1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin

67 10 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Tiêu đề Nghiên Cứu Bào Chế Hệ Phân Tán Rắn Của Rutin
Tác giả Tạ Thị Thu
Người hướng dẫn ThS. Nguyễn Văn Khanh
Trường học Đại học Quốc gia Hà Nội
Chuyên ngành Dược học
Thể loại khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản 2018
Thành phố Hà Nội
Định dạng
Số trang 67
Dung lượng 2,67 MB

Cấu trúc

  • CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN (13)
    • 1.1. Tổng quan về Rutin (13)
      • 1.1.1 Nguồn gốc (13)
      • 1.1.2 Phương pháp chiết suất (13)
      • 1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử (14)
      • 1.1.4 Tính chất hóa lý (14)
      • 1.1.5 Định tính rutin (15)
      • 1.1.6 Định lượng rutin (0)
      • 1.1.7 Dược động học của rutin (0)
      • 1.1.8 Tác dụng dược lý của rutin (0)
      • 1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin (18)
    • 1.2 Tổng quan về HPTR (19)
      • 1.2.1 Khái niệm (19)
      • 1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn (19)
      • 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn (20)
      • 1.2.4 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn (20)
      • 1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn (21)
      • 1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn (22)
      • 1.2.7 Phương pháp đánh giá (24)
      • 1.3.1 Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy (25)
      • 1.3.2 Quá trình phun sấy (25)
      • 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phun sấy (25)
      • 1.3.4 Ứng dụng của phun sấy (27)
    • 1.4 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn rutin (28)
      • 1.4.1 Nghiên cứu trong nước (28)
      • 1.4.2 Nghiên cứu ngoài nước (28)
  • CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (29)
    • 2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị (29)
      • 2.1.1 Nguyên vật liệu (29)
      • 2.1.2 Thiết bị và dụng cụ (29)
      • 2.1.3. Đối tượng nghiên cứu (0)
    • 2.2 Phương pháp nghiên cứu (30)
      • 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn (30)
      • 2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý (31)
      • 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn (32)
      • 2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức (34)
  • CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN (35)
    • 3.1. Nghiên cứu phương pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin (35)
      • 3.1.1 Định lượng rutin bằng phương pháp đo quang (35)
      • 3.1.2 Khả năng hòa tan của rutin nguyên liệu (36)
      • 3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến một số đặc tính của hệ phân tán rắn (38)
      • 3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn (40)
    • 3.2 Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin (40)
      • 3.2.1 Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy (40)
      • 3.2.2 Thiết kế thí nghiệm (48)
      • 3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng (52)
    • 3.3. Đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu (56)
    • 3.4. Bàn luận (59)

Nội dung

Khóa luận được nghiên cứu với mục tiêu nhằm bào chế và đánh giá được một số đặc tính của hệ phân tán rắn rutin. Tối ưu hóa được công thức và một số thông số của quá trình bào chế hệ phân tán rắn rutin.

TỔNG QUAN

Tổng quan về Rutin

Rutin là một flavonoid thuộc nhóm flavon được phân lập đầu tiên vào năm

Cây Cửu lý hương (Ruta graveolen) được nghiên cứu từ năm 1842 bởi Veyss Đến năm 1904, Schnidt đã xác định rõ công thức hóa học của rutin Đến năm 1962, rutin đã được tổng hợp hoàn toàn.

Rutin là một hợp chất có mặt trong nhiều loại cây thuộc các họ thực vật khác nhau với hàm lượng biến đổi Một số cây có hàm lượng rutin cao bao gồm: Tam giác mạch (Fagopyrum esculentum Moench) với khoảng 4% trong hoa và 6,83% trong thân cây, Dâu tằm (Morus alba L.) với khoảng 6% trong lá, và Cà chua (Lycopersicon esculentum Miller) với khoảng 2,4% trong lá Đặc biệt, tại Việt Nam, nụ hoa hòe (Sophora japónica L.) có hàm lượng rutin rất cao, lên tới 20%.

Phương pháp chiết xuất rutin dựa vào tính tan khác nhau của hợp chất này trong các dung môi Một số phương pháp chiết xuất phổ biến bao gồm việc sử dụng các dung môi khác nhau để tối ưu hóa hiệu quả thu hồi rutin.

 Phương pháp chiết bằng nước:

Chiết xuất rutin từ hoa hòe bằng nước sôi là một phương pháp hiệu quả, dựa vào độ tan khác nhau của rutin trong nước nóng và nước lạnh Quá trình này có thể thực hiện ở áp suất thường hoặc áp suất cao Sau khi chiết xuất, dịch chiết được để nguội sẽ tạo ra tủa rutin, và bước cuối cùng là lọc để thu được rutin tinh khiết.

Chiết xuất rutin bằng kiềm loãng dựa vào cấu trúc nhóm chức –OH phenol tự do tại vị trí 3’ và 4’, giúp tạo ra muối dễ tan trong môi trường kiềm Quá trình này sử dụng nước kiềm để chiết xuất rutin, sau đó acid hóa dịch chiết để rutin kết tủa Cuối cùng, tủa được lọc để thu hồi rutin Có thể thực hiện chiết xuất bằng kiềm nóng hoặc nguội, với các loại kiềm và nồng độ khác nhau.

 Phương pháp chiết bằng cồn:

Chiết xuất rutin bằng cồn là phương pháp dựa vào độ tan khác nhau của hợp chất này trong cồn sôi và cồn lạnh Quá trình bắt đầu bằng việc sử dụng cồn sôi để chiết rutin, sau đó cô đặc dịch chiết và để nguội Khi nguội, rutin sẽ kết tủa và được lọc để thu nhận Ethanol thường là loại cồn được sử dụng chủ yếu trong phương pháp này.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của rutin

- Tên theo IUPAC: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3- {((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-({((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5- trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy}methyl)oxan-2-yl)oxy}-4H-chromen-4- on Hoặc: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-(α-L-rhamnopyranosyl- (1→6)-β-D-glucopyranosyloxy)-4H-chromen-4-one

- Tên gọi khác: Quercetin-3-rutosid, Eldrin, Oxerutin, Quercetin-3- rhamnoglucosid, Rutosid, Sclerutin, Sophorin

- Bột kết tinh màu vàng hay vàng lục, không mùi, khi bay hơi có mùi đặc trưng Để ra ánh sáng màu có thể sẫm lại

- Tinh thể kết tinh ngậm 3 nước và chuyển sang dạng khan khi sấy 12 giờ ở

- Rutin khan màu nâu, có tính hút tẩm

- Nhiệt độ nóng chảy: 183-194 o C, kèm thủy phân

- Tính tan + Tan trong methanol và trong các dung dịch kiềm

+ Không tan trong nước và dicloromethan [4]

- Phổ của rutin có max = 362,5nm và 258 nm, ở λ= 362,5 thì có E 1% 1cm = 325 (ethanol)

 Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn [4]

Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của rutin chuẩn

Hòa tan 50.0 mg chế phẩm trong methanol và pha loãng thành 250.0 ml với cùng dung môi, lọc nếu cần thiết Tiếp theo, pha loãng 5.0 ml dung dịch này thành 50.0 ml bằng methanol Đo phổ hấp thụ tử ngoại trong khoảng từ 210 nm đến 450 nm, đảm bảo rằng dung dịch cho hai cực đại hấp thụ tại 257 nm và 358 nm Độ hấp thu riêng tại bước sóng cực đại 358 nm phải nằm trong khoảng từ 305 đến 330, tính theo chế phẩm khan.

 Phương pháp C: Phương pháp sắc ký lớp mỏng [4]

- Dung môi khai triển: N – butanol – acid acetic khan – nước – methyl ethyl ceton – ethyl acetat (5 : 10 : 10 : 30 : 50)

- Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong methanol và pha loãng thành 10.0 ml với cùng dung môi

- Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 25 mg Rutin chuẩn trong methanol và pha loãng thành 10.0 ml với cùng dung môi

- Cỏch tiến hành: Chấm riờng biệt lờn bản mỏng 10 àl mỗi dung dịch trờn

Triển khai sắc ký cho đến khi dung môi di chuyển được 10cm, sau đó để bản mỏng khô tự nhiên trong không khí Tiếp theo, phun lên bản mỏng hỗn hợp bao gồm 7.5 ml dung dịch Kali fericyanid 1% và 2.5 ml dung dịch FeCl 3 10.5% để tiến hành phản ứng.

Quan sát bản mỏng trong 10 phút để so sánh vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử với dung dịch đối chiếu Vết chính cần có vị trí, màu sắc và kích thước tương ứng giống nhau.

- Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 5 ml ethanol 96% (Thuốc thử) Thêm 1 g kẽm (Thuốc thử) và 2l dung dịch acid hydrochloric 25% (Thuốc thử), sẽ xuất hiện màu đỏ

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Nguyên tắc chiết xuất rutin bao gồm việc sử dụng cồn để chiết xuất, sau đó thực hiện quá trình thủy phân rutin bằng dung dịch acid H2SO4 loãng Quá trình này dẫn đến việc thu được quercetin, sau đó cần lọc lấy kết tủa, sấy khô và cân để tính toán hàm lượng rutin.

Nguyên tắc xác định nồng độ Rutin trong mẫu thử dựa vào màu sắc khi phản ứng với AlCl3 Bằng cách so sánh màu của mẫu thử với màu của Rutin chuẩn có nồng độ đã biết, ta có thể suy ra nồng độ Rutin trong mẫu thử Phương pháp này cũng có thể được thực hiện thông qua phản ứng cyanidin và đo màu sắc tạo thành.

- Nguyên tắc : Dựa trên cơ sở của định luật Lambert – Beer để xác định nồng độ các chất bằng cách đo độ hấp thụ:

Trong đó : C: là nồng độ của chất cần đo l: là chiều dày của lớp dung dịch (cm) A: Độ hấp thụ của dung dịch đo ở bước sóng cực đại

: Hệ số hấp thụ của dung dịch 1% (kl/tt), chiều dày của dung dịch là 1cm khi đo ở bước sóng cực đại

Rutin có phổ UV khi hòa tan trong ethanol với bước sóng tối đa là 362,5 nm và giá trị E 1% 1cm đạt 325 Dựa trên thông tin này, có thể xây dựng một đường tuyến tính thể hiện mối quan hệ giữa độ hấp thụ và nồng độ của Rutin Bằng cách đo độ hấp thụ của mẫu thử và so sánh với đường chuẩn, ta có thể xác định hàm lượng Rutin có trong mẫu thử.

 Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao [6]

1.1.7 Dƣợc động học của rutin

Dược động học của rutin đang được nghiên cứu, cho thấy sau khi hấp thu qua đường tiêu hóa, rutin chuyển hóa thành quercetin Quercetin và dạng liên hợp của nó trải qua vòng chuyển hóa đầu tiên tại gan, tạo ra các sản phẩm như isorhamnetin, kaempferol và tamarixetin Quercetin từ gan có khả năng phân bố rộng rãi trong cơ thể và được vận chuyển bởi albumin huyết tương.

1.1.8 Tác dụng dƣợc lý của rutin

 Tác dụng chống oxy hóa

Rutin là một chất chống oxy hóa phenolic có khả năng loại bỏ các gốc tự do superoxid và tạo phức chelat với các ion kim loại Hoạt tính oxy hóa của rutin chủ yếu đến từ phần aglycol – Quercetin, sản phẩm chuyển hóa của rutin trong quá trình tiêu hóa.

Rutin thường được biết đến như một loại thuốc chống viêm, kháng khuẩn và chống dị ứng Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu hiện nay đã chỉ ra rằng rutin còn có hiệu quả trong việc điều trị các bệnh mãn tính như tiểu đường, ung thư, cao huyết áp và tăng cholesterol, nhờ vào khả năng chống oxy hóa mạnh mẽ của nó.

 Tác dụng trong điều trị đái tháo đường

Tổng quan về HPTR

Hệ phân tán rắn, lần đầu tiên được nghiên cứu vào năm 1961 bởi Sekiguchi và Obi, được định nghĩa bởi Chiou và Riegelman vào năm 1971 là hệ phân tán một hoặc nhiều dược chất trong chất mang rắn, được chế tạo thông qua các phương pháp như đun chảy, dung môi hoặc kết hợp giữa đun chảy và dung môi Dược chất ít tan sẽ được phân tán trong chất mang, tồn tại dưới dạng các phân tử riêng biệt, hạt vô định hình hoặc hạt tinh thể.

1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn

Dựa vào tương tác giữa dược chất với chất mang, có thể chia HPTR thành 6 cấu trúc:

- Hỗn hợp eutecti đơn giản

- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh

- Có cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn

- Tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới

- Phức hợp giữa dược chất và chất mang

- Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng HPTR có khả năng tăng sinh khả dụng cho các dược chất ít tan bằng cách cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan Cơ chế của HPTR trong việc nâng cao độ tan bao gồm nhiều yếu tố quan trọng.

Giảm kích thước tiểu phân dược chất có thể đạt đến mức độ phân tử, với sự phân tán cực kỳ mịn trong hệ dung dịch rắn Sự giảm kích thước này trong HPTR vượt trội hơn so với bột siêu mịn, nhờ vào việc ngăn chặn sự kết tụ của tiểu phân dưới tác động của lực Van der Waals Sự hiện diện của chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan.

- Thay đổi và tăng tính thấm của dược chất khi HPTR có mặt của chất diện hoạt

- Tăng độ xốp, tăng khả năng thấm ướt

Việc chuyển đổi trạng thái dược chất từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình giúp tăng độ tan, vì quá trình này không yêu cầu cung cấp năng lượng lớn để phá vỡ mạng tinh thể.

1.2.4 Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn a) Ưu điểm

HPTR nổi bật với khả năng tăng sinh khả dụng cho nhiều dược chất kém tan Điều này đạt được nhờ các cơ chế như giảm kích thước tiểu phân, tăng tính thấm và chuyển đổi trạng thái dược chất thành dạng vô định hình.

- Sự bao quanh của chất mang xung quanh dược chất giúp ổn định dược chất hơn b) Nhược điểm

Mặc dù có rất nhiều ưu điểm, nhưng HPTR cũng gặp phải một số vấn đề:

Độ ổn định của HPTR là một nhược điểm quan trọng, khi quá trình tái kết tinh từ dạng vô định hình trong thời gian bảo quản dẫn đến giảm độ tan và tốc độ hòa tan của sản phẩm.

Các tính chất hóa lý của hệ phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau Đối với phương pháp đun chảy, các yếu tố ảnh hưởng bao gồm nhiệt độ đun nóng, thời gian đun nóng và phương pháp làm lạnh Trong khi đó, đối với phương pháp dung môi, các yếu tố quan trọng là tỉ lệ dược chất/dung môi, loại dung môi sử dụng và kỹ thuật loại bỏ dung môi.

- Mối tương quan giữa in vivo và in vitro thấp

- Sự tái kết tủa của dược chất do hiện tượng quá bão hòa khi hòa tan [41]

1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn a) Yêu cầu đối với chất mang

Các chất mang trong HPTR có những đặc điểm nổi bật như dễ tan trong nước, nhiệt độ nóng chảy thấp, không bị phân hủy ở nhiệt độ cao, bền vững về mặt nhiệt động học, và dễ hòa tan trong dung môi hữu cơ Ngoài ra, chúng còn dễ dàng loại bỏ dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao.

 Đồng thời, để ngăn cản sự tái kết tinh, chất mang được lựa chọn là những polyme phù hợp có:

+ Nhiệt độ chuyển hóa thể tinh (Tg) cao, để làm tăng Tg cho hỗn hợp + Tương tác mạnh với dược chất

+ Tính hút ẩm thấp [41] b) Một số chất mang thường sử dụng

Polyethylene glycol (PEG) là một loại polymer được tạo ra từ ethylene oxide, có khối lượng phân tử đa dạng Trong quy trình sản xuất HPTR, PEG thường được lựa chọn nhờ vào những đặc tính chung nổi bật của nó.

- Khối lượng phân tử thường được sử dụng nhiều nhất là PEG 4000 – 6000

- Tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ

- Nhiệt độ nóng chảy thấp, hầu hết dưới 65 o C (thích hợp với phương pháp đun nóng chảy) [42]

- Có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất [26]

Một số dược chất sử dụng PEG làm chất mang trong HPTR như : ketoprofen

PVP (Polyvinylpyrrolidone) có trọng lượng phân tử dao động từ 2.500 đến 3.000.000 và được phân loại dựa trên giá trị K Chẳng hạn, PVP K30 có trọng lượng phân tử tương ứng là 30.000.

50000, PVP K25 là 30000 …[43] Tính chất chung của PVP:

- Tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ (thích hợp với phương pháp dung môi)

- Nhiệt độ nóng chảy cao (khoảng 270 o C)

- Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) cao

- Có thể cải thiện khả năng thấm ướt cho dược chất

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Một số dược chất sử dụng PVP làm chất mang trong HPTR như: ketoprofen

HPMC, or Hydroxypropyl Methylcellulose, is a cellulose ether composed of 16.5-30% methylated hydroxyl groups and 4-32% hydroxypropyl derivatives It is primarily soluble in water, as well as in mixtures of ethanol with dichloromethane and methanol with dichloromethane.

