ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu này tập trung vào bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III và IV, những người được chỉ định điều trị bằng vinorelbine Đối tượng nghiên cứu được chọn từ các bệnh nhân điều trị tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 1/2018 đến tháng 11/2019, đảm bảo đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ cụ thể.
• Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là UTPKTBN, giai đoạn III hoặc IV
• Bệnh nhân được dùng vinorelbine trong thời gian nghiên cứu
• Bệnh nhân có hồ sơ đầy đủ
• Bệnh nhân điều trị ít nhất 3 chu kì
• Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
• Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu
• Bệnh nhân không tham gia điều trị đầy đủ theo chỉ định
• Bệnh nhân đang tham gia thử nghiệm lâm sàng khác
Trong nghiên cứu của chúng tôi có bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, được thu nhận vào nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu đối với bệnh nhân đã sử dụng vinorelbine trước thời điểm nghiên cứu (tháng 11/2019)
Thu thập thông tin về tình hình điều trị vinorelbine
Toàn bộ bệnh nhân sử dụng vinorelbine điều trị UTPKTBN trong khoảng thời gian nghiên cứu từ tháng 1/2018 đến tháng hết tháng 11/2019
2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu
• Sơ đồ nghiên cứu được trình bày trong hình 2.1 dưới đây:
Hình 2 1: Sơ đồ nghiên cứu 2.2.4 Nội dung nghiên cứu
• Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:
- Thông tin hành chính của bệnh nhân: tên, tuổi, giới tính
- Chẩn đoán bệnh, giai đoạn, mô bệnh học, tình trạng di căn
- Tiền sử bệnh, thói quen hút thuốc và các yếu tố nguy cơ khác của bệnh nhân
Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có hoặc chưa điều trị trước đó
Sau 3,6,9,12 chu kì Đánh giá đáp ứng Đánh giá độc tính
• Đặc điểm sử dụng thuốc:
- Các phương pháp đã điều trị: các phương pháp đã điều trị trước đó cho bệnh nhân
Các phác đồ hóa chất và thuốc điều trị UTPKTBN được sử dụng với tần suất khác nhau tùy theo giai đoạn bệnh Việc lựa chọn phác đồ phù hợp là rất quan trọng để đạt hiệu quả điều trị tối ưu cho từng bệnh nhân.
- Liều dùng: tần suất bệnh nhân được hiệu chỉnh liều và không hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo
- Các thuốc phối hợp trong điều trị
- Các độc tínhgặp phải trong quá trình điều trị.
Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine
2.3.1.1 Đặc điểm về nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị
• Chiều cao, cân nặng, diện tích da
• Mô bệnh học,tình trạng đột biến gen EGFR, tình trạng bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-L1
• Giai đoạn ung thư phổi
• Đánh giá chức năng phổi
• Các yếu tố nguy cơ
• Các biện pháp điều trị trước đó
2.3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc vinorelbine
• Khảo sát đặc điểm thuốc sử dụng:
• Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine:
(Tiêu chí để phân tích chỉ định và liều dùng của thuốc vinorelbine được trình bày ở mục 2.4 dưới đây)
2.3.1.3 Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine
• Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân tại các thời điểm sau:
➢ Toàn bộ quá trình điều trị
• Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân dựa trên các tiêu chí sau:
➢ Đáp ứng trên lâm sàng
➢ Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST
(Tiêu chí để đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine được trình bày ở mục 2.4 dưới đây)
2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá độc tính của vinorelbine
• Tỷ lệ xuất hiện độc tính tại các thời điểm:
➢ Toàn bộ quá trình điều trị
• Các biện pháp xử trí độc tính
(Tiêu chí để đánh giá độc tính của thuốc vinorelbine được trình bày ở mục 2.4 dưới đây).
Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu
2.4.1 Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của vinorelbine
Tiêu chí phân tích chỉ định và liều dùng của vinorelbine được trình bày cụ thể như sau:
• Tiêu chí phân tích chỉ định của vinorelbine:
➢ Theo hướng dẫn điều trị hóa chất UTP của Bộ Y Tế (2018) [6]
➢ Thông tin về kê đơn biệt dược Nalvelbine của FDA [38]
➢ Theo tờ hướng dẫn sử dụng của biệt dược Navelbine [32]
➢ Thông tin về hoạt chất vinorelbine của AHFS [4]
Vinorelbine được chỉ định điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III và IV, theo phân loại TNM phiên bản thứ 8 của AJCC (Hội đồng hợp tác ung thư Hoa Kỳ) năm 2017 và UICC (Liên minh Quốc tế kiểm soát ung thư).
2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine tại các thời điểm sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine dựa trên các tiêu chí: đáp ứng lâm sàng, tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc RECIST, chỉ số CEA và chỉ số Cysfra 21-1 Các tiêu chí được thể hiện cụ thể như sau:
Đáp ứng lâm sàng trong quá trình điều trị bằng vinorelbine được đánh giá bởi bác sĩ và ghi nhận trong bệnh án, dựa trên sự thay đổi của các triệu chứng chủ quan theo 4 mức độ đánh giá của WHO.
➢ Đáp ứng hoàn toàn: Các triệu chứng biến mất hoàn toàn
➢ Đáp ứng một phần: Khi có ít nhất 1 triệu chứng biến mất hoặc giảm nhẹ, không xuất hiện triệu chứng mới
➢ Bệnh giữ nguyên: Các triệu chứng không thay đổi về số lượng và mức độ
➢ Bệnh tiến triển: Xuất hiện triệu chứng mới hoặc có trên 1 triệu chứng nặng hơn
• Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST gồm 4 mức độ:
➢ Đáp ứng hoàn toàn: tổn thương đích biến mất hoàn toàn sau điều trị
➢ Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu
Bệnh giữ nguyên (ổn định) không đạt tiêu chuẩn để đánh giá sự đáp ứng một phần và cũng không đủ điều kiện để xác định sự tiến triển của bệnh, dựa trên tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất kể từ khi bắt đầu điều trị.
Tiến triển nặng hơn được xác định khi tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích tăng ít nhất 20% so với tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đã được ghi nhận từ khi bắt đầu điều trị.
➢ Tăng (so với trước điều trị)
➢ Giảm (so với trước điều trị)
➢ Tăng (so với trước điều trị)
➢ Giảm (so với trước điều trị)
2.4.3 Tiêu chí đánh giá độc tính của vinorelbine Đánh giá độc tính gặp phải của bệnh nhân dựa trên thông tin thu thập được trong bệnh án lưu trữ Đánh giá các độc tính của vinorelbine dựa trên các tiêu chí: tỷ lệ xuất hiện độc tính tại các khoảng thời gian sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine và toàn bộ thời gian nghiên cứu, mức độ nghiêm trọng của độc tính tại các thời điểm sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine và toàn bộ thời gian nghiên cứu, thời điểm xuất hiện độc tính, cách xử trí độc tính
Cách đánh giá của từng tiêu chí cụ thể như sau:
Tỷ lệ xuất hiện độc tính của vinorelbine được ghi nhận trong suốt thời gian nghiên cứu Chúng tôi xác định rằng bất kỳ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu, nếu bệnh nhân có dấu hiệu xuất hiện độc tính, thì sẽ được xem là đã trải qua tình trạng độc tính đó.
• Tỷ lệ xuất hiện độc tínhcủa vinorelbine theo từng khoảng thời gian sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine
Mức độ nghiêm trọng của độc tính trong nghiên cứu được đánh giá theo tiêu chuẩn NCI trong bảng phân loại CTCAE phiên bản 4.0 (2010) Để xác định mức độ nghiêm trọng chung của độc tính trong suốt thời gian nghiên cứu, chúng tôi sẽ xem xét mức độ nặng nhất của từng độc tính mà bệnh nhân gặp phải tại các thời điểm sau 3, 6, 9 và 12 chu kỳ điều trị.
Phương pháp xử trí số liệu
Dữ liệu từ bệnh án của bệnh nhân được ghi vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2010 và cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS phiên bản 20.0 để tiến hành xử lý.
