CƠ CHẾ BỆNH SINH XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH MẠN TÍNH
Giảm tiểu cầu trong bệnh Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch xảy ra do tự kháng thể bám vào bề mặt tiểu cầu, dẫn đến việc tiêu hủy tiểu cầu qua cơ chế miễn dịch trong hệ võng nội mô Một số giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của XHGTCMD mạn tính đã được đề xuất.
Tiểu cầu bị tiêu diệt bởi hệ thống tế bào thực bào đơn nhân, khi thành phần Fc của kháng thể bám vào bề mặt tiểu cầu và kết dính với thụ thể Fc của đại thực bào, dẫn đến giảm số lượng tiểu cầu Quá trình phá hủy tiểu cầu này phụ thuộc vào ba yếu tố chính.
Số lượng kháng thể trên bề mặt tiểu cầu và hoạt động của thụ thể Fc trên bề mặt đại thực bào, cùng với vi môi trường xung quanh, trong đó lách là môi trường lý tưởng nhất, ảnh hưởng lớn đến các phương pháp điều trị hiện nay Hầu hết các phương pháp này tập trung vào việc khóa hoặc giảm thụ thể Fc của đại thực bào bằng cách sử dụng corticoid, danazol, gammaglobulin và anti-D Ngoài ra, còn có những phương pháp khác như ức chế sản xuất kháng thể từ lympho bào B thông qua hóa trị liệu và ritoxan, hoặc loại bỏ môi trường tối ưu bằng cách cắt lách.
Cơ chế li giải tiểu cầu qua trung gian bổ thể đã được biết đến từ lâu nhưng chưa được chứng minh rõ ràng trên lâm sàng Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy kháng thể cố định bổ thể gắn lên tiểu cầu gây ra sự phá hủy tiểu cầu Li giải tiểu cầu đã được xác nhận ở bệnh nhân mắc XHGTCMD có kháng thể kháng tiểu cầu đơn dòng IgM Horstman và cộng sự đã chứng minh rằng kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết thanh có khả năng gây li giải tiểu cầu trong thí nghiệm, và tác dụng này mất đi khi huyết thanh được làm nóng, điều này chứng tỏ vai trò của bổ thể.
Kháng thể có khả năng tự ly giải tiểu cầu mà không cần qua bổ thể, do sự tương tác giữa kháng thể và kháng nguyên tuần hoàn có thể làm thay đổi cấu trúc màng tiểu cầu Phức hợp miễn dịch, dù là nguyên phát hay thứ phát, bám vào bề mặt tiểu cầu và gây ra phản ứng opsonine hoá, dẫn đến sự phá huỷ tiểu cầu Để quá trình này xảy ra, cần có đủ kháng nguyên và tự kháng thể trên bề mặt tiểu cầu, cùng với sự hỗ trợ của lách trong việc bắt giữ và thực bào tiểu cầu Đặc biệt, ở một số bệnh nhân mắc xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, hệ võng nội mô của gan cũng đóng vai trò quan trọng trong việc bắt giữ và thực bào tiểu cầu.
Epitope chính cho kháng thể bám lên tiểu cầu là GP IIb –IIIa, GP Ia-IIa, GP
V, GP I b –XI, ngoài ra cũng có một vài bằng chứng cho thấy một số kháng thể gắn với glycolipid Tự kháng thể kháng tiểu cầu tìm thấy ở 72.2% ở trẻ em và 66.7% ở người lớn trong thể mạn tính Ở người có tiền căn XHGTCMD, chỉ có 48.4% ở trẻ em và 40% ở người lớn có kháng thể kháng tiểu cầu khi số lượng tiểu cầu đã về bình thường Có thể bệnh sẽ tái lại nếu mất cân bằng giữa các yếu tố giảm sản xuất tiểu cầu hoặc tăng sản xuất tự kháng thể hoặc tăng tiêu thụ tiểu cầu.
Sự đáp ứng kháng thể đối với kháng nguyên tự điều chỉnh có thể bị điều hoà bởi cơ chế ức chế tế bào T và kháng thể kháng idiotyp, dẫn đến giảm mức độ và thời gian của đáp ứng miễn dịch đối với các kích ứng chuyên biệt Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch thường liên quan đến sự hồi phục miễn dịch không thích hợp sau nhiễm trùng.
Trong bệnh XHGTCMD mạn tính, sự gia tăng các cytokine như IL-2, IFN và IL-10 trong huyết thanh cho thấy vai trò quan trọng của tế bào T trong miễn dịch tế bào Điều này chứng minh rằng miễn dịch tế bào đóng vai trò thiết yếu trong bệnh lý này Hơn nữa, sự bộc lộ liên tục HLA-DR trên bề mặt tiểu cầu kích thích đáp ứng miễn dịch, dẫn đến việc tăng cường sản xuất cytokine và hoạt tính của các tế bào.
T, tăng sản xuất kháng thể đặc hiệu, rối loạn chu trình chết tế bào do sự hiện diện kéo dài của Lymphocyte.
Rối loạn chức năng tiểu cầu có thể xảy ra do sự hiện diện của kháng thể kháng tiểu cầu, dẫn đến việc các kháng thể này gắn vào các phân tử hoặc thụ thể khác trên bề mặt tiểu cầu Điều này làm giảm khả năng kết dính và kết tụ của tiểu cầu Mặc dù cùng một lượng tiểu cầu giảm, nhưng có những bệnh nhân xuất huyết trên lâm sàng rất nhiều, trong khi một số bệnh nhân khác lại không có hoặc chỉ xuất hiện rất ít triệu chứng.
Giả thuyết di truyền trong bệnh Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cho thấy sự liên quan đến gen VH6, cùng với sự gia tăng tần suất của các alen HLA-DRw2 và DRB1*0410, dẫn đến rối loạn điều hòa miễn dịch và tăng cường sản xuất tự kháng thể.
* Vai trò của cơ địa và một số bệnh nguyên trong bệnh Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch:
+ Cơ địa: thiếu gammaglobulin, thiếu C4, C2 trong con đường hoạt hóa bổ thể, bất thường về HLA, bất thường CD95, thụ thể Fc polymorphism
Bệnh nguyên của các bệnh tự miễn có thể liên quan đến việc tiếp xúc thường xuyên với kháng nguyên, sự di truyền gene sản xuất kháng thể, và xu hướng phát triển của bệnh Ngoài ra, sự hiện diện của các kháng nguyên bất thường như bạch huyết mạn và nhiễm trùng mạn tính do các tác nhân như HIV, HBC, Helicobacter Pylori, và CMV cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình này.
1.2 ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH MẠN TÍNH
Nghiên cứu đa trung tâm của Reid M vào năm 1995 đã chỉ ra rằng trong số 92 trẻ em mắc XHGTCMD mạn tính, độ tuổi thường gặp là trên 10 tuổi, với tỷ lệ nữ nhiều hơn nam, cụ thể là 3/1.
1.2.1 Biểu hiện lâm sàng của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính ° Xuất huyết:
Triệu chứng xuất huyết có thể thay đổi từ không có triệu chứng đến tình trạng xuất huyết nặng, đe dọa tính mạng Hầu hết các bệnh nhân mắc bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (XHGTCMD) thường gặp phải các dạng xuất huyết như chấm, nốt hoặc vết bầm.
Xuất huyết da có thể xuất hiện dưới dạng chấm, nốt hoặc vết bầm Trong khi đó, xuất huyết niêm mạc thường biểu hiện ở các khu vực như mắt, mũi, họng, miệng, vòm hầu và dưới lưỡi, với triệu chứng chảy máu răng miệng Khoảng 30% trường hợp gặp phải xuất huyết ở mũi và họng.
Xuất huyết nội tạng có thể xảy ra ở nhiều vị trí như não, tiêu hóa, thận (tiểu máu), võng mạc, và chảy máu trong cơ, khớp, cũng như tai giữa Xuất huyết tiết niệu và tiêu hóa chiếm khoảng 10%, trong khi xuất huyết ở phổi và não là biến chứng hiếm gặp, dưới 1%, nhưng lại là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở trẻ nhỏ.
• Đánh giá mức độ xuất huyết trên lâm sàng [24]
Nặng: xuất huyết não, võng mạc, xuất huyết tiêu hoá trung bình, nặng.
Trung bình: xuất huyết da niêm nhiều nơi, xuất huyết tiêu hoá nhẹ, tiểu máu ít, chảy máu răng mũi, xuất huyết kết mạc…
Nhẹ: xuất huyết da rải rác không kèm xuất huyết niêm [ 22].