β-cyclodextrin (β-CD) nổi bật với khả năng tạo phức chất lồng, giúp tăng độ tan của các dược chất ít tan Quá trình tạo phức này không hình thành liên kết cộng hóa trị hay liên kết mới nào.

Nhiều nghiên cứu hiện nay đã chỉ ra rằng việc sử dụng β-CD làm chất mang trong bào chế HPTR có khả năng cải thiện đáng kể độ tan và độ hòa tan của các dược chất ít tan, chẳng hạn như sylimarin.

1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn

Có rất nhiều phương pháp để bào chế HPTR, một số những phương pháp phổ biến thường được sử dụng bao gồm: a) Phương pháp đun chảy

Phương pháp tạo HPTR cơ bản nhất lần đầu tiên được Sekiguchi và Obi sử dụng là đun chảy

- Dược chất và chất mang cùng được đun nóng chảy tại cùng một nhiệt độ

Sau khi hoàn thành quá trình nung nóng, bước tiếp theo là làm lạnh đột ngột để hình thành hệ chất rắn Phương pháp làm lạnh có thể được thực hiện bằng nhiều cách khác nhau, chẳng hạn như sử dụng nước đá, ngâm trong nito lỏng, hoặc phun hỗn hợp nóng chảy vào môi trường có nhiệt độ thấp hơn điểm nóng chảy của chất mang.

- Phân chia tới kích thước xác định

- Dễ dàng thực hiện, không đòi hỏi kĩ thuật cao

- Không yêu cầu dung môi

- Phạm vi áp dụng bị hạn chế, chỉ áp dụng khi dược chất bền với nhiệt, chất mang có điểm nóng chảy thấp

- Dược chất có thể bị phân hủy hoặc bay hơi

- Có thể xảy ra sự tách pha khi làm lạnh

 Chất mang: Thường sử dụng PEG 4000, PEG 6000, Urea

Phương pháp đùn nóng chảy đã được cải tiến từ phương pháp đun chảy, cho phép dược chất được phân tán vào chất mang thông qua máy đùn Ưu điểm nổi bật của đùn nóng chảy là khả năng phân tán dược chất vào chất mang dễ dàng hơn, đồng thời hỗn hợp chỉ phải chịu nhiệt độ cao trong thời gian ngắn.

1 phút [32] b) Phương pháp dung môi

Việc khám phá ra phương pháp dung môi đã giúp giải quyết nhiều vấn đề cho phương pháp đun chảy

+ Dược chất và chất mang được hòa tan vào lượng tối thiểu dung môi thích hợp

+ Loại bỏ dung môi (có rất nhiều cách để loại bỏ dung môi như cô quay

[33], phun sấy [15], đông khô [27], sấy chân không [19] ) + Phân chia tới kích thước xác định

+ Tránh được sự phân hủy hoặc bay hơi của dược chất do nhiệt độ cao

+ Phạm vi áp dụng cho dược chất và chất mang rộng

Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn rutin

Phùng Đức Truyền và cộng sự đã nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Hydroxybutyl β-Cyclodextrin nhằm tăng cường độ tan của rutin Hệ phân tán rắn rutin được tạo ra thông qua các phương pháp như trộn khô, nghiền ướt và đồng dung môi.

Nghiên cứu cho thấy Hydroxybutyl β-Cyclodextrin có khả năng tạo phức với tỷ lệ 1:1, điều này được xác nhận thông qua các phương pháp đo nhiệt lượng vi sai DSC, phổ IR và NMR Đặc biệt, độ tan của rutin trong HPTR cao gấp 5,05 lần so với độ tan của rutin nguyên liệu.

V Koval’skii và cs đã tiến hành bào chế HPTR rutin bằng phương pháp dung môi với hai chất mang là PVP K17 (tỉ lệ là PVP/rutin là 5:1 và 10:1) và PEG 1500 (tỉ lệ PEG/rutin là 4:1) , dung môi là ethanol Hệ phân tán rắn được đánh giá các tiêu chí về độ hòa tan, phổ hồng ngoại và nhiễu xạ tia X Kết quả thu được cho thấy HPTR cái thiện đáng kể độ tan của rutin, cao nhất là HPTR với chất mang là PVP K17 (tỷ lệ 5:1) Sau 10 phút, lượng rutin giải phóng nhiều hơn 52 lần so với rutin nguyên liệu Rutin tồn tại dưới dạng vô định hình trong HPTR Như vậy, HPTR sử dụng PVP K17 cải thiện được độ tan của dược chất kém tan trong nước [25]

W F Li (2009) đã nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin bằng các phương pháp dung môi, đun chảy và kết hợp cả hai Chất mang được sử dụng bao gồm PEG 6000, PVP, Poloxame 188, HPMC và β-Cyclodextrin với tỷ lệ rutin/chất mang là 1:9, trong khi dung môi là ethanol Nhiệt độ hòa tan được thiết lập ở 70 oC Sau khi bào chế, hệ phân tán rắn rutin được đánh giá qua tốc độ hòa tan và phân tích nhiệt vi sai DSC, cho thấy PEG 6000 là chất mang tối ưu, giúp cải thiện độ tan và mức độ hòa tan của rutin.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên vật liệu và thiết bị

Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

STT Tên hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Rutin (hàm lượng >95%) Trung Quốc TCCS

7 Natri lauryl sulfat Trung Quốc NSX

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ

- Cân sấy hàm ẩm XM 60-HR (Precisa)

- Bếp đun cách thủy Jencons PLS (Anh)

- Máy đo quang UV-2600 Shimadzu (Nhật Bản)

- Máy ly tâm EBA 21 (Đức)

- Máy đo độ hòa tan Pharmatest PT-DT 70 (Đức)

- Hệ thống cất quay Rovapor R- 210, Buchi (Đức)

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

- Máy phun sấy Shanghai YC – 015 (Trung Quốc)

- Máy đo phổ hồng ngoại FTIR-600 (Mỹ)

- Máy đo phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance, Brucker (Đức)

- Máy phân tích nhiệt quét vi sai Mettle Toledo AB 204S (Thụy Sĩ)

- Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống nghiệm, bình định mức, rây

- Pipet, pipet bầu, micro pipet

- Màng lọc, bình định mức, bể điều nhiệt

2.1.3 Đối tƣợng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Hệ phân tán rắn Rutin.

Phương pháp nghiên cứu

Có nhiều phương pháp bào chế HPTR chứa rutin, mỗi phương pháp sử dụng các chất mang và kỹ thuật khác nhau Để lựa chọn phương pháp phù hợp, cần khảo sát các HPTR với các phương pháp bào chế khác nhau Trong khảo sát này, một số yếu tố sẽ được cố định để đảm bảo tính chính xác và hiệu quả.

- Tỷ lệ chất mang và rutin là 5:1

- Dung môi (nếu sử dụng) là ethanol 96%

Chất mang được sử dụng trong bài viết này bao gồm các polyme như PEG 4000, PEG 6000, β-CD, PVP K30, HPMC E6, HPMC E15, hoặc các hỗn hợp của những polyme này Các chất mang này có thể được áp dụng theo các phương pháp thích hợp, trong đó phương pháp đun chảy là một lựa chọn phổ biến.

Phương pháp này được áp dụng với chất mang là PEG 4000, PEG 6000

- Cân dược chất và chất mang theo các tỷ lệ 5:1

- Đun chảy PEG 4000, PEG 6000 trên bếp cách thủy đến khi thu được dung dịch trong suốt

- Cho từ từ rutin vào chất mang đã đun chảy, khuấy đều

- Làm lạnh nhanh bằng nước đá đồng thời khuấy liên tục tới khi hỗn hợp đông rắn lại

- Để ổn định 24 giờ, làm khô trong bình hút ẩm

- Nghiền nhỏ hệ phân tán rắn thu được, rây qua rây 355 Bảo quản HPTR trong lọ thủy tinh kín, đặt trong bình hút ẩm b) Phương pháp dung môi

Phương pháp dung môi sử dụng chất mang như PVP K30, β-CD, HPMC E6, HPMC E15, Tween 80, Poloxame 188 và natri lauryl sulfat được áp dụng với hai cách loại bỏ dung môi khác nhau, bao gồm cô quay dưới áp suất chân không và phun sấy.