• Các biến số phân hạng được đo bằng tần số và tỉ lệ %
• Các biến số liên tục được đo bằng trung bình cộng, độ lệch chuẩn đối với các biến phân phối chuẩn
• Các kiểm định thống kê như chi bình phương có mức ý nghĩa được xác định là p 0,05.
3.2.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên chất chỉ điểm u
Hình 3 6: Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u trong cả quá trình điều trị
Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u
Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CEA giảm trong cả quá trình điều trị là 21,4%, Cysfra 21-1 là 18,5%.
Độc tính
3.3.1 Tỷ lệ xuất hiện độc tính trong cả quá trình điều trị
Bảng 3 8: Tỷ lệ xuất hiện độc tính trong suốt thời gian nghiên cứu Độc tính Tần số Tỷ lệ %
Trong quá trình sử dụng vinorelbine, các độc tính thường gặp ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu bao gồm buồn nôn (28,3%), giảm hematocrit (26,1%) và nôn (23,9%) Ngoài ra, một số độc tính ít gặp hơn, dưới 10%, như giảm bạch cầu, sốt và tăng AST cũng đã được ghi nhận.
Tỷ lệ xuất hiện độc tính ở các bệnh nhân trong nghiên cứu không vượt quá 30%, cho thấy mức độ an toàn tương đối cao Tình trạng độc tính đã được trình bày chi tiết trong bảng trên.
3.3.2 Tỷ lệ xuất hiện độc tính theo liều điều trị
Liều dùng có tác động lớn đến tỷ lệ xuất hiện độc tính trong điều trị bệnh nhân Mối quan hệ giữa liều lượng và độc tính được thể hiện rõ trong bảng 3.9.
Bảng 3 9: Bảng tỷ lệ xuất hiện độc tính theo liều Độc tính
Tăng ure máu 0 0 16 22,2 66,7 Độc tính
Độc tính của vinorelbine gia tăng theo liều dùng, với tỷ lệ gặp độc tính thấp hơn ở liều thấp Cụ thể, ở liều 30-40mg/m2, tỷ lệ xuất hiện độc tính chỉ là 10,7%, trong khi đó, ở liều 40mg/m2 trở lên, tỷ lệ này sẽ tăng cao hơn.
50 mg/m2 tỷ lệ xuất hiện tăng lên 13,3% , liều 70-80 mg/m2 tỷ lệ xuất hiện lên đến trên 35,7% (gấp 3,3 lần liều 30-40mg/m2).
Tương quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và độc tính
Liều dùng của vinorelbine đóng vai trò quan trọng trong việc xác định hiệu quả điều trị và tỷ lệ xuất hiện độc tính, như được minh họa trong hình 3.7.
Hình 3 7: Tương quan giữa liều với đáp ứng điều trị và độc tính
Tỷ lệ đáp ứng điều trị và tỷ lệ xuất hiện độc tính tăng theo liều dùng, với liều cao mang lại hiệu quả tốt hơn nhưng cũng đi kèm với nhiều tác dụng phụ hơn Liều 50-
60 mg/m2 có tỷ lệ đáp ứng tương đối tốt, chỉ thấp hơn liều 60-70 (7%), nhưng tỷ lệ gặp độc tính của liều 60-70 (23,8%) cao gấp 1,7 lần liều 50-60 (13,7%)
Tương quan liều dùng với đáp ứng và độc tính ĐỨ 1 phần Độc tính
BÀN LUẬN
Bàn luận về tình hình sử dụng vinorelbine
4.1.1 Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị về tuổi và giới
UTPKTBN thường xuất hiện ở nhiều lứa tuổi từ 37 đến 77, với độ tuổi phổ biến nhất là từ 60 đến 69, chiếm 47,9% Độ tuổi trung bình mắc bệnh là 63,8 Nghiên cứu của Jaafar Bennouna (2016) cho thấy độ tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư phổi là 61, với độ tuổi từ 38 đến 75, trong đó 51% bệnh nhân nằm trong khoảng 50-65 tuổi Tương tự, nghiên cứu của Ceuleanu Tudor (2012) ghi nhận tuổi trung bình của bệnh nhân UTPKTBN toàn cầu là 59, trong khi nghiên cứu tại Việt Nam của Nguyễn Thị Thanh Mai chỉ ra tuổi trung bình là 58,2.