*Bảng 1 Phân độ XH theo thang điểm xuất huyết trong XHGTCMD (IBLS) [75]
Vị trí Phân độ xuất huyết
Dạ dày ruột Đường tiết niệu
Phụ khoa Đường hô hấp
1-5 vết bầm và / hoặc chấm XH rải rác
1 bọng máu hoặc > 5 chấm XH hoặc chảy máu nướu răng
1-5 vết bầm và hoặc chấm XH rải rác
1 bọng máu hoặc chảy máu nướu răng 2cm và hoặc nhiều chấm XH lan tỏa Nhiều bọng máu hoặc chảy máu nướu răng nhiều
>5 vết bầm > 2 cm và hoặc chấm XH lan tỏa Nhiều bọng máu và hoặc chảy máu nướu răng > 5 phút
Chảy máu mũi tự nhiên >
Tiêu máu đại thể Tiểu máu đại thể
Ra huyết âm đạo nhiều
ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH MẠN TÍNH
Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính (XHGTCMD) ở trẻ em là một thách thức lớn do thiếu tiêu chuẩn quản lý cụ thể Quyết định điều trị thường dựa vào cơ địa bệnh nhân, tuổi, triệu chứng xuất huyết, mức độ giảm tiểu cầu và chất lượng cuộc sống Mặc dù tiểu cầu có thể được duy trì gần mức bình thường trong thời gian dài, nhưng bệnh nhân vẫn có thể gặp các đợt tái phát sau khi nhiễm siêu vi hoặc nhiễm khuẩn Mục tiêu của việc điều trị là ngăn ngừa các trường hợp xuất huyết nặng, đặc biệt là xuất huyết nội sọ, đe dọa tính mạng.
Mục tiêu điều trị là duy trì mức tiểu cầu an toàn và tránh tác dụng phụ nghiêm trọng từ thuốc Do đó, không cần can thiệp điều trị nếu số lượng tiểu cầu vượt quá 20.000/mm³ và không có dấu hiệu xuất huyết niêm mạc.
Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của thuốc trong điều trị XHGTCMD [theo Douglas
Để điều trị các rối loạn liên quan đến tiểu cầu, có thể áp dụng một số phương pháp như ức chế sự phá huỷ tiểu cầu gắn kháng thể thông qua thụ thể FC của đại thực bào Corticoid có tác dụng tăng sản xuất tiểu cầu trong tuỷ xương bằng cách ức chế thực bào và kích thích sản xuất thrombopoietin Bên cạnh đó, tác động lên tế bào T và sử dụng kháng thể kháng CD 154 cũng là những lựa chọn khả thi Việc truyền IgG, trong đó có thể bao gồm kháng thể kháng idiotyp, và thay huyết tương để giảm nồng độ kháng thể cũng được khuyến nghị Cuối cùng, trong những trường hợp nặng, truyền tiểu cầu là biện pháp cần thiết.
1.3.1.Phương thức điều trị cơ bản:bao gồm corticosteroid, IVIG, anti D
Tuỷ xương Truyền tiểu cầu
Corticoid có tác dụng chính trong việc điều chỉnh đáp ứng viêm và miễn dịch bằng cách ảnh hưởng đến các loại tế bào như thực bào, đơn bào và lympho, làm giảm khả năng thực bào, giảm sinh kháng thể và ức chế các chất gây viêm Trong bệnh Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, corticoid giúp tăng thời gian tồn tại của tiểu cầu thông qua việc giảm tạo kháng thể, giảm sự bắt giữ tiểu cầu và tăng tính bền vững của thành mạch.
Corticoid vẫn là thuốc điều trị chính cho XHGTCMD nhờ tác dụng hiệu quả, giá cả phải chăng và dễ sử dụng Đối với điều trị mạn tính, có thể sử dụng corticoid liều cao trong thời gian ngắn, nhưng nên chuyển sang liều thấp 0,1-0,2 mg/kg/ngày khi dùng lâu dài để giảm thiểu tác dụng phụ Tuy nhiên, sau một tháng sử dụng, người bệnh có thể gặp một số tác dụng phụ như hội chứng Cushing, cao huyết áp, tăng đường huyết, giữ muối nước, nổi mụn, rối loạn tâm thần, cườm mắt, loãng xương và chậm lớn.
Năm 2003, nghiên cứu ngẫu nhiên của TI Hedlund cho thấy điều trị bằng Dexamethone liều cao không phải lúc nào cũng hiệu quả trong việc điều trị XHGTCMD mạn tính ở trẻ em, nhưng có thể cải thiện đáng kể các triệu chứng xuất huyết nặng liên quan đến tình trạng này.
Các tế bào thực bào gắn vào thụ thể Fc trên bề mặt tế bào hệ võng nội mô, giúp tiểu cầu có kháng thể không bị bắt giữ Điều này làm giảm sự sinh kháng thể và bảo vệ tiểu cầu khỏi tác động của kháng thể kháng tiểu cầu, đồng thời thanh thải nhiễm virus kéo dài.
IVIG là một loại thuốc có tác dụng nhanh nhưng có giá thành cao và có thể gây ra một số tác dụng phụ như nhức đầu, buồn nôn, sốt, viêm màng não vô trùng, sốc phản vệ và lây nhiễm viêm gan siêu vi C Do đó, việc sử dụng IVIG không phổ biến và cần phải cân nhắc kỹ lưỡng trước khi quyết định điều trị.
Năm 2000, nghiên cứu của Laosombat trên 17 trẻ mắc XHGTCMD mạn tính cho thấy IVIG là một lựa chọn điều trị hiệu quả, tuy nhiên chi phí điều trị lại rất cao.
Immunoglobuline từ huyết tương người miễn dịch với kháng nguyên D gắn kết đặc hiệu với kháng nguyên D trên hồng cầu, giúp loại bỏ kháng thể trên bề mặt hồng cầu thông qua lách và hệ thực bào Tiểu cầu tăng sau 48 giờ, vì vậy không thích hợp cho điều trị cấp cứu Tác dụng phụ có thể bao gồm thiếu máu tán huyết, và chỉ sử dụng cho người có Rh+ với chức năng lách còn tốt.
1.3.2.Phương thức điều trị ưu tiên thứ hai:
Lách là cơ quan chủ yếu tham gia vào quá trình phá huỷ tiểu cầu trong hệ thống miễn dịch Chỉ một số ít bệnh nhân mắc Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cấp tính cần thực hiện phẫu thuật cắt lách do xuất huyết nặng không đáp ứng điều trị nội khoa Phần lớn các trường hợp cắt lách xảy ra ở bệnh nhân Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính khi mức tiểu cầu quá thấp và không phản ứng với các phương pháp điều trị khác Khoảng hai phần ba bệnh nhân có sự cải thiện sau phẫu thuật cắt lách Tuy nhiên, bệnh nhân sau cắt lách có nguy cơ cao nhiễm trùng, vì vậy cần tiêm phòng trước khi phẫu thuật các loại vắc xin như Streptococcus pneumonia và Haemophilus influenza type B.
Meningococus, phải dùng penicillin suốt đời.
Các thuốc không thuộc nhóm Corticoid trong điều trị XHGTCMD:
Các thuốc ức chế miễn dịch như là cyclophosphamide, azathioprine, vincristine, danadol, mercaptopurin, MMF, sirolimus…[ 19][47]
Các phương pháp khác: chất tăng sản xuất tiểu cầu (thrombopoietic agens),
Thrombopoietin (Eltrompag) đóng vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh liên quan đến việc tiêu hủy tiểu cầu do kháng thể và giảm sản xuất tiểu cầu tại tủy xương Thuốc này được sử dụng để kích thích sản xuất tiểu cầu, giúp cải thiện tình trạng bệnh nhân Đặc điểm của vi khuẩn Helicobacter pylori cũng cần được chú ý trong quá trình điều trị, vì nó có thể ảnh hưởng đến sức khỏe tiêu hóa và hệ miễn dịch của bệnh nhân.
Helicobacter pylori (HP) là một loại xoắn khuẩn Gram âm nhỏ, kích thước từ 2-5 micromet, vi hiếu khí và di động, thường sống trong lớp màng nhầy của dạ dày Năm 1982, Marshall và Warren đã lần đầu tiên phân lập thành công HP tại bệnh viện Perth Royal, Australia Loại vi khuẩn này được xem là nguyên nhân chính gây loét dạ tá tràng và là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến ung thư dạ dày Đáng lưu ý, hơn 70% người nhiễm HP không có triệu chứng, mặc dù vi khuẩn này có thể gây viêm mãn tính trong niêm mạc dạ dày.