- Cân dược chất và chất mang theo các tỷ lệ 5: 1

- Hòa tan chất mang vào một lượng ethanol 96% thích hợp (với tỷ lệ 2g dược chất và 300 ml dung môi)

- Thêm rutin vào dung dịch chất mang ở trên, khuấy từ ở 80 0 C trong 2 giờ cho tới khi rutin tan hết

- Loại dung môi theo hai cách:

+ Cách một: cô quay dưới áp suất chân không với các thông số như sau:

Nhiệt độ: 70 o C Tốc độ quay: 100 vòng/ phút Thời gian: 30 phút

+ Cách hai: sấy phun trên máy với các thông số như sau:

Nhiệt độ khí đầu vào 110 0 C; nhiệt độ khí thoát ra 70 0 C Áp lực súng phun 3,5 atm

Tốc độ phun dịch 1200 ml/ giờ

Tốc độ thổi khí: 800 lít/ giờ

Để đảm bảo sự ổn định cho HPTR, hãy bảo quản trong lọ thủy tinh kín và đặt trong bình hút ẩm 24 giờ Phương pháp xác định hiệu suất phun sấy cũng cần được thực hiện để đảm bảo chất lượng sản phẩm.

Hiệu suất phun sấy được tính theo công thức: H=(m1/m2) x 100 (%) Trong đó: m1: khối lượng HPTR rutin thu được (g) m2: khối lượng chất tan có trong dịch phun sấy (g)

2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý

Chế tạo hỗn hợp bột Rutin kết hợp với các tá dược như PVP K30, PEG 4000, β-CD và HPMC E6 Hỗn hợp này có thể bao gồm các polyme trên với các tỷ lệ chất mang/rutin khác nhau.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Nghiền nhỏ chất mang thành bột mịn và rây qua rây 180 Cân các thành phần theo công thức và trộn dược chất với chất mang thành hỗn hợp bột kép theo nguyên tắc trộn đồng lượng Sau đó, rây hỗn hợp qua rây 500 để đảm bảo độ đồng đều Cuối cùng, để ổn định trong bình hút ẩm trong 24 giờ và bảo quản trong lọ thủy tinh kín, đặt trong bình hút ẩm.

2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn a) Hình thức: đánh giá bằng cảm quan b) Đánh giá tương tác dược chất – tá dược

 Phương pháp đo nhiệt quét vi sai DSC

Sử dụng đĩa nhụm chứa mẫu 40àl, cần đục thủng nắp và chuẩn bị khối lượng mẫu khoảng 3 – 7 mg Nhiệt độ quét được thiết lập từ 50 – 300 °C với tốc độ gia nhiệt 10 °C/phút Trong quá trình thử nghiệm, thổi khí nitrogen với lưu lượng 50 ml/phút để đảm bảo điều kiện thử nghiệm ổn định.

 Phương pháp đo quang phổ hồng ngoại IR

Để đánh giá mức độ kết tinh, lấy khoảng 5 - 10 mg mẫu đã làm khô, trộn đều và nghiền mịn với KBr Sau khi tạo thành hỗn hợp đồng nhất, dập thành viên mỏng và tiến hành quét phổ với viên nén thu được Phương pháp này sử dụng phổ nhiễu xạ tia X để xác định mức độ kết tinh của mẫu.

Cấu trúc hóa lý của HPTR được xác định bằng phương pháp phổ nhiễu xạ tia X

Khi chùm tia X tác động lên tinh thể cấu tạo từ nguyên tử hoặc ion, mạng tinh thể hoạt động như một cách tử nhiễu xạ đặc biệt, tạo ra các đỉnh nhiễu xạ nhọn và hẹp cho phần kết tinh, trong khi phần vô định hình tạo ra một đỉnh rất rộng Tỷ lệ cường độ giữa các đỉnh này có thể được sử dụng để tính toán số lượng tinh thể trong hệ thống.

Tiến hành: Mẫu cần phân tích được nghiền mịn và đưa vào thiết bị nhận tia

X với các điều kiện cụ thể: Quét mẫu từ góc 5º-50º với tốc độ quay góc θ = 1º/phút, nhiệt độ 25 o C

Mức độ và cường độ pic trong phổ X-ray phản ánh mức độ kết tinh của rutin trong hệ Để xác định lượng rutin trong hệ phân tán rắn, phương pháp đo quang được áp dụng.

 Tìm bước sóng hấp thụ cực đại

Cân chính xác khoảng 25 mg rutin chuẩn, hòa tan vào vừa đủ 100 ml methanol

Lấy 10 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml, thêm methanol tới vạch, thu được dung dịch A có nồng độ 25 mg/L Tiến hành quét độ hấp thụ quang của dung dịch A ở dải bước sóng từ 800-200 nm Từ đó xác định được bước sóng hấp thụ cực đại của rutin dựa vào hình ảnh quang phổ

Để xây dựng đường chuẩn cho việc xác định nồng độ rutin, từ dung dịch A, pha loãng với methanol để tạo ra các dung dịch có nồng độ 5 mg/L, 10 mg/L, 12,5 mg/L, 15 mg/L và 20 mg/L Tiến hành đo độ hấp thu quang của các mẫu, sử dụng methanol làm mẫu trắng ở cực đại Cuối cùng, thiết lập phương trình mô tả mối quan hệ giữa độ hấp thụ và nồng độ rutin để thực hiện các phép tính cần thiết.

+ Mẫu trắng: dung dịch methanol

Mẫu thử được lọc qua màng cellulose acetat 0.45 μm và pha loãng bằng methanol với tỷ lệ nhất định để đạt nồng độ dung dịch trong khoảng 5 đến 20 mg/L Độ hấp thụ quang của mẫu thử được đo ở bước sóng cực đại nhằm đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan của rutin trong hệ phân tán rắn.

Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin nguyên liệu cùng với rutin từ HPTR được xác định thông qua phép thử độ hòa tan theo DĐVN IV, sử dụng thiết bị cánh khuấy với các thông số cụ thể.

 Tốc độ cánh khuấy: 100 ± 2 vòng/ phút

 Nhiệt độ môi trường hòa tan 37 0 C ± 0,5 0 C

 Môi trường hòa tan: 900 ml nước cất

 Khối lượng mẫu thử: cân một lượng mẫu là bột rutin nguyên chất hoặc bột HPTR tương ứng với 0,6 g rutin

Cho các mẫu thử vào cốc có chứa môi trường hòa tan, cho máy hoạt động

Sau các khoảng thời gian 5, 10, 15, 30, 60 phút hút mẫu đem định lượng một lần

Mỗi lần, hút 10 ml dung dịch thử và bổ sung ngay 10 ml nước cất vào cốc thử độ hòa tan Sau đó, dung dịch thử được lọc qua màng cellulose acetat 0,45 µm trước khi tiến hành định lượng bằng phương pháp đo quang.

Hàm lượng rutin đã hòa tan ở lần thứ n được tính theo công thức như sau:

C n : nồng độ rutin đó hiệu chỉnh ở lần hỳt thứ n (àg/ml)

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Nghiên cứu phương pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin

 Xác định điểm hấp thụ cực đại

Tiến hành pha dung dịch rutin chuẩn với nồng độ 25 mg/L và tiến hành quét độ hấp thụ quang trong khoảng bước sóng từ 800 nm đến 200 nm Kết quả thu được được trình bày trong hình.

Hình 3.1 Quét độ hấp thụ quang của dung dịch rutin chuẩn ở bước sóng từ 800 nm đến 200 nm

Nhận xét: Nhìn vào quang phổ của rutin, bước sóng cực đại λmax= 257 nm được sử dụng để định lượng rutin

Tiến hành pha các mẫu thử có nồng độ lần lượt là 5; 10; 12,5; 15; 20 mg/L, đo độ hấp thụ quang ở bước sóng 257 nm Kết quả thể hiện trong bảng 3.1 và hình 3.2

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Bảng 3 1 Độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm

Nồng độ (mg/L) 5 10 12,5 15 20 Độ hấp thụ quang (Abs) 0,197 0,386 0,484 0,580 0,751

Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm

R 2 =0,9992 (>0,995) cho thấy có sự tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ dung dịch rutin trong khoảng nồng độ 5 mg/L đến 20 mg/L

Phương trình biểu diễn sự tương quan độ hấp thụ quang với nồng độ là: y = 0,0371x + 0,0156

Trong đó: y là độ hấp thụ quang (đơn vị Abs), x là nồng độ rutin (đơn vị mg/L)

Như vậy có thể sử dụng phương pháp đo quang để định lượng rutin trong dung dịch ở bước sóng 257 nm và phương trình tuyến tính đã khảo sát ở trên

3.1.2 Khả năng hòa tan của rutin nguyên liệu

Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin dạng bột mịn qua rây số 180 trong nước cất đã được xác định, cho kết quả y = 0.0371x + 0.0156 với R² = 0.9992.

