Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan b mạn tính có HBeAg âm tính min

TỔNG QUAN

Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam

1.1.1 Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới

HBV, một trong bảy loại virus viêm gan được biết đến (bao gồm HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV và HTV), được coi là mối đe dọa nghiêm trọng cho sức khỏe cộng đồng và cần được phòng ngừa Theo Tổ chức Y tế Thế giới, hiện có hơn 2 tỷ người nhiễm HBV trên toàn cầu, trong đó khoảng 400 triệu người mắc viêm gan B mạn tính, chiếm 5% dân số thế giới Đáng lưu ý, 70% trong số đó sẽ phát triển thành viêm gan B mạn tính, và 30% có nguy cơ mắc xơ gan hoặc ung thư tế bào gan nguyên phát Hàng năm, thế giới ghi nhận khoảng 50 triệu ca nhiễm HBV mới, dẫn đến từ 1 đến 2 triệu ca tử vong liên quan đến virus này.

[70] Nguy cơ mắc ung thư gan ở những người mang HBV mạn tính cao gấp

1000 lần so với những người không mang HBV [47], [54]

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, sự phân bố HBV trên thế giới phân thành ba vùng [70]

Vùng lưu hành dịch cao là khu vực có tỷ lệ người mang HBsAg mạn tính từ 8-15% và hơn 70% người lớn đã từng nhiễm virus viêm gan B (HBV) Những khu vực này chủ yếu bao gồm nhiều quốc gia ở Châu Á, Châu Phi, Trung Cận Đông, lưu vực sông Amazon và Tây Thái Bình Dương.

Vùng lưu hành dịch trung bình là những khu vực có tỷ lệ người mang HBsAg mạn tính từ 2-7% và tỷ lệ người lớn đã từng nhiễm HBV từ 20-50% Những quốc gia tiêu biểu trong nhóm này bao gồm Ấn Độ, Nhật Bản, các nước Đông Âu và khu vực Nam Trung Mỹ.

Vùng lưu hành dịch thấp là những khu vực có tỷ lệ người lớn mang HBsAg mạn tính từ 0,1% đến 0,5%, bao gồm Bắc Mỹ, Canada, Tây Âu, Australia, New Zealand và một số quốc gia Nam Mỹ.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn

Hình 1.1: Phân bố HBV mạn tính trên thế giới

Theo Fattovich G, tỷ lệ diễn biến hàng năm từ nhiễm HBV mạn đến viêm gan B mạn dao động từ 0,8% đến 2,7%, từ viêm gan B mạn đến xơ gan là 1% đến 9,4%, và từ xơ gan đến ung thư gan là 0,8% đến 8% Tại khu vực Châu Á và Thái Bình Dương, tỷ lệ viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan do HBV tương đối cao Ở Trung Quốc và các quốc gia Đông Nam Á, nhiễm virus viêm gan B mạn dẫn đến xơ gan chiếm từ 50% đến 70%, và tỷ lệ ung thư gan là từ 70% đến 90%.

1.1.2 Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam

Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ lưu hành vi rút viêm gan B (HBV) cao nhất thế giới, với khoảng 10-15% dân số, tương đương hơn 10 triệu người mắc HBV mạn tính Theo số liệu từ Bộ Y tế, có khoảng 12-16 triệu người mang HBV, với tỷ lệ HBsAg dương tính trong cộng đồng từ 14-26% và tỷ lệ người mang Anti-HBc trên 60%.

H G G PHÂN BỐ BỆNH VIÊM GAN B MẠN TÍNH TRÊN TOÀN CẦU

Tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam trong cộng đồng thay đổi từ 5,7-24,7%

Tỷ lệ mang HBsAg cao ở các nhóm đối tượng có nguy cơ, cụ thể là 12,4% ở nhân viên y tế, 21,1% ở người hiến máu nhiều lần, 19,2% ở nhóm tiêm chích và mại dâm, và 24,7% ở người nhiễm HIV.

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các đối tượng khỏe mạnh

Theo nghiên cứu của Theo Hipgrave và cộng sự, tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) tại Việt Nam có sự phân bố khác nhau theo độ tuổi: 12,5% ở trẻ sơ sinh, 18,4% ở trẻ nhỏ, 20,5% ở thanh thiếu niên và 18,8% ở người lớn.

Một số đặc điểm về virus viêm gan B (HBV)

1.2.1 Hình thể và cấu trúc của HBV

Virus viêm gan B (HBV) thuộc họ Hepadnaviridae, nhóm Hepadna, chi Hepadnavirus, có bộ gen DNA và là virus hướng gan với kích thước nhỏ Điểm đặc biệt của HBV là nó có axit nhân là DNA, trong khi các virus viêm gan khác đều là RNA Dưới kính hiển vi điện tử, HBV được quan sát thấy tồn tại dưới ba dạng tiểu thể khác nhau.

- Tiểu thể hình cầu nhỏ, có đường kính 22 nm (nanomet)

- Tiểu thể hình ống (hình que) có đường kính 20 - 22 nm và dài từ 40 -

- Tiểu thể hình cầu lớn, có đường kính 42 - 45 nm còn gọi là tiểu thể Dane, đây là virus hoàn chỉnh

Tiểu thể hình cầu nhỏ và hình ống là thành phần vỏ của virus viêm gan B (HBV), đóng vai trò là kháng nguyên bề mặt (HBsAg) trong quá trình nhân lên của virus Những tiểu thể này có thể tồn tại độc lập hoặc kết hợp thành từng đám, nhưng chúng không có khả năng lây truyền bệnh.