Hình 1.2 Hình ảnh HP trên kính hiển vi điện tử trên bề mặt tế bào dạ dày
Helicobacter pylori là một trong những vi trùng gây bệnh phổ biến nhất ở con người, với hơn 50% dân số thế giới bị nhiễm Tỷ lệ nhiễm này đang giảm ở các nước phát triển, trong khi trẻ em ở các nước đang phát triển, đặc biệt là Bắc Phi và Ấn Độ, có tỷ lệ nhiễm cao hơn Cụ thể, khoảng 50% trẻ em Bắc Phi và hơn 60% dân số Ấn Độ có bằng chứng nhiễm HP khi lên 10 tuổi, trong khi chỉ 3,5% trẻ em Pháp bị nhiễm trong 10 năm đầu đời Tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 ở thành phố Hồ Chí Minh, bác sĩ Phạm Trung Dũng đã phát hiện tỷ lệ nhiễm HP ở trẻ em thông qua nội soi và sinh thiết vào năm 1999.
Theo nghiên cứu của Nguyễn Hữu Chí năm 2001, tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori (HP) ở một số khu vực Đông Nam Á như Trung Quốc, Ấn Độ, Thái Lan và Việt Nam khoảng 60% Một nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy tỷ lệ nhiễm HP ở bệnh nhân mắc xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính ở trẻ em là 20%, trong khi tại Ý, tỷ lệ này là 33%.
Phương thức lây truyền của Helicobacter pylori chưa được xác định.
CƠ CHẾ SINH BỆNH HELICOBACTER PYLORI GÂY GIẢM TIỂU CẦU [89]
Nhiều giả thuyết đã được đưa ra về cơ chế giảm tiểu cầu miễn dịch do HP, trong đó có cơ chế sao chép phân tử HP sản xuất kháng nguyên kháng chéo với Glycoprotein của tiểu cầu, với chuỗi CagA dương có thể là yếu tố gây XHGTCMD Nghiên cứu đầu tiên cho thấy sự giảm Globulin G liên quan đến tiểu cầu ở bệnh nhân Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch sau điều trị tiệt trừ HP, cùng với sự tồn tại của phân tử sao chép giữa các kháng thể và Protein CagA Nghiên cứu thứ hai chỉ ra rằng kháng thể CagA phản ứng chéo với peptit chuyên biệt trên tiểu cầu của bệnh nhân Ngoài ra, chỉ một nhóm nhỏ bệnh nhân nhiễm chuỗi CagA dương mới gặp XHGTCMD, điều này giải thích cho sự khác biệt ở người Nhật Một nghiên cứu tại Ý cũng hỗ trợ giả thuyết này khi tần suất gen CagA ở bệnh nhân XHGTCMD cao hơn nhóm chứng Bên cạnh đó, kháng nguyên Lewis từ HP có thể bám lên bề mặt tiểu cầu, tạo ra phản ứng với kháng thể ở bệnh nhân có gen thích hợp Cuối cùng, cơ chế sao chép phân tử của CagA và kháng nguyên Lewis có thể khởi đầu cho sự phát triển của XHGTCMD, nhưng tiểu cầu tiếp tục bị phá hủy theo thời gian, dẫn đến giảm tiểu cầu mãn tính tái diễn sau khi tiệt trừ HP, gợi nhớ đến vai trò của HP trong sự phát triển của u lympho MALT và các đột biến tự miễn.
Gần đây, Semple và cộng sự đã chỉ ra rằng kháng thể kháng tiểu cầu và lớp LPS của vi khuẩn Gram (-) có thể làm tăng khả năng thực bào của tiểu cầu phụ thuộc Fc Sự kết hợp giữa tác nhân nhiễm trùng và kháng thể kháng tiểu cầu dẫn đến việc tiêu huỷ tiểu cầu trong cơ thể Điều này có thể lý giải nguyên nhân tiểu cầu giảm nặng ở bệnh nhân mắc Xuất huyết giảm tiểu cầu trong giai đoạn nhiễm trùng, đồng thời ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị ở những bệnh nhân Xuất huyết giảm tiểu cầu sau khi điều trị tiệt trừ HP.
Nghiên cứu cho thấy một số chuỗi HP có liên quan đến yếu tố Von Willebrand, dẫn đến sản xuất Glycoprotein Ib và tiểu cầu phụ thuộc FcRIIa, từ đó kích hoạt sự kết tập tiểu cầu và giải phóng kháng thể HP Đột biến tự thân này tạo ra kháng thể nhận diện yếu tố vi khuẩn gắn với tiểu cầu và phản ứng chéo với kháng nguyên tiểu cầu Cả nhiễm trùng HP và XHGTCMD đều liên quan đến phenotyp Th1 phân cực, cho thấy nhiễm HP tạo điều kiện cho sự khởi đầu và duy trì Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch Ba giả thuyết cuối có thể được kiểm tra thông qua quan sát đáp ứng lâm sàng sớm trong vòng một tuần điều trị HP, trước khi sự tổng hợp kháng thể bị ảnh hưởng.
Hình 1.3 Cơ chế Helicobacter pylori gây giảm tiểu cầu ( Stasi Figure 1 : pp 206–
A/ HP có thể gây giảm sản xuất kháng thể đáp ứng với kháng nguyên như CagA, cũng như chống lại kháng nguyên glycoprotein tiểu cầu khác nhau.
B/Tiểu cầu hoạt động thông qua việc kết hợp kháng thể HP thế hệ thứ nhất với tiểu cầu FcyRIIA hoặc thông qua phản ứng giữa HP với yếu tố Von Willebrand (vWF) và Glycoprotein IB tiểu cầu (gp IB).
C/Khi hiện diện kháng thể kháng tiểu cầu, LPS của vi khuẩn Gram dương có thể làm tăng sự thực bào của tiểu cầu phụ thuộc Fc.
Đột biến kéo dài epitope và đột biến thân có thể kích thích sự phát triển của kháng thể thế hệ thứ hai và thứ ba, giúp nhận diện vi khuẩn do các yếu tố hoặc phản ứng với kháng nguyên tiểu cầu Sự sản xuất kháng thể này diễn ra trong thời gian ngắn sau khi tiếp xúc với kháng nguyên vi khuẩn, dẫn đến tình trạng xuất huyết giảm tiểu cầu mạn tính trong quá trình điều trị tiệt trừ HP.
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Ở TRẺ NHIỄM HELICOBACTER PYLORI VÀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRẺ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH MẠN TÍNH KÈM NHIỄM HELICOBACTER PYLORI
1.5.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Ở TRẺ NHIỄM HELICOBACTER P YLORI
Trẻ bị viêm dạ dày có liên quan tới HP thường không triệu chứng [21] ,[63], [92]
Nghiên cứu của Fiedorek và cộng sự tại Arkansas cùng với Blecker và cộng sự ở Bỉ chỉ ra rằng tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori (HP) cao ở trẻ em không triệu chứng Trong khi đó, các tác giả như Glassman, Mahony và Reifen không phát hiện sự khác biệt về triệu chứng tiêu hóa giữa trẻ em nhiễm và không nhiễm HP.
1.5.1.1.Rối loạn tiêu hóa không do loét:
Rối loạn tiêu hóa không do loét bao gồm nhiều triệu chứng không đặc hiệu, ảnh hưởng đến 15-40% dân số Vai trò của vi khuẩn Helicobacter pylori (HP) trong hội chứng này vẫn đang gây tranh cãi Trong các trường hợp nhiễm HP cấp tính, chỉ khoảng 50% bệnh nhân trải qua triệu chứng như chướng bụng, đau thượng vị và nôn trong 3-7 ngày sau khi tiếp xúc, và những triệu chứng này có thể biến mất sau 1-2 tuần, mặc dù vẫn còn nhiễm HP Hơn nữa, triệu chứng lâm sàng ở những người nhiễm HP cấp tính thường không đồng nhất và không đặc hiệu, dẫn đến việc triệu chứng hiếm khi được ghi nhận trong thực tế lâm sàng Do phần lớn nhiễm HP là mãn tính, những kinh nghiệm từ nhiễm trùng cấp ít có giá trị cho việc điều trị chứng khó tiêu Các nghiên cứu huyết thanh học lớn cho thấy tỷ lệ nhiễm HP tương tự giữa những người có và không có rối loạn tiêu hóa.
Nghiên cứu cho thấy Helicobacter pylori (HP) không phải là vi khuẩn cơ hội trong mô dạ dày viêm ở trẻ em Trẻ em bị viêm dạ dày do bệnh Crohn hoặc do thuốc kháng viêm không có sự hiện diện của HP Ngược lại, phần lớn trẻ em bị viêm dạ dày nguyên phát lại có nhiễm HP Việc điều trị tiệt căn HP đã chứng minh khả năng chữa lành viêm dạ dày ở cả trẻ em và người lớn, từ đó khẳng định rằng HP là nguyên nhân chính gây viêm dạ dày mãn tính ở trẻ em.
