Hòa tan 5,8 g kali photphat trong 2130 ml nước và thêm 870 ml axetonitril
khoảng 6 ml kali hydroxit 10 N đến pH 11,0 ± 0,1, và đi qua một bộ lọc thích hợp
Dung dịch gốc chuẩn: 0,165 mg / ml Azithromycin chuẩn trong axetonitril Quay siêu âm Dung dịch chuẩn: 3,84 µg / ml Azithromycin từ dung dịch gốc chuẩn trong pha động
Trang 12Dung dịch thử: Lấy một phần dung dịch thử đem đi lọc qua lỗ 0.5µg Lấy 2 ml dịch lọc
vào bình định mức 25 ml và thêm pha động đến vạch Lấy 4,0 ml dung dịch này vào bình định mức 25 ml thứ hai và thêm pha động đến vạch
Điều kiện sắc ký:
- Máy dò: Máy dò điện hóa amperometric
- Điện cực: Điện cực carbon thủy tinh kép
+ Điện cực 1: + 0,70 ± 0,05 V
+ Điện cực 2: + 0,82 ± 0,05 V
- Cột kích thước: 4,6 mm x 5 cm; L29
- Tốc độ dòng: 1,5 ml / phút
- Thể tích tiêm mẫu: 50 μm).l
Phân tích
Mẫu: Dung dịch chuẩn và dung dịch thử
Công thức tính lượng Azithromycin (C38H72N2O12) được hòa tan
% Azithromycin hòa tan= rU
rS x
Cs
L x D x V x 100
rU = đáp ứng peak dung dịch thử
rS = đáp ứng peak dung dịch Chuẩn
CS = nồng độ của Azithromycin chuẩn trong dung dịch chuẩn (mg /ml)
L = yêu cầu nhãn (mg/Capsule)
D = hệ số pha loãng của dung dịch mẫu
V = thể tích của môi trường, 900 ml
Yêu cầu: Không ít hơn 75% (Q) lượng azithromycin, (C38H72N2O12), so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 min