Genome của HBV là ADN có cấu trúc mạch kép không hoàn toàn, kích thước 3200 bazơ Được cấu tạo bởi 2 sợi có chiều dài không bằng nhau

Hình 1.2: Hình thể virus viêm gan B

Các nhà khoa học đã phát hiện ra 10 kiểu gen của virus viêm gan B (HBV), được ký hiệu từ A đến J Nghiên cứu cho thấy sự phân bố khác nhau của các kiểu gen này, trong đó kiểu gen A chiếm ưu thế ở Bắc Âu và Bắc Mỹ, trong khi kiểu gen B và C phổ biến hơn ở Đông Á và Viễn Đông.

Theo nghiên cứu, kiểu gen B (68,2%) và C (17,1%) là phổ biến nhất ở Việt Nam, trong khi kiểu gen A chỉ chiếm 0,9% Các kiểu gen D, E, F rất hiếm gặp, với D chủ yếu ở Địa Trung Hải, E ở phía tây cận Sahara, và F ở Nam Mỹ Kiểu gen H có nguồn gốc từ Trung Mỹ và sự khác biệt giữa các kiểu gen dẫn đến các hình thái lâm sàng khác nhau Nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy kiểu gen C liên quan đến các bệnh gan nặng hơn so với kiểu gen B Thêm vào đó, kiểu gen A có liên quan đến viêm gan mạn tính và kiểu gen D với viêm gan cấp tính Đáp ứng điều trị cũng khác nhau giữa các kiểu gen; kiểu gen B thường đáp ứng tốt hơn với Interferon và Lamivudin so với kiểu gen C.

Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh giữa các kiểu gen B và C khác nhau, với kiểu gen B có chuyển đổi sớm và tỷ lệ cao hơn Dấu ấn miễn dịch HBeAg (+) và HBeAg (-) ở bệnh nhân kiểu gen B và C tương tự nhau Tuy nhiên, người mang kiểu gen C có nguy cơ xơ gan cao gấp 4,67 lần so với người mang kiểu gen B, đặc biệt ở những người trẻ tuổi, nguy cơ viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan cũng cao hơn Yếu tố nam và kiểu gen C là hai yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự tiến triển của bệnh viêm gan, xơ gan và ung thư gan nhiều hơn so với yếu tố nữ và kiểu gen B.

1.2.3 Sự nhân lên của virus HBV

HBV gắn vào thụ thể IAg trên bề mặt tế bào gan, sau đó ADN kép không bằng nhau được đưa vào nhân và chuyển hóa thành ADN kép khép vòng, siêu xoắn (cccADN) Dạng ADN này được sử dụng làm khuôn để tổng hợp 4 loại ARN 3,5; 2,4; 2,1 và 0,7 kb, trong đó ARNm 3,5 kb là ARN tiền genome, có vai trò quan trọng trong việc tổng hợp genome ARN tiền genome kết hợp với ADN polymerase của virus và protein kinase để hình thành hạt lõi, từ đó sử dụng làm khuôn để tổng hợp các chuỗi ADN (-) (sợi L) thông qua cơ chế sao chép ngược.

Polymerase của HBV phân giải ARN tiền genome chỉ để lại đoạn nhỏ

Virus sử dụng 29 cặp bazơ ở đầu 5’ làm mồi tổng hợp ADN (+) trên khuôn ADN, sau đó lắp ráp các thành phần của virus và nảy chồi ra ngoài để lặp lại chu trình nhân lên trong tế bào gan khác Hạt virus gắn vào tế bào gan thông qua một protein thuộc họ carboxypeptidase của vật chủ Sau khi cởi vỏ, phần nucleocapsid của virus xâm nhập vào bào tương, và lõi virus di chuyển vào nhân tế bào.

Trong tế bào, gen của virus được chuyển đổi thành dạng vòng khép kín (cccADN) Virus sử dụng enzyme ARN polymerase II của vật chủ để sao chép từ cccADN thành ARN genome và tiền genome ổn định.

Toàn bộ ARN được vận chuyển ra tế bào chất để dịch mã và tổng hợp lớp vỏ, lõi và tiền lõi (pre-core), ADN polymerase và protein X [3]

Cuối cùng, nucleocapsid được lắp ráp trong bào tương, và ARN bắt đầu phiên mã ngược để tạo ADN virus Sau khi hoàn thành chuỗi ADN kép, một phần nhỏ của virus được vận chuyển vào nhân, nơi chúng chuyển thành cccADN để tồn tại lâu dài như khuôn mẫu sao chép trong nhân tế bào vật chủ Phần lớn nucleocapsid sẽ nảy chồi vào lưới nội sinh chất hoặc thể Golgi để tiếp tục lắp ráp phần vỏ Cuối cùng, virus được giải phóng khỏi tế bào thông qua túi vận chuyển dưới dạng hạt virus hoàn chỉnh.

Hình 1.3 Sự nhân đôi của HBV

1.2.4 Các thể đột biến của HBV

Kỹ thuật PCR đã giúp các nhà khoa học giải mã cấu trúc bộ gen và xác định bản đồ gen của virus viêm gan B (HBV), từ đó nhận diện được hai thể tồn tại của HBV.

