Yếu tố liên quan viêm gan do từng loại thuốc kháng lao hàng 1 ở bệnh nhân lao tại bệnh viện phạm ngọc thạch

TỔNG QUAN Y VĂN

Đại cương bệnh lao

1.1.1 Định nghĩa Định nghĩa bệnh lao: Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây nên Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao phổ biến nhất (chiếm 80 – 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây chính cho người xung quanh Trong nhiều trường hợp, trực khuẩn lao sẽ ở trạng thái không hoạt động trước khi tiến triển thành bệnh lao hoạt động Bệnh thường gây ảnh hưởng đến phổi và là thể có thể lây truyền, nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến hầu hết mọi hệ cơ quan bao gồm các hạch bạch huyết, hệ thần kinh trung ương, gan, xương, tiết niệu sinh dục và đường tiêu hóa [128].

1.1.2.1 Lao là một vấn đề sức khỏe quan trọng toàn cầu

Năm 2017, bệnh lao đã gây ra khoảng 1,6 triệu ca tử vong toàn cầu, trong đó có 300.000 ca tử vong ở những người dương tính với HIV Khoảng 10 triệu người đã được phát hiện mắc bệnh lao, bao gồm 5,8 triệu nam, 3,2 triệu nữ và 1 triệu trẻ em Bệnh lao xuất hiện ở mọi quốc gia và nhóm tuổi, nhưng 90% trường hợp là người trưởng thành (≥ 15 tuổi), 9% là người nhiễm HIV, chủ yếu ở Châu Phi (72%) Hai phần ba số ca mắc bệnh lao tập trung tại 8 quốc gia: Ấn Độ (27%), Trung Quốc (9%), Indonesia (8%), Philippines (6%), Pakistan (5%), Nigeria (4%), Bangladesh (4%) và Nam Phi (3%) Thêm vào đó, 22 quốc gia khác trong danh sách 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao của WHO chiếm tới 87% các trường hợp lao trên toàn thế giới.

Khoảng 1,7 tỷ người, tương đương 23% dân số toàn cầu, được ước tính mắc lao tiềm ẩn và có nguy cơ phát triển bệnh lao hoạt động Khoảng 558.000 bệnh nhân đã phát triển lao kháng với rifampicin (RR-TB), trong đó 82% mắc lao đa kháng thuốc (MDR-TB) Ba quốc gia, bao gồm Ấn Độ (24%), Trung Quốc (13%) và Liên bang Nga (10%), chiếm gần một nửa số trường hợp MDR/RR-TB trên toàn thế giới Chi phí trực tiếp cho điều trị bệnh nhân lao ước tính khoảng 4 tỷ đô la mỗi năm, cùng với 12 tỷ đô la do mất năng suất lao động Gánh nặng tài chính từ sự gia tăng lao kháng đa thuốc dự báo sẽ tăng lên tới 16,7 nghìn tỷ đô la.

Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị và phòng ngừa bệnh lao, tỷ lệ mắc bệnh chỉ giảm 1,65% mỗi năm Theo ước tính của Yuen và cộng sự, với tỷ lệ này, bệnh lao có thể chỉ được xóa bỏ vào năm 2182.

Một trong những nguyên nhân chính dẫn đến sự giảm tỷ lệ mắc bệnh lao là khoảng 3-4 triệu trường hợp mới hàng năm không được phát hiện bởi các Chương trình Chống lao quốc gia Những trường hợp này có khả năng tiếp tục lây lan bệnh trong cộng đồng Do đó, việc phát hiện, chẩn đoán và điều trị sớm bệnh lao là rất quan trọng trong chiến lược chấm dứt bệnh lao của WHO.

1.1.2.2 Tỷ lệ mắc lao và gánh nặng bệnh lao tại Việt Nam

Tình hình dịch tễ lao tại Việt Nam đã có nhiều cải thiện từ năm 1990, với đồng bằng sông Hồng và đồng bằng sông Cửu Long ghi nhận tỷ lệ mắc lao cao nhất cả nước Hơn 50% bệnh nhân lao đăng ký hàng năm đến từ các tỉnh thành phía Nam, bao gồm Ninh Thuận, Lâm Đồng và Bình Phước WHO đã công nhận Việt Nam là một trong những quốc gia thành công trong công tác kiểm soát và ngăn chặn bệnh lao trong suốt hai thập kỷ qua.

Năm 2017, ƣớc tính có 130.000 BN lao mới, trong đó có 7.100 BN RR-

TB hoặc MDR-TB và khoảng 13.000 BN tử vong do lao, trong đó có khoảng

Việt Nam hiện có 840 bệnh nhân HIV và đứng thứ 16 trong số 30 quốc gia có tỷ lệ mắc lao cao Nhờ triển khai chiến lược DOTS một cách toàn diện, chương trình CTCLQG đã giúp giảm tỷ lệ mắc lao và tỷ lệ tử vong từ 4% đến 5% mỗi năm.