HP gây viêm dạ dày ở những người tình nguyện : hai người lớn tự nguyện nuốt vi khuẩn này và cả hai đều bị viêm dạ dày sau đó [21]
Có bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa loét tá tràng và viêm dạ dày do vi khuẩn Helicobacter pylori (HP) Các nghiên cứu dịch tễ học chỉ ra rằng nhiễm HP làm tăng nguy cơ loét tá tràng lên ít nhất 3 lần Một nghiên cứu tiền cứu tại Toronto cho thấy tất cả 13 trẻ em bị loét tá tràng đều có viêm hang vị mãn tính do HP Gần đây, Hassall và Dimmck đã báo cáo rằng trong số 27 trẻ em ở British Columbia bị loét tá tràng, có đến 23 trẻ có viêm hang vị mãn tính do HP.
Nghiên cứu tại Toronto và Cleveland đã phát hiện ra rằng 90-100% trường hợp loét tá tràng có liên quan đến viêm dạ dày do vi khuẩn HP Ở trẻ em, tình trạng loét tá tràng mà không có sự hiện diện của vi khuẩn HP trong niêm mạc dạ dày rất hiếm gặp Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu ở người lớn.
Viêm hang vị do vi khuẩn Helicobacter pylori (HP) có mối liên hệ với bệnh loét dạ dày ở người lớn, khi có đến 60% bệnh nhân loét dạ dày mang vi khuẩn này Tuy nhiên, mối liên quan này có thể thấp hơn do nhiều trường hợp loét dạ dày là thứ phát do sử dụng thuốc Đặc biệt, loét dạ dày rất hiếm gặp ở trẻ em và thường cũng là thứ phát.
Nghiên cứu tại Colombia, Peru và Mexico cho thấy hầu hết người lớn mắc ung thư dạ dày đều nhiễm vi khuẩn HP Tại các khu vực có nguy cơ cao, nhiễm HP thường xảy ra ở trẻ nhỏ, trong khi ở những nơi có nguy cơ thấp, trẻ em hiếm khi bị nhiễm Một nghiên cứu huyết thanh ở Anh, California và Hawaii chỉ ra rằng những người trẻ có kết quả dương tính với HP vào giữa thập niên 60 có nguy cơ mắc ung thư dạ dày cao gấp 6 lần so với nhóm chứng Mặc dù nhiễm HP khá phổ biến, nhưng tỷ lệ mắc ung thư dạ dày lại tương đối thấp, chỉ dưới 1% số người nhiễm bị ung thư.
1.5.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH MẠN TÍNH KÈM NHIỄM HELICOBACTER PYLORI
Nghiên cứu hồi cứu 143 ca Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn của Albayrak và cộng sự năm 2010 tại Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy triệu chứng xuất huyết lâm sàng đa dạng, với bầm máu chiếm 45,5%, chảy máu cam 23,6%, xuất huyết âm đạo 6,3%, xuất huyết dưới kết mạc 5,6%, tiểu máu 3,5%, và xuất huyết dạng điểm, dạng đốm 1,5% Đáng chú ý, 13,9% bệnh nhân không có triệu chứng, cho thấy sự phong phú trong biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân XHGTCMD mạn kèm nhiễm Helicobacter pylori.
Nghiên cứu của Marc Michel và cộng sự (2004) về tình trạng nhiễm Helicobacter pylori ở bệnh nhân mắc Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn cho thấy các triệu chứng tiêu hóa phổ biến như ợ hơi và ợ nóng Các triệu chứng khác như đau dạ dày, buồn nôn, tiêu chảy và táo bón ít gặp hơn, cùng với tiền căn gia đình liên quan đến đau dạ dày hoặc ung thư đường ruột Tuy nhiên, khi so sánh với bệnh nhân không nhiễm HP, không có sự khác biệt ý nghĩa thống kê về triệu chứng tiêu hóa, điều này chỉ ra rằng bệnh nhân Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính có nhiễm HP không khác biệt về triệu chứng so với những người không nhiễm.
HP, tương tự như ở dân số chung.
1.5.2.3 Dấu hiệu biến chứng Corticoides [11]
Nghiên cứu của Albayrak cho thấy khi điều trị bằng Prednisone với liều 1 mg/kg/ngày, tác dụng phụ phổ biến nhất là hội chứng Cushing, xảy ra ở 9% bệnh nhân (13/143) Tiếp theo là đau cơ với tỷ lệ 3,4% (5/143), trong khi nổi mụn và rối loạn chức năng gan ít gặp hơn, chỉ chiếm 1,3% (2/143).
CHẨN ĐOÁN NHIỄM HELICOBACTER PYLORI VÀ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH MẠN TÍNH KÈM NHIỄM HELICOBACTER
1.6.1 CHẨN ĐOÁN NHIỄM HELICOBACTER PYLORI
1.6.1.1.Xét nghiệm không xâm lấn:
1.6.1.1.1.Huyết thanh chẩn đoán Helicobacter pylori :
Nhiễm Helicobacter pylori (HP) kích thích cơ thể tạo ra kháng thể niêm mạc tại chỗ và toàn thân Kháng thể IgG đặc hiệu cho HP có độ nhạy và độ chuyên biệt cao nhất trong việc phát hiện nhiễm trùng Ngược lại, kháng thể IgA đặc hiệu cho HP không phải là chỉ số nhạy cảm, với nghiên cứu của Czinn, Carr, Speck cho thấy chỉ có 45% trẻ em nhiễm HP được phát hiện.
Nhiễm Helicobacter pylori (HP) ở niêm mạc dạ dày dẫn đến sự gia tăng kháng thể IgA, trong khi kháng thể IgM tăng không đồng nhất ở trẻ em Các phương pháp phát hiện kháng thể đối với HP bao gồm ngưng kết vi khuẩn, cố định bổ thể và Elisa, trong đó Elisa được ưa chuộng nhờ tính đơn giản, nhanh chóng, chi phí thấp và độ nhạy cao Tuy nhiên, độ chính xác của xét nghiệm Elisa có thể bị ảnh hưởng bởi chất lượng chế phẩm kháng nguyên HP, ngưỡng xác định dương tính và tỷ lệ nhiễm HP trong cộng đồng Hơn nữa, huyết thanh không thể được sử dụng để xác định tình trạng sạch nhiễm, vì nồng độ kháng thể có thể kéo dài trong nhiều tháng sau khi nhiễm trùng đã được điều trị.
Xét nghiệm hơi thở sử dụng urea đánh dấu đồng vị phóng xạ có độ nhạy và độ chuyên cao, đạt 90% và 100% Nguyên lý hoạt động dựa trên việc urea được đánh dấu với C13 nhanh chóng bị thủy phân bởi enzym urease của Helicobacter pylori (HP), tạo ra CO2 được hấp thu qua niêm mạc dạ dày và thải ra qua hơi thở Nghiên cứu gần đây cho thấy chỉ cần lấy một mẫu khí thở ra duy nhất sau 50 phút nuốt urea phóng xạ mà không ảnh hưởng đến độ chính xác Tuy nhiên, kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời kháng sinh, thuốc giảm tiết acid, hoặc sự hiện diện của vi khuẩn sinh urease trong khoang miệng Xét nghiệm này cũng gặp khó khăn trong việc thực hiện ở trẻ nhỏ và nhũ nhi, với tỷ lệ thu thập mẫu thất bại lên tới 10%.
1.6.1.1.3 Xét nghiệm phân tìm kháng nguyên Helicobacter pylori
Xét nghiệm không xâm nhập phát hiện nhiễm HP ở dạ dày cho thấy hứa hẹn trong việc theo dõi hiệu quả điều trị tiệt căn Nghiên cứu tại khoa nhi trường đại học quốc gia Đài Loan cho thấy xét nghiệm phân có độ nhạy 92,6% và độ chuyên biệt 100% khi so sánh với tiêu chuẩn vàng là cấy hoặc 2 trong 3 xét nghiệm mô học, phản ứng khuyếch đại chuỗi gen và xét nghiệm hơi thở dương tính Một nghiên cứu tại Đức về kháng nguyên phân (HP SA) đã được thực hiện trên 310 mẫu phân của 274 trẻ.
Nhóm A bao gồm 145 trẻ em và thanh thiếu niên từ 0,5 đến 19,8 tuổi, được thực hiện nội soi đường tiêu hóa trên do các hội chứng dạ dày ruột khác nhau Tình trạng nhiễm trùng trong nhóm này cần được chú ý để có phương pháp điều trị thích hợp.