+ Thể tự nhiên (thể hoang dại: wild-form)

+ Thể đột biến (Mutation form)

Thể đột biến được biểu hiện dưới dạng chứa các protein không điển hình hoặc thay đổi vị trí các gen

 Đột biến trước nhân: (Pre - core mutation)

Loại đột biến này được phát hiện đầu tiên ở những bệnh nhân viêm gan

Sự hiện diện của HBV-DNA và Anti-HBe trong huyết thanh cho thấy vùng trước nhân mã hóa HBeAg Nếu một nucleotid trong vùng này bị thay thế, quá trình tổng hợp HBeAg sẽ bị ngăn chặn, dẫn đến việc không có HBeAg mặc dù HBV-DNA vẫn có thể được phát hiện với nồng độ cao Kết quả là HBeAg (-) trong khi HBV-DNA vẫn dương tính.

DNA (+) đột biến PC Đột biến tiền nhân hay gặp nhất là đột biến tiền nhân TAG: codon TGG đó bị thay thế bởi codon TAG ở nucleotid 1896 [6]

Đột biến trốn thoát (Escape-mutation) là một loại đột biến xảy ra trên gen S, trong đó một axit amin được thay thế bởi một axit amin khác, thường là Arginine thay cho Glycine tại vị trí cụ thể.

Đột biến ở vị trí 145 của thành phần quyết định kháng nguyên a dẫn đến sự thay đổi cấu trúc HBsAg, khiến nó không bị trung hòa bởi Anti HBs Biến thể này xảy ra tại vùng vỏ của virus viêm gan B (HBV).

Vào năm 1994, một thể đột biến ở vùng nhân của virus viêm gan B (HBV) đã được phát hiện trên bệnh nhân mắc bệnh VGB ác tính Đặc điểm nổi bật của các bệnh nhân này là sự thay đổi trong cấu trúc các a xít amin tại vùng giữa nhân và tận cùng 5' của nhân HBV.

Vào năm 1995, Kaneko-M đã mô tả thể đột biến ở protein X, dẫn đến sự thay đổi chức năng của protein này, qua đó thúc đẩy quá trình nhân lên và trình diện DNA của virus viêm gan B (HBV).

- Thể đột biến ở DNA- polymerase đã được ghi nhận trong những trường hợp có liên quan đến việc sử dụng Lamivudin kéo dài

1.2.5 Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B và các dấu ấn huyết thanh 1.2.5.1 Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B Đáp ứng miễn dịch tự nhiên

Triệu chứng của VGBMT

Triệu chứng lâm sàng của viêm gan B mạn tính (VGBMT) được phân loại dựa trên tổn thương mô học và tiến triển bệnh, bao gồm viêm gan mạn tính tồn tại, viêm gan mạn tính tiểu thuỳ và viêm gan mạn tính hoạt động Ngoài ra, VGBMT cũng được chia thành hai nhóm theo sự hiện diện của HBeAg: HBeAg dương tính và HBeAg âm tính.

Các triệu chứng rất thay đổi từ không triệu chứng tới suy gan giai đoạn cuối dẫn đến tử vong

Các triệu chứng không đặc hiệu của bệnh bao gồm mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, rối loạn tiêu hóa, sốt và giảm cân Bệnh nhân có thể cảm thấy đầy tức bụng và đau nhẹ ở vùng hạ sườn bên phải.

Mệt mỏi là triệu chứng phổ biến, trong khi vàng da có thể xuất hiện liên tục hoặc theo từng đợt, thường gặp ở các trường hợp nặng hoặc tiến triển Vàng da tăng cường theo từng đợt, chán ăn và mệt mỏi gia tăng là những dấu hiệu của viêm gan cấp Những đợt viêm gan cấp này có thể xảy ra tự phát, dẫn đến tổn thương gan ngày càng nghiêm trọng.

Xơ gan có thể dẫn đến nhiều biến chứng nghiêm trọng ở giai đoạn muộn, bao gồm cổ chướng, phù, chảy máu đường tiêu hóa, bệnh não gan, rối loạn đông máu và lách to Ngoài ra, viêm gan B mãn tính (VGBMT) còn gây ra các triệu chứng ngoài gan do sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch, thường gặp là viêm đau khớp, tổn thương xuất huyết trên da, viêm cầu thận và hiếm hơn là viêm mạch.

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

Enzyme AST và ALT có thể tăng cao liên tục hoặc theo từng đợt trong viêm gan B mãn tính Khi có tổn thương gan, các xét nghiệm chức năng gan khác cũng sẽ thay đổi, bao gồm tăng bilirubin, giảm albumin, giảm prothrombin, và các chỉ số công thức máu như thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.

Siêu âm có thể phát hiện hình ảnh xơ gan, trong khi sinh thiết gan cho thấy tổn thương mô bệnh học Mặc dù sinh thiết gan là phương pháp chẩn đoán chính xác và hiệu quả, nhưng không phải lúc nào cũng có thể áp dụng dễ dàng cho mọi bệnh nhân, đặc biệt là trong điều kiện hiện tại của nước ta Do đó, nghiên cứu các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng để phân biệt hai thể bệnh là rất cần thiết Quan trọng hơn, mức độ nhân lên của HBV đóng vai trò quyết định; trong giai đoạn nhân lên mạnh (HBeAg +, HBV-DNA +, HBcAg + trong tế bào gan), tình trạng bệnh nặng hơn.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn cho thấy rằng trong trường hợp không có sự nhân lên của virus viêm gan B (HBV) với HBeAg âm tính, anti-HBe dương tính và HBcAg âm tính, bệnh nhân có thể chỉ mắc HBV mạn tính nhẹ hoặc chỉ là mang virus mà không có triệu chứng.