Nồng độ (mg/ L) thí nghiệm được trình bày trong bảng 3.2 và hình 3.3

Bảng 3.2: Mức độ và tốc độ hòa tan của bột rutin nguyên liệu

Thời gian (phút) % Rutin đã hòa tan

Hình 3.3: Đồ thị hòa tan của rutin nguyên liệu

Rutin chỉ hòa tan 12,17% so với lượng ban đầu trong dung dịch sau 60 phút Từ phút 15 đến phút 60, sự hòa tan của rutin không có sự gia tăng đáng kể, cho thấy rằng rutin có tính tan thấp và quá trình hòa tan diễn ra chậm.

Để cải thiện khả năng tan của rutin trong môi trường hòa tan, cần điều chế HPTR bằng cách sử dụng các chất mang thân nước và chất diện hoạt Phương pháp này sẽ giúp tăng khả năng thấm ướt và chuyển rutin từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình, từ đó nâng cao độ tan của hoạt chất.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến một số đặc tính của hệ phân tán rắn

HPTR của rutin được chế tạo qua nhiều phương pháp khác nhau, sử dụng các chất mang đa dạng Các phương pháp chế biến bao gồm đun chảy, dung môi cô quay, phun sấy, và hỗn hợp vật lý, được trình bày chi tiết trong phần 2.2.1 và 2.2.2, cùng với công thức được nêu trong bảng 3.3.

Bảng 3.3: Công thức HPTR rutin bào chế theo các phương pháp khác nhau

(n=3; tỷ lệ DC: chất mang là 1 : 5) Phương pháp

Trong quá trình bào chế HHVL và 4 HPTR với công thức như trên theo các phương pháp phù hợp như mục 2.2.2 nhận thấy:

HPTR được bào chế bằng phương pháp đun chảy với PEG 4000 và PEG 6000 không hoàn toàn hòa tan rutin, dẫn đến việc rutin còn tồn tại ở trạng thái tinh thể Hơn nữa, quá trình nghiền hệ phân tán rắn gặp khó khăn do PEG 4000 và PEG 6000 trở nên rất rắn sau khi đun chảy và làm lạnh.

HPTR được bào chế bằng phương pháp dung môi, trong đó rutin được hòa tan hoàn toàn trong ethanol 96% ở nhiệt độ 70°C trong 2 giờ Quá trình loại bỏ dung môi được thực hiện bằng hai phương pháp: cô quay và phun sấy.

Phương pháp loại bỏ dung môi bằng cô quay yêu cầu dược chất tiếp xúc với nhiệt độ trong khoảng 40 phút Sau quá trình cô quay, việc thu hồi sản phẩm trở nên khó khăn do sản phẩm bám chặt vào thành bình, và cần sử dụng chày cối để nghiền nhỏ hệ phân tán rắn thu được.

Phương pháp phun sấy giúp loại bỏ dung môi hiệu quả với thời gian tiếp xúc nhiệt ngắn, nhờ vào quá trình liên tục và tốc độ bay hơi nhanh Kết quả thu được là sản phẩm ở dạng bột mịn, dễ dàng lấy ra.

Kết quả đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan của các mẫu trong bảng 3.3 được trình bày ở bảng 3.4 như sau:

Bảng 3.4: Mức độ và tốc độ hòa tan của HPTR rutin bào chế theo các phương pháp khác nhau (n=3)

Hình 3.4: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR được bào chế theo các phương pháp khác nhau so sánh với rutin nguyên liệu

HHVL Đun chảy PEG 4000 Đun chảy PEG 6000 Dung môi - Cô quay Dung môi - Phun sấy Rutin

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Kết quả thí nghiệm cho thấy rằng việc bào chế HPTR chứa rutin bằng các phương pháp khác nhau đã làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của rutin gấp 4 - 5 lần sau 30 phút so với rutin nguyên liệu Đặc biệt, tốc độ hòa tan của rutin được cải thiện rõ rệt ngay sau 5 phút đầu tiên, điều này thể hiện qua độ dốc của đường cong hòa tan theo thời gian.

Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin từ các HPTR và HHVL tăng lên nhờ việc rutin được phân tán hoặc hòa tan vào chất mang rắn thân nước, dẫn đến tăng tỷ trọng và khả năng thấm ướt của HPTR rutin Hơn nữa, rutin trong HPTR có thể chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình, từ đó làm tăng độ hòa tan của hoạt chất theo thời gian.

Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin từ các nguyên liệu khác nhau có sự khác biệt rõ rệt tùy thuộc vào phương pháp bào chế Cụ thể, phương pháp dung môi – phun sấy cho kết quả hòa tan tốt nhất, tiếp theo là phương pháp dung môi – cô quay, rồi đến phương pháp đun chảy PEG 4000, PEG 6000, và cuối cùng là HHVL Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi lượng rutin kết tinh chuyển sang trạng thái vô định hình ở mỗi phương pháp, trong đó độ hòa tan của HPTR tỷ lệ thuận với tỷ lệ tinh thể chuyển dạng sang vô định hình.

3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn

Mục tiêu của nghiên cứu là tìm ra phương pháp bào chế HPTR với độ hòa tan rutin tối ưu Kết quả cho thấy, phương pháp dung môi kết hợp với phun sấy mang lại độ hòa tan tốt nhất cho HPTR Phun sấy không chỉ dễ thực hiện mà còn giúp thu hồi sản phẩm nhanh chóng, tiết kiệm thời gian và không yêu cầu kỹ thuật phức tạp, đồng thời có khả năng mở rộng quy mô sản xuất Vì vậy, phun sấy được lựa chọn là phương pháp chính cho các nghiên cứu tiếp theo về bào chế HPTR.

Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin

pháp phun sấy 3.2.1.1 Khảo sát ảnh hưởng của chất mang tới khả năng hòa tan của rutin

Các hợp chất hoạt tính rutin được kết hợp với các chất mang như β-CD, PVP K30, HPMC E15 và HPMC E6 để bào chế các hệ phân tán rắn (HPTR) với các tỷ lệ khác nhau là 1/1, 1/2, 1/5 và 1/10 thông qua phương pháp dung môi – phun sấy Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của các HPTR được trình bày trong các bảng 3.5 đến 3.12.

 Chất mang PVP K30 với các tỷ lệ khác nhau Bảng 3.5: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang

Ethanol 96% (ml) vđ Vđ vđ vđ

Bảng 3.6: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang

PVP K30 khác nhau (n=3) Thời gian (phút)

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

 Chất mang β-CD với các tỷ lệ khác nhau Bảng 3.7: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang β-CD khác nhau Mẫu

Ethanol 96% (ml) vđ vđ vđ vđ

Bảng 3.8: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang β-CD khác nhau (n=3) Thời gian

Hình 3.6: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang β-CD khác nhau

 Chất mang HPMC E6 với các tỷ lệ khác nhau Bảng 3.9: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau Mẫu

Ethanol 96% (ml) vđ vđ vđ vđ

Bảng 3.10: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang

HPMC E6 khác nhau (n=3) Thời gian

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

 Chất mang HPMC E15 với các tỷ lệ khác nhau Bảng 3.11: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác nhau Mẫu

Ethanol 96% (ml) vđ vđ vđ vđ

Bảng 3.12: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang

HPMC E15 khác nhau (n=3) Thời gian

Hình 3.8: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang

Kết quả và đồ thị thử độ hòa tan của HPTR rutin được bào chế với các chất mang PVP K30, β-CD, HPMC E6 và HPMC E15 cho thấy sự khác biệt về hiệu quả hòa tan tùy thuộc vào tỷ lệ sử dụng.

Tất cả các HPTR với các chất mang và tỷ lệ khác nhau đều làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của rutin, so với độ hòa tan của rutin nguyên liệu ban đầu.

3 - 6 lần sau 30 phút thử nghiệm

Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin với chất mang PVP K30 vượt trội hơn so với HPTR của các chất mang khác ở cùng tỷ lệ, với sự gia tăng cụ thể tại các tỷ lệ 5:1, 10:1, 2:1 và 1:1 Đặc biệt, độ hòa tan của rutin đạt giá trị cao nhất khi sử dụng tỷ lệ PVP/rutin tối ưu.