HP được xác định qua huyết thanh, cấy, và ure huyết thanh nhanh từ mẫu sinh thiết UBT 13C được thực hiện ở 133/145 trẻ Nhóm B gồm 22 bệnh nhân (5,7 - 16,1 tuổi) được kiểm tra lại bằng hai phương pháp không xâm lấn sau 8 tuần điều trị Nhóm C có 129 trẻ nhũ nhi và biết đi (0,9 - 3,1 tuổi) kiểm tra bằng 13C UBT Kết quả HP SA được đọc ở 450/920 bằng quang phổ kí, với độ nhạy tối ưu 0,2 Nhóm A có 5/45 trẻ nhiễm HP cho kết quả âm giả và 4/100 trẻ không nhiễm cho kết quả dương giả 13C-UBT đúng ở 132/133 trẻ Nhóm B cho thấy kết quả tương đồng giữa HP SA và 13C-UBT ở 19 trẻ âm tính và 3 trẻ dương tính Nhóm C cũng cho kết quả tương đồng với 124/129 trẻ Sau khi kiểm tra lại, 5 trẻ có kết quả khác biệt, cho thấy HP SA không chính xác ở 2 ca và 13C-UBT không đúng ở 3 ca Đối với trẻ có triệu chứng, HP SA có độ nhạy 88,9% và độ chuyên 94%, trong khi 13C-UBT có độ nhạy 100% và độ chuyên 98,9% Nghiên cứu cho thấy HP SA và 13C-UBT có giá trị tương đồng ở trẻ khỏe mạnh, không phụ thuộc vào tuổi, và HP SA thích hợp để đánh giá điều trị sau tiệt trừ HP.
1.6.1.2 Xét nghiệm xâm nhập qua nội soi:.
Phân lập vi trùng từ mẫu cấy niêm mạc ở hang vị qua nội soi là phương pháp chính xác nhất, nhưng gặp nhiều khó khăn về kỹ thuật Hiện tại, chưa có tiêu chuẩn hóa cho kỹ thuật cấy, và quy trình này thường tốn kém, mất thời gian từ 3-6 ngày để vi khuẩn phát triển, với tỷ lệ thành công thấp Mẫu sinh thiết cần được đặt vào lọ vô khuẩn và đưa đến phòng vi sinh trong vòng 1 giờ Sau đó, mẫu được ủ trong đĩa thạch máu ở điều kiện ái khí 37°C Vi khuẩn được xác định là HP khi có phản ứng dương tính với Urease, catalase, oxidase và phản ứng âm tính với thủy phân hippurate và khử Nitrate.
Mô học giúp chẩn đoán xác định nhiễm HP Hình ảnh mô học đặc trưng của
HP là vi khuẩn hình xoắn, uốn cong hoặc chữ S, dài 3-5 micromet, rộng 0,2-0,8 micromet, nằm tại niêm mạc dạ dày gần tế bào biểu mô [21],[42]
Hai phương pháp nhuộm phổ biến là nhuộm bạc Whartin-Starry và nhuộm Giemsa hoặc tím cresyl Nhuộm bạc Whartin-Starry có độ nhạy lên đến 100% nhưng yêu cầu kỹ thuật cao và chi phí đắt đỏ Trong khi đó, nhuộm Giemsa và tím cresyl là lựa chọn tiết kiệm hơn, dễ thực hiện và vẫn nhạy cảm trong việc phát hiện vi khuẩn.
1.6.1.2 3 Phản ứng khuyếch đại chuỗi gen (polymerase chain reaction) PCR :
Khuyếch đại gen là phương pháp giúp nhận diện trực tiếp các mẫu gen DNA của vi khuẩn HP từ các bệnh phẩm như sinh thiết dạ dày, mảng bám răng, nước bọt và phân Kỹ thuật này mang lại lợi ích về tốc độ và độ nhạy cao, có khả năng phát hiện tất cả các thể loại HP, bao gồm cả thể cocicoides không cấy được và vi khuẩn đã chết Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là không phổ biến bên ngoài các phòng thí nghiệm và yêu cầu kỹ thuật tinh vi.
1.6.1.2.4 Thử nghiệm nhanh với urease :
Xét nghiệm nhanh để phát hiện vi khuẩn HP là phương pháp đơn giản và hiệu quả, có thể cho kết quả trong vài phút Xét nghiệm này dựa vào khả năng sản xuất urease của HP, chuyển đổi urea thành NH3 và bicarbonate, làm tăng pH và gây ra sự thay đổi màu sắc của chỉ thị pH (đỏ phenol) Tuy nhiên, ở trẻ em, độ nhạy của xét nghiệm có thể thấp hơn so với người lớn do lượng vi khuẩn ít hơn, với giá trị tiên đoán dương chỉ khoảng 50% nhưng giá trị tiên đoán âm lại rất cao, đạt 97-98%.
1.6.2 XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH MẠN TÍNH KÈM NHIỄM HELICOBACTER PYLORI ( theo hội huyết học Hoa Kì 2011) [70] grade IB
-Kháng nguyên Helicobacter pylori/ phân dương tính hoặc
-Test Urease hơi thở dương tính
-Hoặc nội soi sinh thiết
Hội huyết học Hoa Kỳ khuyến nghị việc kiểm tra và điều trị tiệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori (HP) cho bệnh nhân mắc bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính hoặc kháng trị, với mức độ khuyến cáo là grade 1B.
Hội huyết học Anh cũng đề nghị rằng kiểm tra và điều trị tiệt trừ
Helicobacter pylori ở bệnh nhân Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch là chứng cứ mức độ III [77]
CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ XHGTCMD MẠN TÍNH KÈM NHIỄM HELICOBACTER PYLORI HIỆN NAY
Nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy mối liên hệ giữa nhiễm Helicobacter pylori và các vấn đề tiêu hóa ở trẻ em Cụ thể, nghiên cứu của Nguyễn Mộng Hồng ghi nhận tỉ lệ nhiễm Helicobacter pylori là 40,6% trong nhóm trẻ mắc xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 7/2009 đến 6/2010 Nghiên cứu của Nguyễn Trọng Trí năm 2003 chỉ ra rằng 65,95% trẻ em có triệu chứng đau bụng, 57,44% có tiền sử gia đình mắc bệnh dạ dày, và 98% trẻ ngủ chung với ba mẹ Bên cạnh đó, nghiên cứu của Ngô Thị Kim Loan từ tháng 9/2007 đến 5/2008 cho thấy tỉ lệ đau thượng vị là 55,5%, đau quanh rốn chiếm 29,1%, và 15,4% trẻ không có triệu chứng.
Một nghiên cứu tại Ý đã tiến hành sàng lọc tình trạng nhiễm cho 188 bệnh nhi dưới 18 tuổi được chẩn đoán mắc Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính.
Bệnh nhân dương tính với Helicobacter pylori (HP) được điều trị bằng phác đồ ba thuốc gồm Amoxiciline, Clarithromycin và Omeprazole Kết quả điều trị cho thấy 87% bệnh nhân đáp ứng điều trị, trong đó 39% tiểu cầu phục hồi sau điều trị Nghiên cứu chỉ ra rằng cần tìm kiếm và tiệt trừ HP ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính Một nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy 62,5% bệnh nhân có HP dương tính và tỉ lệ điều trị thành công đạt 84% Tương tự, nghiên cứu tại Ý cho thấy 51% bệnh nhân nhiễm HP hoạt động, với 89% điều trị thành công và 68% tiểu cầu hồi phục sau 60 tháng Điều này cho thấy gen cagA của HP có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh lý xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.
Nghiên cứu về Helicobacter pylori (HP) giữa hai nhóm trẻ em mắc Xuất huyết giảm tiểu cầu mạn tính và nhóm không bệnh cho thấy tỉ lệ nhiễm HP lần lượt là 19% và 17%, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về đặc điểm và đáp ứng điều trị Điều này cho thấy HP có vai trò nhỏ trong sự phát triển của Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính ở trẻ em, và cần có nghiên cứu quy mô lớn hơn để xác nhận mối liên quan này Tại Phần Lan, nghiên cứu trên 17 trẻ em mắc bệnh này không phát hiện HP ở bất kỳ bệnh nhân nào, trong khi tỉ lệ nhiễm HP ở trẻ dưới 19 tuổi chỉ là 5,6% và ở người lớn là 30-40% Điều này cho thấy tỉ lệ nhiễm HP ở dân số Phần Lan là khá thấp.
Trong một nghiên cứu kéo dài từ tháng 6/2003 đến tháng 1/2005, tỉ lệ nhiễm Helicobacter pylori (HP) được phát hiện qua kháng nguyên phân là 6,4% (3/47) Các bệnh nhân nhiễm HP được điều trị bằng Amoxicillin, Omeprazol và Clarithromycin trong 2 tuần Kết quả cho thấy, sau 3 tháng, 2/3 bệnh nhân có tiểu cầu tăng lên trên 50,000/mm3 và 1/3 bệnh nhân có tiểu cầu trên 150,000/mm3 Sau 6 tháng, 2/3 bệnh nhân vẫn duy trì tiểu cầu trên 50,000/mm3, và sau 9 tháng, tất cả 3 bệnh nhân đều có kết quả xét nghiệm HP âm tính Nghiên cứu cho thấy việc tiệt trừ HP có vai trò quan trọng trong điều trị Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch Một nghiên cứu hồi cứu tại Iran trên 30 bệnh nhân từ 5 đến 17 tuổi cũng ghi nhận tỉ lệ nhiễm HP là 17% (5/30 bệnh nhân).