- Soi thực quản, dạ dày có thể có giãn tĩnh mạch thực quản, phình vị

- Các mackers HBV : HBsAg, HBeAg, anti HBe, HBV-DNA……

Diễn biến tự nhiên nhiễm virus VGB

Người nhiễm virus viêm gan B (HBV) có thể trải qua nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, từ không có triệu chứng đến viêm gan cấp và viêm gan bán cấp Họ cũng có nguy cơ tiến triển thành viêm gan mạn tính (VGBMT), xơ gan và ung thư gan Tỷ lệ chuyển từ viêm gan cấp sang nhiễm mạn tính phụ thuộc vào độ tuổi: 90% ở trẻ sơ sinh, 25-50% ở trẻ từ 1-5 tuổi, và chỉ 6-10% ở trẻ lớn và người lớn Đáng chú ý, 25% trẻ sơ sinh và trẻ lớn nhiễm HBV có thể phát triển thành xơ gan, trong khi 5% người lớn nhiễm HBV từ nhỏ có nguy cơ ung thư gan sau 10 năm, cao gấp 100-300 lần so với những người không nhiễm bệnh.

Biểu đồ 1.2: Quá trình tiến triển HBV mạn tính

H àm lư ợ n g lư ơ ml ư ơ l ư ợ ng Đ ộ c hu ẩ n

Hơn 90% người nhiễm virus viêm gan B (HBV) không có triệu chứng, trong khi tỷ lệ trẻ từ 1-5 tuổi có biểu hiện viêm gan virus cấp là khoảng 5-15%, và ở trẻ lớn cùng người lớn là 33-50% Nhiễm virus viêm gan cấp không phải là yếu tố nguy cơ dẫn đến xơ gan và ung thư gan.

Khi bị viêm gan B (VGB), HBsAg thường xuất hiện trong máu bệnh nhân từ 1 đến 20 ngày trước khi aminotransferase đạt đỉnh, và tồn tại khoảng 2 tháng Hầu hết bệnh nhân nhiễm HBV có HBsAg dương tính, nhưng một số bệnh nhân không bao giờ tìm thấy HBsAg trong máu Ngoài ra, trong máu bệnh nhân còn có HBeAg và anti HBc typ IgM.

Diễn tiến tự nhiên của người nhiễm VGBMT được chia làm 4 giai đoạn

* Giai đoạn dung nạp miễn dịch: Đối với những cá thể đã tiếp xúc với

HBV ở trẻ em có thể trải qua giai đoạn dung nạp miễn dịch kéo dài hàng thập niên, trong khi người lớn thường có giai đoạn này ngắn hoặc không có Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch, bệnh nhân thường không có triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ, và viêm hoại tử tế bào gan ít khi được phát hiện qua sinh thiết Mặc dù HBsAg và HBeAg vẫn có mặt, virus HBV vẫn nhân lên mạnh mẽ với nồng độ trên 10^5 copies/ml.

Giai đoạn thải trừ miễn dịch là giai đoạn mà bệnh nhân có sự gia tăng ALT và hoại tử tế bào gan được xác định qua sinh thiết Tình trạng bệnh nặng và kéo dài trong giai đoạn hoạt động miễn dịch có thể dẫn đến nguy cơ biến chứng gan Trong giai đoạn này, HBsAg và HBV-DNA vẫn tồn tại Việc chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti HBe, dù tự nhiên hay do điều trị, liên quan đến việc giảm HBV-DNA xuống dưới 10^5 copies/ml, giúp bình thường hóa men gan và giảm hoạt động viêm hoại tử của mô gan.

Giai đoạn không nhân lên hay giai đoạn anti HBe dương tính là giai đoạn chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti HBe, trong đó mức ALT trở về bình thường và gan được phục hồi sau viêm hoại tử Ở nhiều bệnh nhân, HBV-DNA chỉ có thể được phát hiện thông qua phương pháp khuyếch đại di truyền (PCR).

Giai đoạn tái hoạt động của viêm gan B mạn tính thường xảy ra ở những người có anti HBe dương tính và HBeAg âm tính, có thể kéo dài suốt đời mà không có dấu hiệu virus nhân lên hoặc tổn thương tế bào gan Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể chuyển sang giai đoạn tái hoạt động do suy giảm miễn dịch, dẫn đến tăng cao HBV-DNA và men ALT, gây tổn thương tiến triển tế bào gan Những trường hợp này, với HBeAg âm tính, đang gia tăng trong những năm gần đây.

Hình 1.4 Các giai đoạn của viêm gan B mạn tính

Giai đoạn không nhân lên

Giai đoạn tái hoạt động

CÁC GIAI ĐOẠN VIÊM GAN B MẠN TÍNH

HBeAg (+) HBV-DNA ALT > ULN

ALT > ULN Đột biến tiền nhân

Biến đổi nồng đồ HBeAg trong huyết thanh

* Hậu quả nhiễm virus viêm gan B

VGBMT là hệ quả của nhiễm virus HBV, với tình trạng bệnh nhân nhiễm HBV mạn có thể được phân loại thành người mang virus hoạt động hoặc không hoạt động, dựa vào nồng độ aminotransferase, mức độ viêm gan và sự sao chép của virus (thông qua HBeAg và HBV-DNA) Người mang HBV không hoạt động thường không có triệu chứng lâm sàng, nồng độ aminotransferase bình thường, viêm gan nhẹ hoặc bình thường, và sự sao chép virus rất thấp (không có HBeAg và nồng độ HBV-DNA thấp) Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự hiện diện của virus hoạt động và viêm gan kéo dài có thể dẫn đến xơ gan và ung thư gan.