Theo nghiên cứu, tỷ lệ mắc bệnh UTP ở nam giới luôn cao hơn nữ giới, với tỷ lệ nam/nữ toàn cầu là 2,1 và ở Việt Nam là 2,4 Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy tỷ lệ nam/nữ là 2,06, với 67,4% bệnh nhân là nam và 32,6% là nữ, thấp hơn so với các nghiên cứu trước Một nghiên cứu khác của Jaafar Bennouna và cộng sự (2016) về vinorelbine trong điều trị UTPKTBN cũng ghi nhận tỷ lệ 62% nam và 38% nữ, tỷ lệ nam/nữ là 1,6 Sự khác biệt này chủ yếu do nam giới có nhiều yếu tố nguy cơ hơn, như hút thuốc và làm việc trong môi trường nặng nhọc, tiếp xúc với khói bụi.
Về giai đoạn và mô bệnh học trước điều trị:
Kết quả của nghiên cứu cho thấy phần lớn số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi ở giai đoạn IV (78,2%), chỉ 21,8% bệnh nhân nghiên cứu ở giai đoạn III
Nghiên cứu của Gridelli và cộng sự (2004) cho thấy phần lớn bệnh nhân đều ở giai đoạn cuối, với 75% ở giai đoạn IV và 25% ở giai đoạn IIIB Tương tự, nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai cũng ghi nhận 68% bệnh nhân ở giai đoạn IV và 32% ở giai đoạn IIIB Nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng này là do bệnh tiến triển âm thầm, khiến bệnh nhân chỉ phát hiện triệu chứng khi đã ở giai đoạn muộn.
Trong nghiên cứu, 91,3% bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến, 6,5% mắc ung thư biểu mô tế bào vảy, và 2,2% mắc ung thư biểu mô khác Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai (2016), cho thấy tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến là 86,7% và tế bào vảy là 10,7% Các nghiên cứu quốc tế như của Gridelli (2004) ghi nhận tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến là 41% và tế bào vảy là 32%, trong khi Camerini (2009) cho thấy tỷ lệ tương ứng là 23,2% và 55,9% Sự khác biệt về mô bệnh học giữa bệnh nhân Việt Nam và quốc tế được thể hiện qua tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến ở Việt Nam (>85%) so với 70) và tình trạng bệnh nghiêm trọng, với 100% bệnh nhân có di căn đến các cơ quan khác, 82% có từ 2 cơ quan di căn trở lên, và tất cả đều ở giai đoạn IIIB và IV, trong khi nhóm bệnh nhân của chúng tôi chỉ có 45,4% có di căn và 13,2% ở giai đoạn IIIA.
Nghiên cứu của Martoni và cộng sự cho thấy tần suất xuất hiện độc tính trên các phác đồ điều trị ung thư như Cisplatin + vinorelbine và Cisplatin + gemcitabine Cụ thể, tỷ lệ giảm bạch cầu lần lượt là 57,3% và 49,2%, thiếu máu 52,8% và 59,2%, giảm tiểu cầu 4,8% và 22,7% Ngoài ra, buồn nôn/nôn xuất hiện ở 57,8% và 57,9%, sốt 18,9% và 11,8%, bệnh thần kinh ngoại biên 29,7% và 19,7%, táo bón 9,5% và 9,2%, nhiễm trùng 7,9% và 6,4%, cùng với rụng tóc.
Trong nghiên cứu, tỷ lệ độc tính trên bạch cầu (11,1%, 19,2%), độc tính trên thận (3,1%, 7,1%) và độc tính trên gan (0,8%, 8,1%) đã được ghi nhận Hầu hết các độc tính này có tỷ lệ cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi, ngoại trừ độc tính trên gan và thận, có mức độ thấp hơn hoặc tương đương Nguyên nhân chủ yếu là do liều điều trị cho bệnh nhân trong nghiên cứu trước cao hơn; cụ thể, liều vinorelbine trong phác đồ CV là 25mg/m2 qua truyền tĩnh mạch vào ngày 1, 8, 15, tương đương với liều 60mg/m2 khi uống, trong khi nghiên cứu của chúng tôi sử dụng vinorelbine đơn trị với liều trung bình 55,9mg/m2.