Khoảng 80% bệnh nhân có số lượng tiểu cầu tăng trong một năm, do đó, nghiên cứu khuyến cáo nên kiểm tra và điều trị tiệt trừ H pylori ở bệnh nhân Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính và kháng trị Một nghiên cứu tại Đài Loan đã đánh giá 22 trẻ mắc bệnh này, trong đó 9 trẻ nhiễm H pylori và được điều trị bằng liệu pháp ba thuốc trong một tuần Kết quả cho thấy 55,6% trẻ hồi phục một phần hoặc hoàn toàn sau 16 tháng theo dõi Gần đây, một nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng đa trung tâm báo cáo rằng trong 55 trẻ, 29,1% nhiễm H pylori nhưng không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ phục hồi tiểu cầu giữa nhóm điều trị và nhóm chứng sau 6 tháng Tại Nhật Bản, một nghiên cứu khác đã đánh giá 10 trẻ có Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính, trong đó có một trẻ nhiễm H pylori.
H.pylori và được điều trị với liệu pháp ba thuốc trong 1 tuần Bệnh nhi này lui bệnh hoàn toàn qua hơn 1 năm theo dõi [37] Trong một nghiên cứu ở Ý, Bisogno và cộng sự (2008) đã đánh giá 25 trẻ có Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, trong đó có 9 em bị nhiễm H pylori và được thanh toán H pylori sau 1-2 liệu trình với liệu pháp ba thuốc dùng trong 2 tuần Qua 6 tháng theo dõi, có 3/9 bệnh nhi tăng số lượng tiểu cầu, với 1 trường hợp lui bệnh hoàn toàn và 2 trường hợp lui bệnh tạm thời rồi tái phát vài tháng sau đó Trên 6 trẻ còn lại, không thấy sự cải thiện có ý nghĩa của số lượng tiểu cầu Cũng trong nghiên cứu ấy, các tác giả báo cáo sự đáp ứng tiểu cầu ở 16 bệnh nhi Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính nhưng không nhiễm H pylori Khi tái khám sau 6 tháng, 2 trên 16 bệnh nhi này đạt được sự lui bệnh một phần mà không cần điều trị đặc hiệu Đồng thời, có 4 bệnh nhi Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch không nhiễm H pylori có sự lui bệnh tự nhiên 1 năm sau chẩn đoán loại trừ nhiễm H pylori Trong lần tái khám sau cùng, 10 trẻ có
H.pylori âm tính còn lại có số lượng tiểu cầu > 50 ×109/L mà không cần điều trị gì
Trong một nghiên cứu tại Ý, Loffredo và cộng sự (2007) đã theo dõi 39 trẻ mắc Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, trong đó có 8 trường hợp nhiễm H pylori và được điều trị bằng liệu pháp ba thuốc trong 1-3 đợt, mỗi đợt kéo dài 2 tuần; kết quả cho thấy không có trường hợp nào lui bệnh sau 1 năm Tương tự, nghiên cứu của Garcia GT và cộng sự ở Brazil đã phân lập 45 chuỗi H pylori từ 217 bệnh nhân, phát hiện tỷ lệ kháng thuốc đối với Clarithromycin, Amoxiciline và Tetracycline lần lượt là 27%, 13% và 4%; trong đó đột biến A2143G là phổ biến nhất ở các chuỗi kháng Clarithromycin (67%) Kết quả này chỉ ra mối liên hệ quan trọng giữa viêm dạ dày nặng và sự hiện diện của các gen CagA, VacA s1m1, iceA2, babA2.
Nghiên cứu tiến hành trên 264 trẻ em (148 nam và 116 nữ, độ tuổi trung bình 9,2, từ 2 đến 17 tuổi) nhằm xét nghiệm kháng nguyên trong phân và urease hơi thở Kết quả cho thấy 76 trẻ em bị nhiễm trùng Helicobacter pylori (HP), trong khi 188 trẻ không bị nhiễm trùng, với xét nghiệm kháng nguyên trong phân cho kết quả dương tính.
Trong một nghiên cứu trên 77 bệnh nhân, xét nghiệm kháng nguyên trong phân cho độ nhạy 96%, độ đặc hiệu 96,8% và độ chính xác 96,5%, so với xét nghiệm hơi thở có độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác lần lượt là 95% Điều này chứng tỏ HpSA là một phương pháp chính xác để phát hiện nhiễm trùng Helicobacter pylori (HP) ở trẻ em Một nghiên cứu khác với 143 bệnh nhi được nội soi dạ dày từ tháng 3/2006 đến 2/2009 cũng cho thấy kết quả tương tự khi kiểm tra PCR phân, xét nghiệm Urease, huyết thanh học và cấy để phát hiện HP Độ tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 10,8, với tỷ lệ nam/nữ là 1:1,5.
Độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác trong việc phát hiện đề kháng Clarithromycin của PCR phân lần lượt là 89,2%, 100% và 94% Kết luận cho thấy PCR phân là công cụ không xâm lấn hiệu quả để phát hiện Helicobacter pylori (HP) và kiểm tra độ nhạy về đề kháng Clarithromycin trong dân số trẻ em có tần suất đề kháng cao Nghiên cứu của Nguyen TV và cộng sự năm 2008 đã chỉ ra rằng hiệu quả điều trị HP bằng Amoxicillin + Clarithromycin + Lansoprazol tương đương với Metronidazol + Amoxicillin + Lansoprazol, nhưng sự khác biệt có thể do cân nặng hoặc liều lượng thuốc ức chế bơm proton và tình trạng đề kháng kháng sinh ở trẻ nhỏ.
Nghiên cứu về nhiễm Helicobacter pylori (HP) ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch tại Nhật Bản đã được thực hiện trên 20 bệnh nhân, trong đó có 10 người bị loét dạ dày và 10 người bị loét tá tràng, cùng với 20 bệnh nhân không có loét Kết quả cho thấy HP xuất hiện ở 100% bệnh nhân loét và 65% bệnh nhân không loét, tất cả các chủng HP đều có cagA (+) và vacA s1/m1 Trong số 15 bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, 85% đã thành công trong việc điều trị tiệt trừ HP, với 67% trong số họ có tiểu cầu hồi phục Không có sự thay đổi đáng kể về số lượng tiểu cầu ở những bệnh nhân điều trị thất bại hoặc không nhiễm HP Nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch nhiễm HP có thể có viêm dạ dày, nhưng không có sự khác biệt về chuỗi profile virus giữa nhóm loét và không loét Nghiên cứu khuyến nghị việc tiệt trừ HP nên được thực hiện ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, đặc biệt là những bệnh nhân lớn tuổi.
Nghiên cứu về Helicobacter pylori (HP) tại phía bắc Đài Loan cho thấy không có mối liên hệ thống kê giữa nhiễm HP và xuất huyết giảm tiểu cầu cấp, do đó không cần chỉ định sàng lọc nhiễm HP cho bệnh nhân này Trong một nghiên cứu đa trung tâm ở Ý, Mỹ và Canada, tần suất nhiễm HP ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính lần lượt là 73%, 22% và 18% Các nghiên cứu sử dụng UBT để phát hiện nhiễm HP, với các bệnh nhân dương tính được điều trị bằng Amoxicillin và Clarithromycin Kết quả cho thấy, ở Canada và Nhật Bản, bệnh nhân dương tính với HP có hiệu quả điều trị tốt hơn so với nhóm không nhiễm, trong khi nghiên cứu ở Mỹ không phát hiện sự khác biệt Tác dụng phụ sau điều trị thường nhẹ Một nghiên cứu trên 116 bệnh nhân cho thấy 58% nhiễm HP, 85% điều trị thành công và 62% có tăng tiểu cầu Thời gian xuất huyết giảm tiểu cầu ở nhóm đáp ứng ngắn hơn, nhưng không có sự khác biệt về nồng độ gastrin và PG giữa hai nhóm Sự giảm kháng thể kháng cagA sau điều trị ở nhóm đáp ứng nhiều hơn, cho thấy tiệt trừ HP có thể cải thiện số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu nhiễm HP trong thời gian ngắn.
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Tiến cứu, mô tả hàng loạt ca.
Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán là Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính
Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán là Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính và đang điều trị tại bệnh viện Nhi Đồng I từ 1/6/2011-1/6/2012.
Tất cả bệnh nhi đủ hai điều kiện sau:
- Đã được chẩn đoán Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch trên 6 tháng.
-Có tuân thủ tái khám theo hẹn và điều trị đúng thuốc theo sổ tái khám của khoa
* Tiêu chuẩn loại trừ: không chọn vào lô nghiên cứu các bệnh nhân có một trong những tiêu chuẩn sau đây:
-Mắc bệnh lý huyết học kèm theo như hội chứng Evans, tán huyết miễn dịch.