Nghiên cứu của Alexopoulou A và Karayiannis cho thấy sự hiện diện của HBV-DNA cao trong huyết thanh ở người mang anti HBe thường liên quan đến các bệnh gan nặng như xơ gan và ung thư gan, với 40% bệnh nhân ung thư gan có bằng chứng tiếp tục sao chép virus Wang J cũng chỉ ra rằng biến chứng xơ gan ở bệnh nhân VGBMT có mối liên hệ mạnh mẽ với nồng độ HBV-DNA, tuy nhiên, biến chứng này vẫn có thể tiến triển ở những bệnh nhân có nồng độ HBV-DNA dưới 4 log copies/ml.

Biến chứng xơ gan ở bệnh nhân VGBMT có nồng độ ALT và HBV-DNA cao hơn so với nhóm không có biến chứng Đặc biệt, có tới 24,5% bệnh nhân VGBMT bị biến chứng xơ gan nhưng nồng độ HBV-DNA vẫn dưới 4 log copies/ml.

- Trong quá trình diễn biến có một số biến chứng sau:

Rối loạn chuyển hóa dinh dưỡng có thể gây ra nhiều vấn đề sức khỏe nghiêm trọng như gầy sút cân, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, chảy máu tiêu hóa, và vàng da, biểu hiện của suy gan Ngoài ra, nó còn dẫn đến thiếu máu, giảm tình dục, ung thư gan, đái tháo đường, viêm loét dạ dày, rối loạn đông máu, và hội chứng não gan.

Điều trị

Mục tiêu chính trong điều trị viêm gan B mạn (HBV) là ức chế sự tăng trưởng của virus một cách bền vững, ngăn chặn tiến triển bệnh và giảm tỷ lệ biến chứng cũng như tử vong Các thuốc ức chế virus có thể lựa chọn bao gồm Interferon-alpha, Lamivudine (Zeffix), Adefovir dipivoxil và Entecavir Trong điều trị, mong muốn là chuyển từ HBeAg (+) sang HBeAg (-) và từ HBV-DNA (+) sang HBV-DNA (-) Đánh giá đáp ứng điều trị cần dựa trên các tiêu chí như giảm nồng độ enzyme ALT về giá trị bình thường và nồng độ HBV-DNA trong huyết thanh dưới ngưỡng phát hiện bằng phương pháp PCR Không đáp ứng tiên phát được xác định khi nồng độ HBV-DNA giảm ít hơn 2 log sau ít nhất 6 tháng điều trị.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn cho thấy, sau khi điều trị, chỉ số điểm viêm đã giảm 2 điểm và không có dấu hiệu xơ hóa mới xuất hiện.

Chuyển đổi huyết thanh là quá trình quan trọng trong điều trị viêm gan B, trong đó HBeAg(+) chuyển thành HBeAg(-) và xuất hiện Anti-HBe(+), đồng thời HBsAg(+) trở thành HBsAg(-) và xuất hiện Anti-HBs(+) Bệnh nhân được xem là đáp ứng toàn phần khi có sự cải thiện về hóa sinh, virus, mô bệnh học và chuyển đổi huyết thanh Theo nghiên cứu của Nguyễn Công Long, nồng độ HBV-DNA giảm dưới ngưỡng phát hiện sau 12, 24, và 48 tuần điều trị bằng Entercavir ở cả hai nhóm bệnh nhân Mô bệnh học cải thiện đạt 68,8% sau 48 tuần, với tỷ lệ cải thiện ở nhóm HBeAg(+) là 80%, cao hơn nhóm HBeAg(-) với 60,7% Entercavir là lựa chọn điều trị kinh tế phù hợp cho nhiều bệnh nhân tại Việt Nam.

Các nghiên cứu về VGBMT trên Thế giới và Việt Nam

1.6.1 Nghiên c ứ u trên th ế gi ớ i v ề viêm gan B m ạ n tính HBeAg (-)

Tình trạng mang virus viêm gan B thể không hoạt động cần được phân biệt với viêm gan B mạn tính do nhiều biến thể của HBV hình thành từ đột biến trong vùng PC hoặc CP của bộ gen virus, dẫn đến tình trạng VGBMT HBeAg(-) Sự chuyển đổi huyết thanh của HBeAg không đồng nghĩa với việc sự nhân lên của virus đã hoàn toàn chấm dứt Nghiên cứu kéo dài 8 năm với 283 bệnh nhân cho thấy 33% có mức ALT và HBV-DNA cao, trong khi 8% tiến triển thành xơ gan.

Vai trò sinh học của HBeAg trong sự sao chép của virus viêm gan B (HBV) vẫn chưa được xác định rõ ràng Mặc dù HBeAg không cần thiết cho việc sao chép virus ở người hoặc trong các mô hình động vật, nhưng nó được cho là một mục tiêu tác động cho các phản ứng miễn dịch Sự xuất hiện của HBeAg có thể giúp điều chỉnh các phản ứng miễn dịch của vật chủ Một nghiên cứu đã được thực hiện với 80 bệnh nhân viêm gan B mãn tính, phân tích từ 26 nghiên cứu khác nhau tại khu vực châu Á - Thái Bình Dương cho thấy những kết quả quan trọng liên quan đến HBeAg.