=5/1 (cao gấp khoảng gần 6 lần so với rutin nguyên liệu sau 15 phút ) và thấp nhất là tỷ lệ PVP/ rutin =1/1

HPTR sử dụng β-CD làm chất mang đã cải thiện đáng kể mức độ và tốc độ hòa tan của rutin, với tỷ lệ hòa tan tăng theo tỷ lệ β-CD/rutin, đạt tối đa ở tỷ lệ 10/1 Tuy nhiên, mức độ hòa tan này vẫn thấp hơn so với HPTR sử dụng PVP K30 làm chất mang.

HPTR sử dụng chất mang HPMC E6 và HPMC E15 giúp tăng tốc độ hòa tan của rutin, nhưng trong 15 phút đầu, quá trình này diễn ra chậm do HPMC cần thời gian để trương nở Do đó, phương pháp này không phù hợp cho ứng dụng thực tế.

Do vậy, chất mang PVP K30 được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo

3.2.1.2 Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán rắn đến khả năng hòa tan của rutin

Hiện nay xu hướng sử dụng CDH vào bào chế HPTR ngày càng nhiều

CDH không chỉ tăng cường khả năng thấm ướt và phân tán của tiểu phân trong môi trường hòa tan mà còn nâng cao độ tan của dược chất, đồng thời cải thiện độ ổn định cho HPTR.

Các chất diện hoạt như Tween 80, Poloxame 188 và Natri lauryl sulfat thường được sử dụng để tăng tốc độ hòa tan của HPTR Bào chế HPTR được thực hiện bằng phương pháp dung môi – phun sấy, trong đó chất mang PVP K30 được cố định với tỉ lệ PVP K30/rutin/CDH là 5/1/0,1 Công thức và kết quả thử độ hòa tan của các HPTR được trình bày trong bảng 3.13 và 3.14.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Bảng 3.13: Công thức HPTR rutin sử dụng các CDH khác nhau

Ethanol 96% (ml) vđ vđ vđ

Bảng 3.14: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH khác nhau (n=3) Thời gian

Hình 3.9: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH khác nhau Nhận xét:

Bảng hòa tan cho thấy rằng các chất diện hoạt như Poloxame, Tween 80 và SLS đều có khả năng tăng cường mức độ và tốc độ hòa tan của HPTR, nhờ vào tính chất thân nước của chúng.

N21, N22 và N23 nước giúp tăng khả năng thấm ướt cho HPTR khi phối hợp Trong đó, HPTR kết hợp với CDH là poloxame 188 có độ tan hơi thấp hơn so với HPTR sử dụng CDH là Tween.

HPTR sử dụng Tween 80 và SLS để đạt được độ tan và tốc độ hòa tan tương đương Tuy nhiên, do SLS là chất diện hoạt ion có khả năng gây độc, nên quyết định chọn Tween 80 cho quá trình bào chế các HPTR trong phần tối ưu.

3.2.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán rắn đến khả năng hòa tan của rutin

Các HPTR được bào chế từ hoạt chất rutin, chất mang PVP và chất diện hoạt Tween 80 với các tỷ lệ Tween 80/rutin khác nhau là 0,05; 0,1; và 0,15, theo phương pháp phun sấy Kết quả thử độ hòa tan của các HPTR được trình bày trong bảng 3.15, 3.16 và hình 3.10.

Bảng 3.15: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau

Ethanol 96% (ml) vđ vđ vđ

Bảng 3.16: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ

Tween 80 khác nhau (n=3) Thời gian

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Hình 3.10: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ

Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của HPTR rutin cho thấy sự ảnh hưởng của các tỷ lệ chất diện hoạt Tween 80 khác nhau Các đồ thị minh họa rõ ràng sự thay đổi trong khả năng hòa tan, từ đó khẳng định vai trò quan trọng của Tween 80 trong quá trình bào chế.

Các hợp phần HPTR với tỷ lệ chất diện hoạt Tween 80 đã chứng minh khả năng tăng cường mức độ và tốc độ hòa tan của rutin, gấp 4 đến 5 lần so với rutin nguyên liệu trong khoảng thời gian từ 5 đến 10 phút thử nghiệm.

Từ kết quả nhận thấy tỷ lệ Tween 80/ rutin = 0,1 cho tốc độ hòa tan lớn hơn so với 2 tỷ lệ còn lại là 0,05 và 0,15

Sau khi thực hiện khảo sát sơ bộ và lựa chọn các yếu tố quan trọng trong quy trình cũng như thành phần công thức, chúng tôi đã quyết định các biến đầu vào cho thiết kế thí nghiệm như sau:

PVP K30 (g) có thể thay đổi từ 6 - 14 Tween 80 (g) có thể thay đổi từ 0,1 - 0,3 Nhiệt độ đầu vào ( o C) 90 – 130

Tốc độ bơm dịch (ml/giờ) 1000 – 1400

Các biến đầu vào được lựa chọn ở bảng 3.17

Bảng 3.17: Kí hiệu và các mức của biến độc lập

Tên biến định lượng Kí hiệu Đơn vị

Tốc độ bơm dịch X 4 ml/giờ 1000 1200 1400

Đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu

 Hình thức: HPTR của rutin có màu vàng, mịn, tơi xốp

Hình 3.15 Phổ hồng ngoại của rutin và hệ phân tán rắn của rutin

Phổ hồng ngoại của rutin cho thấy đỉnh hấp thụ đặc trưng tại 3412,08 cm -1, tương ứng với liên kết O-H Khi phân tích hệ phân tán rắn của rutin, các pic hấp thụ của nhóm hydroxyl (O-H) dịch chuyển sang bước sóng thấp hơn, từ 3412,08 cm -1 xuống 3396,64 cm -1 Sự dịch chuyển này chứng tỏ đã hình thành liên kết hydro giữa rutin với PVP và Tween 80.

 Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)

Hình 3.16: Phân tích nhiệt quét vi sai của rutin và hệ phân tán rắn của rutin

Nhận xét: Giản đồ nhiệt của rutin có các pic thu nhiệt 102,96 o C; 140,54 o C;

So sánh phổ nhiệt quét vi sai của hệ phân tán rắn rutin với rutin nguyên chất cho thấy sự xuất hiện của một pic thu nhiệt mới ở 119,13 °C, trong khi các pic thu nhiệt của rutin không còn hiện diện Điều này chứng tỏ rằng rutin trong hệ phân tán rắn đã chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình.

 Phân tích nhiễu xạ tia X

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Phổ nhiễu xạ tia X của rutin cho thấy nhiều pic nhiễu xạ, xác nhận rằng rutin tồn tại ở trạng thái kết tinh Trong khi đó, hệ phân tán của rutin không có đỉnh đặc trưng nào, cho thấy rằng rutin đã chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình trong hệ phân tán rắn.

Tốc độ hòa tan in vitro của HPTR rutin được so sánh với mẫu rutin nguyên liệu theo công thức tối ưu Kết quả thử nghiệm độ hòa tan được trình bày chi tiết trong bảng 3.23 và hình 3.18.

Bảng 3.23 Độ hòa tan của rutin và HPTR của rutin sau 5 và 15 phút thử (n=3)

Nguyên liệu Tối ưu Dự đoán

Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan của mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế và dự đoán (n = 3)

Kết quả nghiên cứu cho thấy độ hòa tan của HPTR rutin cao gấp 5,13 lần so với rutin nguyên liệu sau 5 phút, và gấp 5,40 lần sau 15 phút Đồ thị hòa tan của hệ phân tán rắn rutin theo công thức tối ưu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với dự đoán (p>0,05).

Nguyên liệu Tối ưu Dự đoán

Bàn luận

Hệ phân tán rắn rutin có thể được bào chế bằng nhiều phương pháp khác nhau như đun chảy, đùn nóng chảy, nghiền và dung môi Trong nghiên cứu này, phương pháp phun sấy được áp dụng để bào chế HPTR rutin, mang lại nhiều ưu điểm vượt trội Phương pháp này cho phép bốc hơi dung môi nhanh chóng, giúp chuyển đổi từ dung dịch dược chất-chất mang sang dạng rắn và cải thiện độ hòa tan của dược chất nhờ sự chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình Bột phun sấy có kích thước tiểu phân nhỏ và độ xốp cao, góp phần tăng tốc độ hòa tan và sinh khả dụng Hơn nữa, phun sấy là phương pháp phổ biến trong bào chế HPTR ở quy mô công nghiệp nhờ khả năng sản xuất liên tục và khả năng thu hồi dung môi, giảm chi phí sản xuất.