- Có dị tật bẩm sinh.
-Tiền căn chậm phát triển tâm thần và vận động
-Không đồng ý lấy mẫu phân tìm Helicobacter pylori
-Đã điều trị thuốc ức chế bơm proton trước đó ít nhất 2 tuần.
-Đã dùng thuốc bổ máu có chứa chất sắt
Chọn mẫu không xác xuất, tất cả các trẻ đến khám tại phòng khám huyết học đạt đủ tiêu chuẩn chọn mẫu.
Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính được chẩn đoán khi bệnh nhân có triệu chứng xuất huyết kéo dài trên 6 tháng, với số lượng tiểu cầu dưới 150.000/mm³ Kết quả tuỷ đồ không phát hiện tế bào ác tính, và mẫu tiểu cầu cho thấy tình trạng bình thường hoặc tăng sinh mà không có tiểu cầu trưởng thành vây quanh.
*Nhiễm HP: xét nghiệm tìm kháng nguyên HP/ phân dương tính
2.3.2.Biến số độc lập ° Tuổi: tuổi tính từ lúc sinh đến lần nhập viện tại thời điểm nghiên cứu, đơn vị tính là năm ° Nhóm tuổi: nhóm trẻ ≤ 5 tuổi hoặc > 5 tuổi. ° Nơi cư trú: dựa theo địa chỉ của bệnh nhân, gồm: thành phố hoặc nơi khác ° Giới tính gồm giới nam (1) và giới nữ (0) ° Biến số về dinh dưỡng: đánh giá theo tiêu chuẩn của CDC ( 2000) ( tham khảo phụ lục 4)
-Trẻ > 2 tuổi: Dùng biểu đồ chỉ số khối cơ thể theo tuổi, giới tính cho trẻ từ 2-20 tuổi của CDC ( 2000) để đánh giá [70]
• Suy dinh dưỡng : BMI < 5 bách phân đơn vị
• Cân nặng bình thường : BMI từ 5 - 95 bách phân đơn vị
Dư cân ở trẻ em được xác định khi chỉ số BMI vượt quá 95 bách phân đơn vị theo tuổi và giới tính Đối với trẻ dưới 2 tuổi, cần sử dụng biểu đồ cân nặng và chiều cao theo tháng tuổi, giới tính dành cho trẻ dưới 36 tháng của CDC (2000) để đánh giá tình trạng dinh dưỡng Việc áp dụng mức bách phân đơn vị 5 và 95 giúp xác định tình trạng suy dinh dưỡng, bình thường và dư cân một cách chính xác.
- Tiền căn gia đình ung thư dạ dày: khi có người thân bên nội hoặc bên ngoại bị ung thư dạ dày.
- Tiền căn gia đình đau dạ dày: khi có ba hoặc mẹ hoặc người sống chung trong gia đình bị đau dạ dày.
-Ngủ chung với ba mẹ: khi ngủ chung với ba và/ hoặc mẹ.
- Điều trị thuốc corticoid trước đó: dương tính khi đang uống Corticoid
-Corticoid trước đó: dương tính khi sổ theo dõi có ghi uống Corticoid
Thời gian điều trị corticoid được tính từ khi xác định Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cho đến lần nhập viện tại thời điểm thu thập dữ liệu nghiên cứu, đơn vị tính bằng tháng Thời gian chẩn đoán Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính là khoảng thời gian từ lần chẩn đoán đầu tiên đến thời điểm thu thập dữ liệu, cũng tính bằng tháng Mức độ xuất huyết da niêm được phân loại thành 4 mức độ, đánh giá theo thang điểm xuất huyết trong Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (IBLS- ITP Bleeding Scale).
- Nhẹ : xuất huyết da: dạng điểm, đốm hay mảng bầm.
- Trung bình : xuất huyết niêm : mũi họng, kết mạc hay chân răng.
Xuất huyết nội tạng có thể biểu hiện qua các triệu chứng như tiểu máu, xuất huyết não màng não và rong kinh Ngoài ra, các triệu chứng tiêu hóa như đau bụng, buồn nôn và đầy bụng cũng có thể xuất hiện khi gặp tình trạng này.
-Đau bụng là cảm giác đau quanh rốn hay đau thượng vị âm ỉ liên tục hoặc từng cơn.
-Buồn nôn là cảm giác muốn ói khi có hoặc không có thức ăn.
Đầy bụng là cảm giác khó tiêu hoặc bụng chướng hơi, thường đi kèm với các triệu chứng khác Một trong những triệu chứng nghiêm trọng cần chú ý là xuất huyết tiêu hóa, thể hiện qua việc có phân đen và/hoặc máu ẩn trong phân.
-Tiêu phân đen: phân đen khi quan sát bằng mắt, màu sắc xám, đen kịt
-Máu ẩn trong phân: được xác định bằng phòng xét nghiệm medic °Thiếu máu lâm sàng là tình trạng da niêm xanh xao.
-Nặng: da niêm nhợt nhạt nặng
-Trung bình: da niêm nhợt
-Nhẹ: lòng bàn tay hơi nhợt °Biến chứng do corticoid:
Cao huyết áp được chẩn đoán khi huyết áp tâm thu và/hoặc huyết áp tâm trương trung bình vượt quá percentile thứ 95 dựa trên tuổi, chiều cao và giới tính, theo hướng dẫn trong phụ lục 3.
-Cushing : rối loạn phân bố mỡ ở mặt, vai , bụng …
-Rạn da : khi xuất hiện các vết vằn da ở vùng đùi, cẳng chân, bụng dưới
Khi bệnh nhân sử dụng corticoid, tăng cân thường xảy ra sau khoảng một tháng điều trị Số lượng tiểu cầu được đo bằng k/mm³, trong khi lượng Hemoglobin (Hb) được tính bằng g/dl Thiếu máu được phân loại theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2001.
-Từ 6 tháng – 6 tuổi: khi Hb < 11g /dl và / hoặc Hct < 33 %
Trẻ em trên 6 tuổi được xác định thiếu máu khi hemoglobin (Hb) dưới 11,5 g/dl hoặc hematocrit (Hct) dưới 34,5% Số lượng bạch cầu được tính theo công thức máu trong quá trình nghiên cứu Bạch cầu ái toan được xem là dương tính khi tỷ lệ eosinophil vượt quá 4% hoặc số lượng bạch cầu ái toan lớn hơn 400/mm³ Tổn thương gan được chẩn đoán dựa trên sự thay đổi của các xét nghiệm theo thông số ghi trên phiếu xét nghiệm của Bệnh viện Nhi Đồng 1.
-AST dương khi AST tăng > 40 UI/L
-ALT dương khi ALT tăng > 40 UI/L
- Bi TP dương tính khi BiTP tăng > 1mg%
- Bi TT dương tính khi Bi TT tăng > 0,3mg%
Bi GT dương tính khi mức Bi GT tăng trên 0,7 mg% Rối loạn chức năng thận được xác định khi có một trong các thay đổi theo thông số ghi trên phiếu xét nghiệm của bệnh viện Nhi Đồng 1.