Tỷ lệ VGBMT HBeAg(-) ở bệnh nhân HBsAg(+) khác nhau giữa các khu vực, với 33% ở Địa Trung Hải, 15% ở châu Á và 14% ở Mỹ và Bắc Âu, điều này có thể liên quan đến thiết kế nghiên cứu và sự biến đổi của virus HBV theo địa lý Nghiên cứu trên 165 bệnh nhân Trung Quốc cho thấy 83% trường hợp HBeAg(+) có tải lượng virus trên 5 log copies/ml, trong khi bệnh nhân HBeAg(-) có lượng HBV-DNA trung bình thấp hơn đáng kể Mặc dù 51% bệnh nhân HBeAg(-) vẫn có HBV-DNA trên 5 log copies/ml tại thời điểm HBeAg không thể phát hiện, không có ngưỡng tải lượng virus nào được xác định để phân biệt giữa những người mang virus không hoạt động và những trường hợp viêm gan mạn tính HBeAg(-).

Trong nghiên cứu với 263 bệnh nhân VGBMT, Zacharakis và các cộng sự phát hiện rằng 5,3% trường hợp có HBeAg dương tính (HBeAg(+)), trong khi 94,7% trường hợp còn lại là HBeAg âm tính (HBeAg(-)/anti-HBe(+)) Mức độ HBV-DNA trong các trường hợp này dao động từ 1,4 x 10^5 đến 4 x 10^7 copies/ml Đặc biệt, 50,3% các trường hợp virus thể không hoạt động có HBV-DNA ở mức có thể phát hiện, với giá trị từ 0,042 x 10^4 đến 1,9 x 10^4 copies/ml.

1.6.2 Nghiên c ứ u t ạ i Việt Nam v ề viêm gan B m ạ n tính HBeAg (-)

Nghiên cứu về viêm gan B mãn tính (VGBMT) đã thu hút sự quan tâm của nhiều tác giả trong nước, đặc biệt là về nồng độ HBV-DNA, kiểu gen và các dạng đột biến Những thông tin này không chỉ hỗ trợ trong việc chẩn đoán và tiên lượng bệnh mà còn giúp giải thích các trường hợp không có triệu chứng lâm sàng rõ ràng, mặc dù chỉ số ALT và HBV-DNA không cao nhưng vẫn có thể dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) Ngược lại, nồng độ HBV-DNA cao lại là yếu tố nguy cơ chính gây ung thư gan Nhiều bệnh nhân VGBMT xuất hiện đột biến ở vùng PC hoặc CP, không sản xuất HBeAg nhưng vẫn có khả năng sao chép virus Các thể đột biến này thường liên quan đến sự tiến triển nặng nề của bệnh gan, bao gồm xơ gan và UTBMTBG Theo nghiên cứu của tác giả Lê Cẩm Tú, trong số 120 bệnh nhân VGBMT, có 46 bệnh nhân HBeAg (-) với tỷ lệ đột biến ở vùng PC là 19,6%, làm tăng nguy cơ xơ gan.

Đột biến vùng CP và PC có liên quan đến nguy cơ xơ gan, với UTBMTBG làm tăng nguy cơ lên 10 lần và 13 lần tương ứng Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2013 cho thấy đột biến PC/BCP ảnh hưởng đến tổng hợp HBeAg, với tỷ lệ đột biến cao ở nhóm bệnh nhân HBeAg (-) Đặc biệt, đột biến PC G1896A có khả năng ức chế sự nhân lên của virus, dẫn đến tải lượng HBV-DNA thấp hơn so với chủng tự nhiên Nghiên cứu của Bùi Hữu Hoàng chỉ ra rằng 99% bệnh nhân UTBMTBG và 94% bệnh nhân xơ gan có HBeAg (-), trong khi vẫn có tỷ lệ cao bệnh nhân có HBV-DNA (+) trong cả hai nhóm.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

- 45 bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn tính điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

2.1.1 Tiêu chu ẩ n ch ọ n b ệ nh nhân

Nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu cần được chẩn đoán rõ ràng là viêm gan B mạn tính với HBeAg dương tính (+) hoặc âm tính (-), dựa trên tiêu chuẩn của Hiệp Hội Nghiên cứu Bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương (APASL- 2008).

Viêm gan virus B mạn tính HBeAg(+)

- Nồng độ ALT > 2 lần bình thường

Viêm gan virus B mạn tính HBeAg ( -)

- Nồng độ ALT > 2 lần bình thường

2.1.2 Tiêu chu ẩ n lo ạ i tr ừ b ệ nh nhân

Loại trừ các bệnh nhân có đặc điểm sau:

- Bệnh nhân là phụ nữ có thai

- Bệnh nhân đồng nhiễm: HCV, HIV

- Bệnh nhân có kết hợp các nguyên nhân khác: viêm gan do rượu, viêm gan do thuốc, do hoá chất, viêm gan tự miễn

- Bệnh nhân đang mắc bệnh kết hợp như: sốt rét, đái tháo đường, viêm đường mật,

Địa điểm và thời gian nghiên cứu

+ Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

Khoa Truyền nhiễm Khoa Tiêu hóa - Tiết niệu - Huyết học lâm sàng

+ Bộ môn vi sinh Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên: Phòng xét nghiệm sinh học phân tử

+ Bệnh viện Trung ương Quân đội 108: Khoa miễn dịch

Th ờ i gian: từ 01/05/2014 đến hết 01/ 3/2015

Phương pháp nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu kết hợp với hồi cứu

- Tất cả bệnh nhân nghiên cứu được đăng ký theo một mẫu thống nhất

So sánh giữa hai nhóm bệnh nhân viêm gan B mãn tính có HBeAg (+) và HBeAg (-) giúp xác định những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau Nghiên cứu này nhằm làm rõ sự khác biệt trong tình trạng sức khỏe và phản ứng điều trị của hai nhóm bệnh nhân, từ đó hỗ trợ việc chẩn đoán và điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân VGBMT.