Từ năm 2000 đến 2015, tỷ lệ mắc bệnh lao tại Việt Nam đã giảm 50%, từ 375 xuống 187 trên 100.000 người, trong khi tỷ lệ tử vong do lao cũng giảm từ 33 xuống 17/100.000 người Những thành tựu này đã thúc đẩy việc xây dựng các mục tiêu chấm dứt bệnh lao trong Kế hoạch Chiến lược Quốc gia giai đoạn 2015-2020, với tầm nhìn đến năm 2030, được Chính phủ phê duyệt theo Quyết định số 374/QĐ-TTg Mục tiêu của cả nước là tiếp tục giảm tỷ lệ nhiễm lao xuống mức thấp hơn.

131 và 20/100 000 người vào năm 2020 và chấm dứt bệnh lao vào năm 2030 trên cơ sở dựa vào các kỹ thuật và thuốc men sẽ đƣợc phát triển [16].

Việt Nam đã trải qua nhiều biến động trong xếp hạng gánh nặng bệnh lao toàn cầu, từ vị trí thứ 11 vào năm 1999 với 1,7% tổng số ca lao mới, đến vị trí thứ 13 vào năm 2004, thứ 12 vào năm 2009 và thứ 14 vào năm 2014 Đến năm 2017, Việt Nam tiếp tục thay đổi thứ hạng trong bối cảnh bệnh lao toàn cầu.

16 trong số 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao nhất thế giới [128].

Tỷ lệ tử vong và mắc mới hàng năm đã giảm lần lượt 4.6% và 4.4%, với khoảng 80% số ca được chẩn đoán và điều trị, trong đó 91% được chữa khỏi hoàn toàn CTCLQG nhận thấy rằng để đạt được các mục tiêu đầy tham vọng, cần nhiều bằng chứng và các can thiệp tăng cường.

Tính cấp thiết của theo dõi, phát hiện sớm và xử trí kịp thời tổn thương gan do thuốc kháng lao

gan do thuốc kháng lao

Thuốc kháng lao là một trong những nguyên nhân phổ biến gây viêm gan trên toàn cầu, với tỷ lệ viêm gan do thuốc kháng lao (AT-DILI) dao động từ 5% đến 28% ở những người được điều trị Tỷ lệ này phụ thuộc vào đặc điểm của đoàn hệ, chế độ thuốc và tiêu chí xác định viêm gan Tuy nhiên, việc đánh giá chính xác số ca viêm gan phù hợp với định nghĩa quốc tế về viêm gan do thuốc (DILI) gặp nhiều khó khăn, vì phần lớn các báo cáo chỉ dựa vào sự gia tăng alanine aminotransferase (ALT) hoặc aspartate transaminase (AST).

Viêm gan được xác định khi mức ALT hoặc AST vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) kèm theo các triệu chứng lâm sàng như đau bụng, buồn nôn, nôn, mệt mỏi không rõ nguyên nhân hoặc vàng da Ngoài ra, nếu mức ALT hoặc AST trên 5 lần ULN, viêm gan cũng có thể được chẩn đoán, bất kể có triệu chứng hay không.

Viêm gan do thuốc kháng lao là một vấn đề phổ biến và nghiêm trọng, gây ra nhiều khó khăn trong quá trình điều trị Để đạt hiệu quả, bệnh nhân cần tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị kéo dài Việc ngừng sử dụng thuốc kháng lao không chỉ làm tăng nguy cơ kháng thuốc cho bản thân mà còn góp phần gia tăng tỷ lệ kháng thuốc trong cộng đồng.

Sử dụng thuốc điều trị các bệnh lý nền như tiểu đường và cao huyết áp, đặc biệt là thuốc kháng virus cho bệnh nhân lao đồng nhiễm HIV, có thể làm tăng nguy cơ viêm gan.

Việc giám sát và phát hiện sớm các phản ứng có hại ở bệnh nhân lao, đặc biệt là những người thuộc nhóm nguy cơ cao như bệnh nhân đồng nhiễm HIV/AIDS, người cao tuổi, và những người có rối loạn chức năng gan, thận, là rất quan trọng Điều này không chỉ giúp tăng cường tuân thủ điều trị mà còn cải thiện hiệu quả điều trị và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân Hơn nữa, việc này còn củng cố lòng tin của bệnh nhân vào cán bộ y tế và hệ thống y tế trong công tác điều trị và chấm dứt bệnh lao tại Việt Nam.

Viêm gan do thuốc (DILI) là tình trạng viêm gan xảy ra khi thuốc gây ra tổn thương gan Một trong những loại viêm gan do thuốc đáng chú ý là viêm gan do thuốc kháng lao, trong đó thuốc kháng lao là nguyên nhân chính dẫn đến bệnh lý này.

Viêm gan do thuốc (DILI) có tỷ lệ mắc hàng năm ước tính từ 10-15 trường hợp trên 10.000-100.000 người, chiếm khoảng 10% các trường hợp viêm gan cấp tính Đây là nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến bệnh suy gan cấp tính tại Hoa Kỳ, với khoảng 44.000 người Mỹ mắc DILI mỗi năm, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe và làm tăng chi phí y tế.

DILI là nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến việc thuốc bị rút khỏi thị trường Tình trạng này có thể không được phát hiện trước khi thuốc được phê duyệt, vì hầu hết các loại thuốc mới chỉ được thử nghiệm trên dưới 3.000 người Do đó, những trường hợp DILI với tỷ lệ mắc 1/10.000 có thể dễ dàng bị bỏ sót.

DILI (Tổn thương gan do thuốc) đã trở thành nguyên nhân chính gây ra suy gan cấp, thay thế viêm gan siêu vi Tại Mỹ, trong số 2000 trường hợp suy gan cấp mỗi năm, hơn 50% liên quan đến thuốc, trong đó 37% do paracetamol và 13% do các phản ứng có hại đặc ứng của thuốc Điều này cho thấy DILI có thể nằm trong số 13% các trường hợp liên quan đến thuốc.

1.3.3 Cơ chế viêm gan do thuốc

1.3.3.1 DILI trực tiếp (nội tại): [6], [62], [97], [120]

DILI trực tiếp là bệnh có thể dự đoán trước, thường gặp hơn và liên quan đến liều lượng cũng như thời gian sử dụng thuốc Các gốc tự do gây hoại tử tế bào gan ở các vùng xa tiểu động mạch gan, nơi có sự trao đổi chất lớn nhất và khả năng giải độc chống oxy hóa thấp Thời gian khởi bệnh ngắn với các triệu chứng lâm sàng điển hình như hoại tử tế bào gan, tăng AST/ALT nhưng không tăng ALP, đồng thời tiên lượng tử vong cao.

Khi quá liều acetaminophen, quá trình glucuronyl và sulfat hóa sẽ bị bão hòa, dẫn đến việc tăng cường chuyển hóa thuốc bởi CYP isoenzyme, tạo ra nồng độ cao của NAPQI, một chất gây độc cho gan.

Sơ đồ 1.1: Cơ chế gây DILI trực tiếp ( nội tại) 1.3.3.2 DILI gián tiếp (phản ứng đặc ứng): [6], [97], [120]

Chỉ một số ít người nhạy cảm có thể gặp phải tình trạng này, với tỷ lệ hiếm gặp từ 1/1.000.000 đến 1/5.000 Điều này không thể dự đoán trước và không phụ thuộc vào liều lượng, đường dùng hay thời gian sử dụng thuốc.

Thời gian khởi bệnh và biểu hiện lâm sàng của tổn thương gan có sự thay đổi đa dạng, bao gồm hoại tử tế bào gan và tắc mật Hoại tử tế bào gan thường phân bố rộng rãi hơn trong các tiểu thuỳ gan, trái ngược với tình trạng phân vùng thường thấy ở DILI trực tiếp Trong các phản ứng quá mẫn, thuốc hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể tương tác với protein gan, tạo thành haptens hoặc tế bào mang kháng nguyên đột biến, dẫn đến phản ứng gây độc tế bào, tế bào T phụ thuộc kháng thể và đôi khi gia tăng bạch cầu ái toan.

Sơ đồ 1.2: Cơ chế gây DILI gián tiếp (đặc dị)

Sự khác biệt trong MHC lớp II ảnh hưởng đến cấu trúc rãnh gắn peptide, dẫn đến hai kết quả chính: một là không kích hoạt tế bào lympho T, gây ra hiện tượng dung nạp thuốc; hai là kích hoạt mạnh mẽ tế bào lympho T, góp phần gây ra tổn thương gan do thuốc (DILI).

DILI được phân loại thành ba loại khác nhau dựa trên giá trị của các xét nghiệm ALT, ALP và tỷ lệ R = (ALT/N1)/(ALP/N2), trong đó N1 và N2 là giới hạn trên bình thường (ULN) của các xét nghiệm ALT và ALP tương ứng.

- Loại 1: Viêm gan do tổn thương tế bào gan, khi chỉ có ALT>2N1 hoặc R≥5.

- Loại 2: Viêm gan tắc mật, khi chỉ có ALP>2N2 hoặc R≤2.

- Loại 3: Viêm gan hỗn hợp, khi ALT >2N1 và ALP tăng, với 2