- Creatinin tăng > 1,2 mg% °Xuất huyết tiết niệu khi tổng phân tích nước tiểu có blood trên 3+
Bảng 2 Các biến số thu thập
Biến số Phân loại biến Định nghĩa, đơn vị đo lường
Nhiễm HP Định tính Dương tính,âm tính; tỉ lệ %
XHGTCMD mạn tính Định tính Dương tính,âm tính
Tuổi ( năm tuổi) Định lượng trung bình± độ lệch chuẩn Nhóm tuổi Định tính 5 tuổi; tỉ lệ %
Giới Định tính Nam (1), nữ(0); tỉ lệ %
Suy dinh dưỡng Định tính Có,không ; tỉ lệ %
Bình thường Định tính Có,không; tỉ lệ %
Tăng cân Định tính Có,không; tỉ lệ %
Nơi cư trú Định tính Thành phố, nơi khác ; tỉ lệ %
Tiền căn gia đình đau dạ dày Định tính Có,không;tỉ lệ %
Tiền căn gia đình ung thư dạ dày Định tính Có, không; tỉ lệ %
Ngủ chung với ba mẹ Định tính Có, không; tỉ lệ %
Thời gian được chẩn đoán
XHGTCMD mạn tính ( tháng) Định lượng trung bình ± độ lệch chuẩn
Thời gian điều trị Corticoid
(tháng) Định lượng trung bình ± độ lệch chuẩn
XHGTCMD cấp tính Định tính Tỉnh (0), BV Nhi Đồng 1 (1); tỉ lệ % Liều Prednisolone đang uống
(mg/kg/ngày) Định lượng trung bình ± độ lệch chuẩn
Dấu hiệu xuất huyết lâm sàng
Không xuất huyết Định tính Có, không ; tỉ lệ %
Xuất huyết da Định tính Có, không; tỉ lệ %
Xuất huyết niêm (không qua đường tiêu hóa) Định tính Có, không; tỉ lệ %
Xuất huyết nội tạng (không qua đường tiêu hóa) Định tính Có, không; tỉ lệ %
Thiếu máu lâm sàng Định tính Nhẹ,trung bình, nặng; tỉ lệ % Triệu chứng tiêu hoá Đau bụng Định tính Có ,không; tỉ lệ %
Buồn nôn Định tính Có, không; tỉ lệ %
Chướng bụng Định tính Có ,không; tỉ lệ %
Triệu chứng xuất huyết tiêu hoá
Tiêu phân đen đại thể Định tính Có , không; tỉ lệ %
Máu ẩn trong phân Định tính Có, không; tỉ lệ %
Các tác dụng phụ trên lâm sàng của corticosteroides
Cushing Định tính Có,không; tỉ lệ %
Cao huyết áp Định tính Có,không ; tỉ lệ %
Rạn da Định tính Có, không; tỉ lệ%
Số lượng tiểu cầu ( số tiểu cầu / mm 3 ) Định lượng Trung bình ± độ lệch chuẩn
Hb ( g/ dl) Định lượng Trung bình ± độ lệch chuẩn
Bạch cầu (số bạch cầu/mm 3 ) Định lượng Trung bình ± độ lệch chuẩn
Bạch cầu ái toan Định tính Có, không;Tỉ lệ %
Tổn thương gan có thể được xác định qua các chỉ số định tính, với kết quả dương tính hoặc âm tính và tỉ lệ phần trăm cụ thể Rối loạn chức năng thận cũng được đánh giá theo phương pháp định tính, cho kết quả dương tính hoặc âm tính cùng với tỉ lệ phần trăm tương ứng Xuất huyết tiết niệu được kiểm tra qua chỉ số định tính, với kết quả dương tính hoặc âm tính và tỉ lệ phần trăm liên quan.
CÁCH TIẾN HÀNH
Xét nghiệm HP / phân dương tính Xét nghiệm HP/ phân âm tính
Kiểm tra kháng nguyên HP/phânCông thức máu, PMNB, chức năng gan, TPTNT
Sơ đồ 2 Sơ đồ tiến trình nghiên cứu
2.3.2 Kỹ thuật thực hiện và nhân lực thực hiện
*Xác định về cơ địa, dịch tễ:
Học viên cần ghi nhận các dấu hiệu sức khỏe của trẻ thông qua bệnh án nhập viện, đồng thời thực hiện việc cân đo trọng lượng và chiều cao Đặc điểm điều trị corticoide được xác định dựa vào sổ sức khỏe cá nhân từ BVNĐ 1 cấp và kê toa thuốc sau mỗi lần trẻ nhập viện.
-Xác định về đặc điểm lâm sàng Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch kèm nhiễm
HP: học viên khám lâm sàng và ghi nhận các dấu hiệu về xuất huyết và dấu hiệu tiêu hoá
Bài viết này tập trung vào việc xác định các dấu hiệu lâm sàng liên quan đến tác dụng phụ của corticosteroids ở bệnh nhân mắc bệnh XHGTCMD mạn tính kèm theo nhiễm HP Học viên cần kiểm tra huyết áp và thực hiện khám da toàn thân để phát hiện các triệu chứng như cao huyết áp, hội chứng Cushing và rạn da.
Kết quả xét nghiệm Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được xác định dựa vào công thức máu, phết máu và tuỷ đồ trong quá trình khám tại khoa huyết học của BVND1.
Xét nghiệm công thức máu thực hiện bằng máy khảo sát huyết học tự động 24 thông số của hãng Sysmex –Nhật Bản.
Xét nghiệm phết máu: được thực hiện cùng lúc với công thức máu, bởi nhân viên xét nghiệm huyết học
- Cơ địa (giới,tuổi,dinh dưỡng)
-Tiền căn bản thân và gia đình, tiền căn chẩn đoán và điều trị corticoid
- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Kỹ thuật lấy mẫu làm công thức máu và phết máu : 1ml máu chống đông , gởi ngay lên phòng xét nghiệm, thu nhận kết quả sau 3-4 giờ
Tuỷ đồ : đã được thực hiện trước đây trong quá trình chẩn đoán hoặc vào thời điểm chọn vào lô nghiên cứu.
*.Xác định về xét nghiệm chẩn đoán HP ° Chẩn đoán xác định nhiễm HP dựa vào kết quả xét nghiệm kháng nguyên
HP trong phân được ghi nhận bởi phòng xét nghiệm Medic Hòa Hảo
Kỹ thuật lấy mẫu cho bệnh nhân mắc Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mạn được thực hiện bằng cách bảo quản mẫu trong tủ lạnh trước khi gửi đến Trung tâm chẩn đoán y khoa Medic Kết quả xét nghiệm sẽ được trả lại sau 3 ngày.
Kỹ thuật làm kháng nguyên HP từ mẫu phân tại Trung tâm Chẩn đoán Y khoa Medic yêu cầu mẫu phân tươi được thu thập vào buổi sáng và bảo quản trong hộp nhựa, có thể giữ ở 2,8°C trong 24 giờ hoặc -20°C lâu hơn Bệnh nhân cần tránh sử dụng kháng sinh hoặc điều trị kháng khuẩn ảnh hưởng đến HP trước khi lấy mẫu Mẫu phân phải tránh tiếp xúc với nước tiểu và nước Sau khi thu thập, mẫu sẽ được phân tích bằng máy DIA.PRO.Diagnostic bioprobes Srl Quy trình bao gồm việc sử dụng pipette để lấy 100µl mẫu phân, ủ ở 37°C trong 120 phút, rửa lại và thêm 200µl Chromogen/Substate, tiếp tục ủ trong 20 phút, sau đó thêm 100µl acid sulfuric Cuối cùng, độ màu được đo ở bước sóng 450 nm và nếu có thể, ở 620-630 nm Kết quả được tính toán bằng cách lấy giá trị trung bình OD450 nm của các calibrator và vẽ đường cong để xác định nồng độ kháng nguyên trong mẫu.
*Kết quả :nếu S/Co 1.1: dương tính
Trong đó : Cut off= (CAL 0+CAL 0,1)/2
2.3.2 Công cụ thu thập số liệu:
Phiếu thu thập số liệu ( phụ lục 1 bệnh án mẫu)
2.3.3 THU THẬP SỐ LIỆU VÀ XỬ LÍ SỐ LIỆU:
2.3.3.1.Thu thập số liệu: dữ liệu lưu lại bằng phần mềm SPSS7.5
2.3.3.2 Phân tích và xử lý số liệu bằng SPSS
Các biến số định lượng tuân theo phân phối chuẩn được mô tả bằng trị số trung bình và độ lệch chuẩn, trong khi các biến số định lượng phi tham số được thể hiện qua số trung vị cùng với giới hạn tối đa và tối thiểu Đối với các biến định tính, chúng được mô tả thông qua tần số và tỷ lệ phần trăm.
2.3.3.3 Kiểm soát sai lệch chọn lựa và thông tin
Xét nghiệm tiểu cầu được thực hiện tại phòng xét nghiệm của Bệnh viện Nhi Đồng I, trong khi xét nghiệm tìm kháng nguyên HP trong phân được thực hiện tại Trung tâm Y khoa Medic Hòa Hảo.
Mẫu thu thập được thực hiện trực tiếp bởi người nghiên cứu hoặc bác sĩ chuyên khoa huyết học Người nghiên cứu tiến hành thăm khám, theo dõi và phối hợp chặt chẽ với bác sĩ điều trị để thu thập dữ liệu chính xác và hiệu quả.
2.3.3.4 Kiểm soát sai lệch chọn lựa và thông tin
- Đặc điểm cơ địa, dịch tễ, lâm sàng và biến chứng corticoids được ghi nhận và phối kiểm giữa bác sĩ khoa lâm sàng huyết học và học viên.
Để xác định chẩn đoán xét nghiệm giảm tiểu cầu miễn dịch, cần dựa vào kết quả công thức máu và phết máu tại thời điểm chọn vào lô nghiên cứu, cùng với thông tin từ tuỷ đồ đã thực hiện trước đó.
VẤN ĐỀ Y ĐỨC
Tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn khi nhập viện sẽ được chúng tôi giải thích và tư vấn đầy đủ về tình trạng bệnh Cha mẹ và trẻ em tự nguyện tham gia nghiên cứu, và chúng tôi chỉ tiến hành trên những bệnh nhân đồng ý Chúng tôi cam kết bảo mật thông tin nghiên cứu cũng như dữ liệu cá nhân của bệnh nhân.