- Chọn mẫu có chủ đích: các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

- Cỡ mẫu thuận tiện: tất cả các bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian nghiên cứu

Nhưng trong quá trình thu thập chúng tôi chỉ chọn được 45 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn cho vào nghiên cứu và chia nhóm

Nhóm 1: Bệnh nhân VGBMT có HBeAg (+) n$

Nhóm 2: Bệnh nhân VGBMT có HBeAg (-) n!

2.3.3 Ch ỉ tiêu nghiên c ứ u Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

- Thời gian phát hiện bệnh

- Tri ệ u ch ứ ng lâm sàng

 Rối loại tiêu hóa: đi ngoài phân táo lỏng thất thường, có lúc phân bạc mầu

 Đau tức hạ sườn phải

 Xuất huyết: Vị trí xuất huyết

- Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng

- Tri ệ u ch ứ ng c ậ n lâm sàng

 Các xét nghiệm: ALT, AST

 Công thức máu (bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu)

 Nội soi dạ dày, thực quản

2.3.4 Phương pháp thu thậ p s ố li ệ u

- Chỉ thu thập những bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng rõ của bệnh

Thông tin về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân được thu thập thông qua quá trình khám và hỏi bệnh, cùng với kết quả xét nghiệm được chỉ định Tất cả dữ liệu này được ghi chép theo mẫu bệnh án nghiên cứu để đảm bảo tính chính xác và khoa học.

* Được chẩn đoán xác định là viêm gan B mạn tính có HBeAg (+) hoặc HBeAg (-)

* Phân loại xơ gan theo Child-Pugh [24]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Đặc điểm 01điểm 02 điểm 03 điểm

Hội chứng não gan Không có Lẫn lộn Hôn mê

Cổ chướng Không có Ít Trung bình

Bilirubin huyết thanh (μmol/l) < 35 35 - 50 > 50 Albumin huyết thanh (g/l) > 35 28 -35 < 28

* Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan

Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: có đủ 2 hội chứng [24]

* Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Cổ trướng tự do, dịch thấm

- Tuần hoàn bàng hệ cửa chủ

- Giãn tĩnh mạch thực quản hoặc giãn tĩnh mạch phình vị

- Siêu âm: giãn tĩnh mạch cửa (đường kính ≥ 13 mm)

* Hội chứng suy chức năng gan

Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng như suy giảm toàn trạng, mệt mỏi, ăn uống kém và chậm tiêu Có thể xuất hiện vàng da, sao mạch, bàn tay son, phù hai chân, cùng với các dấu hiệu xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng và chảy máu cam do rối loạn đông máu.

- Xét nghiệm: protein huyết thanh giảm, albumin giảm 50 tuổi)

+ Địa chỉ: chia nhóm -Thành thị

+ Thời gian từ khi phát hiện bệnh chia nhóm

* Tri ệ u ch ứ ng lâm sàng

Thăm khám lâm sàng là quá trình hợp tác với các bác sĩ từ các khoa Truyền Nhiễm, Nội Tiêu Hóa, Tiết Niệu và Huyết Học Lâm Sàng để phát hiện các triệu chứng cơ năng, triệu chứng toàn thân và triệu chứng thực thể.

* Tri ệ u ch ứ ng c ậ n lâm sàng

- Các xét nghiệm sau được làm tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên (khoa huyết học, sinh hóa, thăm dò chức năng)

+ Ngưỡng bình thường: ALT ≤ 40 UI/L, AST ≤ 37 UI/L

+ Tăng trên 2 lần ( bệnh lý)

 Bilirubin toàn phần (TP) trong huyết thanh:

PT được sử dụng để thăm dò các yếu tố của quá trình đông máu ngoại sinh (các yếu tố II, V, VII, X)

PT bình thường 10-14 giây tương ứng với tỷ lệ Prothrombin = 70 - 140%

 Thời gian Thromboplastin từng phần hoạt hoá

Thromboplastin time = APTT (thời gian Cephalin kaolin)

APTT bình thường là 30- 40giây APTT được coi là kéo dài khi số này lớn hơn so với chứng 8-10 giây (bệnh lý)

+ Hồng cầu: Bình thường 3,9 - 5,8 T/L, Giảm < 3,9 T/L (bệnh lý)

+ Ba ̣ch cầu: Bình thường 4,0 - 10,0 G/l, Tăng >10,0 G/l (bệnh lý)

+ Tiểu cầu: Bình thường 150 - 450 G/L, Giảm 10 2 - 10 5 copies/ml: virus hoạt động mức độ trung bình

- HBV- DNA >10 5 - 10 7 copies/ml: virus hoạt động mức độ cao

- HBV- DNA > 10 7 copies/ml: virus hoạt động mức độ rất cao

Vật liệu nghiên cứu

- Mẫu bệnh án nghiên cứu (xem phần mục lục)