Tỷ lệ xuất hiện độc tính của vinorelbine tăng theo liều dùng, với liều thấp (30-40 mg/m2) chỉ có 10,7% trường hợp gặp độc tính, trong khi liều 40-50 mg/m2 tăng lên 14,3%, liều 50-60 mg/m2 là 14,5%, và liều 60-80 mg/m2 lên đến trên 28%, gấp 2,6 lần so với liều 30-40 mg/m2 Điều này cho thấy rằng liều cao có tỷ lệ gặp phải độc tính cao hơn so với liều thấp.
Tỷ lệ xuất hiện độc tính thường tăng theo số chu kỳ điều trị, ngoại trừ creatinin và độc tính huyết học sau 9 chu kỳ Nguyên nhân dẫn đến sự giảm tỷ lệ tế bào máu sau 9 chu kỳ là do 25% bệnh nhân (4/16) đã ngừng điều trị trong thời gian dài hơn so với những bệnh nhân khác (từ 14 đến 30 ngày), cho phép các tế bào máu hồi phục đáng kể Điều này dẫn đến sự giảm đột ngột tỷ lệ các tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin và hematocrit sau chu kỳ thứ 9 so với các chu kỳ trước đó.
Về mối tương quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và độc tính:
Tỷ lệ đáp ứng điều trị và độc tính tăng theo liều dùng, với liều cao hơn mang lại hiệu quả tốt hơn nhưng cũng có nguy cơ độc tính cao hơn Liều 30-40 mg/m2 có tỷ lệ độc tính thấp nhất (10,7%) nhưng hiệu quả điều trị cũng thấp (0% đáp ứng một phần) Ngược lại, liều 70-80 mg/m2 cho tỷ lệ đáp ứng cao nhất (66,7%) nhưng tỷ lệ độc tính cũng rất cao (35,7%) Liều 50-60 mg/m2 được xem là tối ưu, với tỷ lệ đáp ứng một phần là 36%, cao hơn liều 40-50 mg/m2 (7,4%) nhưng tỷ lệ độc tính tương đương (13,7% so với 13,3%) So với liều 60-70 mg/m2, liều 50-60 mg/m2 có đáp ứng điều trị tốt hơn (55,5% so với 36%) trong khi tỷ lệ độc tính lại thấp hơn (23,8% so với 13,7%) Do đó, liều 50-60 mg/m2 của vinorelbine là mức liều tối ưu nhất trong điều trị.
Một số hạn chế của nghiên cứu
Trong khuôn khổ của 1 khóa luận tốt nghiệp với thời gian tiến hành nghiên cứu chưa nhiều, đề tài của chúng tôi có một số hạn chế sau:
Cỡ mẫu nghiên cứu hiện tại còn nhỏ, với số lượng bệnh nhân ung thư phổi được chỉ định vinorelbine chưa đủ lớn Việc thu thập mẫu và thông tin còn nhiều hạn chế, dẫn đến kết quả chưa có ý nghĩa thống kê rõ ràng (p>0,05).
Hình thức thu thập số liệu trong nghiên cứu này là hồi cứu bệnh án ngoại trú, do đó, thông tin về các biểu hiện lâm sàng và độc tính của bệnh nhân phụ thuộc vào ghi chép của bác sĩ trong hồ sơ bệnh án Tuy nhiên, thông tin thu thập được còn chưa đầy đủ, gây khó khăn trong việc phân loại, đánh giá và thảo luận.
Chúng tôi mong rằng các kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin hữu ích về việc sử dụng vinorelbine trong thực hành lâm sàng Những nghiên cứu tiếp theo với phương pháp thu thập dữ liệu cải tiến sẽ giúp các bác sĩ lâm sàng cải thiện việc sử dụng thuốc, giám sát và giảm thiểu độc tính hiệu quả hơn.