Các chất mang được sử dụng trong bào chế HPTR rutin bao gồm β-CD, PVP K30, HPMC E6 và HPMC E15, đều là các polyme thân nước giúp tăng độ tan và tốc độ hòa tan cho rutin Chất diện hoạt được phối hợp vào HPTR nhằm tăng sự thấm ướt của môi trường với dược chất, ngăn cản quá trình kết tủa do hiện tượng quá bão hòa bằng cách tạo ra cấu trúc micell bao bọc dược chất Ngoài ra, chất diện hoạt còn giúp HPTR ổn định hơn, vì trong quá trình bào chế và bảo quản, HPTR có thể chuyển từ trạng thái vô định hình sang kết tinh, dẫn đến giảm độ tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng Tween 80 được lựa chọn là chất diện hoạt không ion hóa do có độc tính thấp.

Nghiên cứu đã tối ưu hóa các yếu tố công thức như tỷ lệ PVP K30/rutin và Tween 80/rutin, cùng với quá trình phun sấy bao gồm nhiệt độ đầu vào và tốc độ bơm dịch, nhằm nâng cao độ tan của rutin và hiệu suất phun sấy Công thức tối ưu cho thấy đồ thị giải phóng DC tương đồng với dự đoán của INForm, với HPTR cải thiện độ hòa tan rutin gấp hơn 5 lần ở các thời điểm 5 và 15 phút Phân tích DSC và nhiễu xạ tia X xác nhận rằng rutin trong HPTR đã chuyển từ trạng thái kết tinh sang vô định hình, trong khi phổ hồng ngoại chỉ ra sự hình thành liên kết hydro giữa rutin và chất mang.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN

Qua quá trình thực nghiệm, chúng tôi đã thu được một số kết quả sau:

1 Đã bào chế được hệ phân tán rắn và đánh giá được sự ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến đặc tính của hệ phân tán rắn

Các HPTR được chế biến bằng ba phương pháp chính: đun chảy, dung môi – cô quay và dung môi – phun sấy Kết quả thử nghiệm hòa tan cho thấy phương pháp dung môi – phun sấy là phương pháp tối ưu nhất cho việc bào chế HPTR rutin.

Tỷ lệ chất mang PVP K30/ rutin/Tween 80 là 5/1/0,1 có độ tan và tốc độ hòa tan cao nhất trong các công thức khảo sát

2 Đã tối ưu hóa được công thức và một số thông số của quy trình bào chế hệ phân tán rắn rutin

Tween 80 / rutin 0,14 Nhiệt độ khí đầu vào

HTPR rutin tối ưu cho thấy độ hòa tan cao gấp 5,13 và 5,40 lần so với rutin nguyên liệu sau 5 và 15 phút thử hòa tan Phân tích DSC và nhiễu xạ tia X xác nhận rằng rutin trong HTPR đã chuyển từ trạng thái kết tinh sang dạng vô định hình, trong khi phổ hồng ngoại chỉ ra sự tương tác và tạo liên kết hydro giữa rutin và chất mang.

KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tôi xin có một số đề xuất sau:

 Tiếp tục khảo sát các yếu tố khác thuộc thành phần công thức và quy trình bào chế ảnh hưởng đến đặc tính của HPTR

 Tiếp tục nghiên cứu tối ưu hóa công thức bào chế HPTR rutin

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

1 Bộ Y tế (1994), "Dược điển Việt Nam II tập III", NXB Y học, Hà Nội, trang

2 Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 245

3 Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 378 -

4 Bộ Y tế (2015), "Dược điển Việt Nam V", NXB Y học, Hà Nội, trang 848

5 Phạm Ngọc Chương (1995), "Góp phần chiết xuất rutin từ cây hòe", (Chuyên đề tốt nghiệp Dược sỹ Đại học)

6 Bùi Thị Hằng (1991), "Định lượng Rutin bằng sắc kí lỏng cao áp", Tạp chí dược học số 3, trang 26

7 Nguyễn Văn Long (2015), "Bài giảng hệ phân tán rắn"

8 Đỗ Tất Lợi (2007), Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, Y học

9 Ngô Văn Thu (1988), "Bài giảng dược liệu, tập 1", Đại học Dược Hà Nội

10 Phùng Đức Truyền, Nguyễn Phước Trường, Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn

Tịnh, (2013), "Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn hydroxybutyl-beta- cyclodextrin làm tăng độ tan của rutin", Tạp chí dược học, T.53, Số 2

11 Al‐Roujeaie, AS, et al (2017), "Effect of rutin on diabetic‐induced erectile dysfunction: Possible involvement of testicular biomarkers in male rats",

12 Albertini, Beatrice, et al (2009), "Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of pharmaceutical sciences 98(8), pp 2759-2769

13 Bothiraja, C, et al (2009), "Evaluation of molecular pharmaceutical and in‐ vivo properties of spray‐dried isolated andrographolide—PVP", Journal of Pharmacy and Pharmacology 61(11), pp 1465-1472

14 Calabrese, Carlo, et al (2000), "A phase I trial of andrographolide in HIV positive patients and normal volunteers", Phytotherapy Research 14(5), pp

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

15 Ceballos, A, et al (2005), "Influence of formulation and process variables on in vitro release of theophylline from directly-compressed Eudragit matrix tablets", Il Farmaco 60(11-12), pp 913-918

16 Celik, Metin and Wendel, Susan C (2005), "Spray drying and pharmaceutical applications", Handbook of pharmaceutical granulation technology 2

17 Chiou, Win Loung and Riegelman, Sidney (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences 60(9), pp 1281-1302

18 Fernandes, Catarina M, Vieira, M Teresa, and Veiga, Francisco J B (2002),

"Physicochemical characterization and in vitro dissolution behavior of nicardipine–cyclodextrins inclusion compounds", European journal of pharmaceutical sciences 15(1), pp 79-88

19 García-Rodriguez, Juan J, et al (2011), "Changed crystallinity of mebendazole solid dispersion: improved anthelmintic activity", International journal of pharmaceutics 403(1-2), pp 23-28

20 Griffith, John Quintin (1955), "Rutin and related flavonoids"

21 Gullón, Beatriz, et al (2017), "Rutin: a review on extraction, identification and purification methods, biological activities and approaches to enhance its bioavailability", Trends in Food Science & Technology 67, pp 220-235

22 Hosseinzadeh, Hossein and Nassiri-Asl, Marjan (2014), "Review of the protective effects of rutin on the metabolic function as an important dietary flavonoid", Journal of endocrinological investigation 37(9), pp 783-788

23 Jachowicz, Renata, Nürnberg, Eberhard, and Hoppe, Ralph (1993), "Solid dispersions of oxazepam", International journal of pharmaceutics 99(2-3), pp 321-325

24 Kee, Chang Huang (1999), "The pharmacology of Chinese herbs", CRC

25 Koval’skii, IV, et al (2014), "Studies of the Solubility of Rutin from Solid

Dispersions", Pharmaceutical Chemistry Journal 47(11), pp 612-615

26 Leuner, Christian and Dressman, Jennifer (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(1), pp 47-60

27 Li, Chan, et al (2011), "Formation of bicalutamide nanodispersion for dissolution rate enhancement", International journal of pharmaceutics

28 Li, W F (2009), "Rutin Solid Dispersion Capsules Preparation Process And

29 Loftsson, Thorsteinn, et al (2005), "Cyclodextrins in drug delivery", Expert opinion on drug delivery 2(2), pp 335-351

30 Margarit, Maria Victoria, Rodríguez, Inés Carmen, and Cerezo, Antonio

(1994), "Physical characteristics and dissolution kinetics of solid dispersions of ketoprofen and polyethylene glycol 6000", International journal of pharmaceutics 108(2), pp 101-107

31 Ola, Mohammad Shamsul, et al (2015), "Neuroprotective effects of rutin in streptozotocin-induced diabetic rat retina", Journal of Molecular Neuroscience 56(2), pp 440-448

32 Passerini, Nadia, et al (2010), "Solid lipid microparticles produced by spray congealing: influence of the atomizer on microparticle characteristics and mathematical modeling of the drug release", Journal of pharmaceutical sciences 99(2), pp 916-931

33 Sekiguchi, Keiji and Obi, Noboru (1961), "Studies on Absorption of Eutectic

Mixture I A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man", Chemical and Pharmaceutical Bulletin 9(11), pp 866-872

34 Singh, Abhishek and Van den Mooter, Guy (2016), "Spray drying formulation of amorphous solid dispersions", Advanced drug delivery reviews 100, pp 27-50

35 Sosnik, Alejandro and Seremeta, Katia P (2015), "Advantages and challenges of the spray-drying technology for the production of pure drug particles and drug-loaded polymeric carriers", Advances in colloid and interface science 223, pp 40-54