- Dụng cụ khám lâm sàng: ống nghe, máy đo huyết áp, nhiệt kế

Xử lý số liệu

Số liê ̣u được xử lý bằng thuật toán thống kê y học thông thường trên phần mềm SPSS 18.0

- Tỷ lệ % , tính số trung bình (M), độ lệch chuẩn (SD)

- So sánh 2 số trung bình bằng thuật toán Paired - Sample T test

- So sánh hai số trung bình dùng thuật toán Chi - square test, Fiesher

Giá tri ̣ p 50 tuổi (57,1%): nhóm HBeAg (+): 30- 50 tuổi (54,2%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p < 0,05

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới của hai nhóm

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%) p

Trong nghiên cứu về nhóm HBeAg (-), tỷ lệ nam giới chiếm 71,4%, cao hơn so với nhóm HBeAg (+) với tỷ lệ nữ là 29,2% Tuy nhiên, sự khác biệt về giới tính giữa hai nhóm này không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh theo nơi cư trú của hai nhóm

Nhận xét: Có 16/45 bệnh nhân (36%) sống ở thành thị, 29/45 bệnh nhân

Bảng 3.3 Thời gian từ khi phát hiện bệnh của hai nhóm

Thời gian từ khi phát hiện bệnh

Cả hai nhóm bệnh nhân có thời gian phát hiện bệnh từ 1 đến 5 năm đều chiếm tỷ lệ cao nhất Nhóm HBeAg (-) có mức độ mắc bệnh trung bình là (5,0 ± 3,0), cao hơn so với nhóm HBeAg (+) Tuy nhiên, sự khác biệt giữa hai nhóm này không đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

3.1.2 Tri ệ u ch ứ ng lâm sàng c ủ a hai nhóm nghiên c ứ u

Bảng 3.4 Lý do vào viện của hai nhóm

Lý do vào viện HBeAg (+) (n$) HBeAg (-) (n!) p

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%)

Vàng da, vàng mắt 4 16,7 3 14,2 >0,05 Đau hạ sườn phải 4 16,7 2 9,50 >0,05

Lý do nhập viện phổ biến nhất ở cả hai nhóm là mệt mỏi và ăn kém (33,3%), cùng với khám định kỳ (29,0%) ở nhóm HBeAg (-) Sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Bảng 3.5 Các triệu chứng cơ năng, toàn thân của hai nhóm

Rối loạn tiêu hóa 6 25,0 5 23,8 >0,05 Đau hạ sườn phải 7 29,1 6 28,5 >0,05

Triệu chứng gặp nhiều nhất ở hai nhóm: chán ăn, sợ mỡ (76,1%), mệt mỏi (61,9%) ở nhóm HBeAg (-) Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p > 0,05

Bảng 3.6 Các triệu chứng thực thể của hai nhóm

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%)

Triệu chứng gặp nhiều nhất ở hai nhóm: vàng da, vàng mắt (71,4%), phù chân (33,3 %) ở nhóm HBeAg (-) Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p >0,05

3.1.3 Đặc điể m c ậ n lâm sàng c ủ a hai nhóm nghiên c ứ u

Bảng 3.7 Số lượng máu ngoại vi của hai nhóm

- Không có sự khác biệt về hồng cầu

- Nhóm HBeAg (-) giá trị trung bình bạch cầu: (5,7 ± 2,8) G/L, tiểu cầu: (135,8 ± 43,0) G/L Nhận thấy các giá trị thấp hơn nhóm HBeAg (+)

- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về số lượng tiểu cầu, bạch cầu ở hai nhóm với p < 0,05

Biểu đồ 3.4 Số lượng tế bào máu ngoại vi của hai nhóm

- Không có sự khác biệt về hồng cầu

Nhóm HBeAg (-) có số lượng bạch cầu dưới 4 (G/L) chiếm 42,8% và số lượng tiểu cầu dưới 100 (G/L) chiếm 38,1%, cho thấy các giá trị này thấp hơn so với nhóm HBeAg (+) Ngược lại, nhóm HBeAg (+) có số lượng bạch cầu trên 10 (G/L) đạt 50,0% và số lượng tiểu cầu trên 150 (G/L) đạt 62,5%, cho thấy các giá trị cao hơn nhóm HBeAg (-).

- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về số lượng tiểu cầu, bạch cầu ở hai nhóm với p < 0,05

Bảng 3.8 Giá trị AST, ALT huyết thanh của hai nhóm

Giá trị trung bình của nhóm HBeAg (-) cho AST là 297,5 ± 243,6 và ALT là 403,2 ± 326,8, cho thấy các giá trị này cao hơn so với nhóm HBeAg (+) Sự khác biệt giữa hai nhóm về giá trị trung bình là có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.

Biểu đồ 3.5 Giá trị AST, ALT huyết thanh của hai nhóm

Nhóm HBeAg (-): AST > 74 (UI/L): 61,9%, ALT > 80(UI/L): 52,4% Nhận thấy các giá trị cao hơn nhóm HBeAg (+) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p

Tiêu đề	Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Của Bệnh Nhân Viêm Gan B Mạn Tính Có HBeAg Âm Tính
Tác giả	Phùng Thị Tuyết Nga
Người hướng dẫn	TS. Nguyễn Trọng Hiếu
Trường học	Đại Học Thái Nguyên
Chuyên ngành	Nội Khoa
Thể loại	luận văn thạc sĩ y học
Năm xuất bản	2015
Thành phố	Thái Nguyên

Định dạng
Số trang	93
Dung lượng	0,98 MB