36 Suzuki, Hideshi and Sunada, Hisakazu (1997), "Comparison of nicotinamide, ethylurea and polyethylene glycol as carriers for nifedipine solid dispersion systems", Chemical and pharmaceutical bulletin 45(10), pp 1688-1693

37 Swami, Gaurav, et al (2010), "Preparation and characterization of

Domperidone-?-cyclodextrin complexes prepared by kneading method",

International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 1(1)

38 tế, Bộ Y (1971), "Dược điển Việt Nam I tập I", NXB Y học, Hà Nội, pp trang

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

39 Vasconcelos, Teofilo, Sarmento, Bruno, and Costa, Paulo (2007), "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug discovery today 12(23-24), pp 1068-1075

40 Verma, Surender, et al (2011), "Solid dispersion: a strategy for solubility enhancement", International journal of pharmacy and technology 3(2), pp

41 Vo, Chau Le-Ngoc, Park, Chulhun, and Lee, Beom-Jin (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water- soluble drugs", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics

42 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient,

(American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 355-361

43 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient,

(American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 392-399

44 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient,

(American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 229-232

45 Yang, Chi-Yu, et al (2005), "Bioavailability and metabolic pharmacokinetics of rutin and quercetin in rats", Journal of Food and Drug

46 Yang, Gen-Yuan, et al (2004), "Determination of Andrographolide Sodium

Bisulfte in Lianbizhi Injection and Lianbizhi for Injection by HPLC",

Chinese Journal of Pharmaceuticals 35(3), pp 168-169

47 Yao, Wei-Wei, et al (2005), "Thermodynamic properties for the system of silybin and poly (ethylene glycol) 6000", Thermochimica acta 437(1-2), pp

PHỤ LỤC 1: Hình ảnh phổ hồng ngoại IR

Hình 1.1: Phổ hồng ngoại IR của rutin

Hình 1.2 Phổ hồng ngoại IR của HPTR rutin

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

PHỤ LỤC 2: Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X

Hình 2.1 Phổ nhiễu xạ tia X của rutin

Hình 2.2 Phổ nhiễu xạ tia X của HPTR rutin

Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - M3

File: PhuongYDuoc M3.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X:

Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Rutin PVP

File: ThuYDuoc RutinPVP.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° -

Ngày đăng: 14/07/2021, 11:00

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
1. Bộ Y tế (1994), "Dược điển Việt Nam II tập III", NXB Y học, Hà Nội, trang 242 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Dược điển Việt Nam II tập III
Tác giả: Bộ Y tế
Nhà XB: NXB Y học
Năm: 1994
2. Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 245 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Dược điển Việt Nam III
Tác giả: Bộ Y tế
Nhà XB: NXB Y học
Năm: 2002
3. Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 378 - 379 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Dược điển Việt Nam III
Tác giả: Bộ Y tế
Nhà XB: NXB Y học
Năm: 2002
4. Bộ Y tế (2015), "Dược điển Việt Nam V", NXB Y học, Hà Nội, trang 848 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Dược điển Việt Nam V
Tác giả: Bộ Y tế
Nhà XB: NXB Y học
Năm: 2015
5. Phạm Ngọc Chương (1995), "Góp phần chiết xuất rutin từ cây hòe", (Chuyên đề tốt nghiệp Dược sỹ Đại học) Sách, tạp chí
Tiêu đề: Góp phần chiết xuất rutin từ cây hòe
Tác giả: Phạm Ngọc Chương
Năm: 1995
6. Bùi Thị Hằng (1991), "Định lượng Rutin bằng sắc kí lỏng cao áp", Tạp chí dược học số 3, trang 26 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Định lượng Rutin bằng sắc kí lỏng cao áp
Tác giả: Bùi Thị Hằng
Năm: 1991
9. Ngô Văn Thu (1988), "Bài giảng dược liệu, tập 1", Đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Bài giảng dược liệu, tập 1
Tác giả: Ngô Văn Thu
Năm: 1988
10. Phùng Đức Truyền, Nguyễn Phước Trường, Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Tịnh, (2013), "Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn hydroxybutyl-beta- cyclodextrin làm tăng độ tan của rutin", Tạp chí dược học, T.53, Số 2.TIẾNG ANH Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn hydroxybutyl-beta-cyclodextrin làm tăng độ tan của rutin
Tác giả: Phùng Đức Truyền, Nguyễn Phước Trường, Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Tịnh
Năm: 2013
11. Al‐Roujeaie, AS, et al. (2017), "Effect of rutin on diabetic‐induced erectile dysfunction: Possible involvement of testicular biomarkers in male rats", Andrologia. 49(8) Sách, tạp chí
Tiêu đề: Effect of rutin on diabetic‐induced erectile dysfunction: Possible involvement of testicular biomarkers in male rats
Tác giả: Al‐Roujeaie, AS, et al
Năm: 2017
12. Albertini, Beatrice, et al. (2009), "Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of pharmaceutical sciences. 98(8), pp. 2759-2769 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone
Tác giả: Albertini, Beatrice, et al
Năm: 2009
13. Bothiraja, C, et al. (2009), "Evaluation of molecular pharmaceutical and in‐vivo properties of spray‐dried isolated andrographolide—PVP", Journal of Pharmacy and Pharmacology. 61(11), pp. 1465-1472 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Evaluation of molecular pharmaceutical and in‐vivo properties of spray‐dried isolated andrographolide—PVP
Tác giả: Bothiraja, C, et al
Năm: 2009
14. Calabrese, Carlo, et al. (2000), "A phase I trial of andrographolide in HIV positive patients and normal volunteers", Phytotherapy Research. 14(5), pp.333-338 Sách, tạp chí
Tiêu đề: A phase I trial of andrographolide in HIV positive patients and normal volunteers
Tác giả: Calabrese, Carlo, et al
Năm: 2000
15. Ceballos, A, et al. (2005), "Influence of formulation and process variables on in vitro release of theophylline from directly-compressed Eudragit matrix tablets", Il Farmaco. 60(11-12), pp. 913-918 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Influence of formulation and process variables on in vitro release of theophylline from directly-compressed Eudragit matrix tablets
Tác giả: Ceballos, A, et al
Năm: 2005
16. Celik, Metin and Wendel, Susan C (2005), "Spray drying and pharmaceutical applications", Handbook of pharmaceutical granulation technology. 2 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Spray drying and pharmaceutical applications
Tác giả: Celik, Metin and Wendel, Susan C
Năm: 2005
17. Chiou, Win Loung and Riegelman, Sidney (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences. 60(9), pp. 1281-1302 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Pharmaceutical applications of solid dispersion systems
Tác giả: Chiou, Win Loung and Riegelman, Sidney
Năm: 1971
18. Fernandes, Catarina M, Vieira, M Teresa, and Veiga, Francisco J B (2002), "Physicochemical characterization and in vitro dissolution behavior of nicardipine–cyclodextrins inclusion compounds", European journal of pharmaceutical sciences. 15(1), pp. 79-88 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Physicochemical characterization and in vitro dissolution behavior of nicardipine–cyclodextrins inclusion compounds
Tác giả: Fernandes, Catarina M, Vieira, M Teresa, and Veiga, Francisco J B
Năm: 2002
19. García-Rodriguez, Juan J, et al. (2011), "Changed crystallinity of mebendazole solid dispersion: improved anthelmintic activity", International journal of pharmaceutics. 403(1-2), pp. 23-28 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Changed crystallinity of mebendazole solid dispersion: improved anthelmintic activity
Tác giả: García-Rodriguez, Juan J, et al
Năm: 2011
21. Gullón, Beatriz, et al. (2017), "Rutin: a review on extraction, identification and purification methods, biological activities and approaches to enhance its bioavailability", Trends in Food Science & Technology. 67, pp. 220-235 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Rutin: a review on extraction, identification and purification methods, biological activities and approaches to enhance its bioavailability
Tác giả: Gullón, Beatriz, et al
Năm: 2017
22. Hosseinzadeh, Hossein and Nassiri-Asl, Marjan (2014), "Review of the protective effects of rutin on the metabolic function as an important dietary flavonoid", Journal of endocrinological investigation. 37(9), pp. 783-788 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Review of the protective effects of rutin on the metabolic function as an important dietary flavonoid
Tác giả: Hosseinzadeh, Hossein and Nassiri-Asl, Marjan
Năm: 2014
23. Jachowicz, Renata, Nürnberg, Eberhard, and Hoppe, Ralph (1993), "Solid dispersions of oxazepam", International journal of pharmaceutics. 99(2-3), pp. 321-325 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Solid dispersions of oxazepam
Tác giả: Jachowicz, Renata, Nürnberg, Eberhard, and Hoppe, Ralph
Năm: 1993

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN