TỔNG QUAN Y VĂN
LỊCH SỬ
Bệnh bạch cầu mạn tính (BCMDL) được mô tả lần đầu vào thế kỷ XIX, khi Virchow vào những năm 1840 đã đưa ra khái niệm “bệnh bạch cầu” (leukemia) và phân loại hai dạng bạch cầu mạn tính, có thể là bạch cầu mạn dòng lympho và bạch cầu mạn dòng tủy Những bệnh nhân mắc loại bệnh này thường có triệu chứng như lách to, nổi nhiều hạch và tăng số lượng tế bào không hạt trong máu, tương tự như các hạt được tìm thấy ở hạch.
Vào thập niên 1890, Ehrlich đã phát minh ra kỹ thuật nhuộm hóa mô, giúp phân biệt rõ ràng giữa nhân, bào tương và các thành phần khác của tế bào Phát minh này đã hỗ trợ các nhà bệnh học trong việc phân loại bệnh bạch cầu theo dòng lympho hoặc dòng tủy.
Vào những năm 1950, thuốc nhóm alkyl và liệu pháp glucocorticoids đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị bệnh BCMDL, và hiện nay, chúng đã trở thành các phương pháp điều trị chính cho bệnh này.
Năm 1967, Damashek đã giả thuyết rằng bệnh BCMDL là một bệnh lý tích lũy các tế bào lympho chưa hoàn chỉnh về miễn dịch Đến những năm đầu 1970, nghiên cứu cho thấy immunoglobulin (IgG) trên bề mặt tế bào bạch cầu trong hầu hết các trường hợp bệnh BCMDL có nguồn gốc từ tế bào dòng lympho B Các nghiên cứu gen sau đó đã xác nhận rằng tế bào ung thư xuất phát từ một dòng duy nhất.
Năm 1975, Rai và cộng sự đã phát triển một hệ thống phân loại nhằm mô tả tác động tiêu cực của thiếu máu và giảm tiểu cầu đối với sự sống còn của bệnh nhân Đến năm 1999, các nhà khoa học đã phát hiện rằng những bệnh nhân không mang đột biến gen trong vùng biến đổi của chuỗi nặng gammaglobulin miễn dịch (IGVH) có tiên lượng xấu hơn so với những bệnh nhân có đột biến.
Cuối những năm 1980, các đồng phân của purines nhƣ fludarabine và cladribine đƣợc chứng minh có hiệu quả trong điều trị bệnh BCMDL [29].
Vào cuối năm 1990, rituximab đã đánh dấu một bước đột phá lớn trong điều trị bệnh bạch cầu lympho mãn tính, tuy nhiên, rituximab đơn chất không cho thấy sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) Ngược lại, rituximab liều cao đã mang lại những cải thiện rõ rệt trong các đáp ứng của bệnh nhân Đến giữa và cuối năm 2000, việc báo cáo kết quả từ phác đồ FCR (gồm một nhánh đơn lẻ và thử nghiệm ngẫu nhiên) đã mở ra một kỷ nguyên mới trong liệu pháp hóa trị cho bệnh bạch cầu lympho mãn tính di căn (BCMDL).
BTK (Bruton's tyrosine kinase) đã được xác định là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong u lympho tế bào B thông qua nghiên cứu tiên phong của Pan và Honigberg Nghiên cứu này đã mở đường cho sự phát triển của Ibrutinib và các chất ức chế BTK khác, góp phần quan trọng trong việc điều trị bệnh.
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Alemtuzumab cho điều trị BCMDL kháng trị vào năm 2001 và công nhận đây là thuốc điều trị chính vào năm 2007 Năm 2008, FDA tiếp tục chấp thuận Bendamustine để điều trị BCMDL Đến mùa thu năm 2009, cơ quan này đã tán thành việc sử dụng Ofatumumab cho những bệnh nhân kháng trị Fludarabine và Alemtuzumab.
Hiện nay, nhiều phương pháp điều trị đang được nghiên cứu cho bệnh BCMDL, bao gồm ghép tủy không diệt tủy và liệu pháp miễn dịch, vì bệnh này vẫn được coi là không thể chữa khỏi.
1.3 DỊCH TỄ HỌC: Đây là loại bệnh ung thư máu thường gặp ở châu Âu và Mỹ, chiếm khoảng 25- 30% tổng số bệnh nhân ung thư máu người lớn [10], [57] nhưng lại hiếm gặp ở vùng châu Á, chiếm khoảng 6% tổng số bệnh nhân ung thƣ máu ở Nhật [66] và 4,6% ở Trung Quốc [1]. Ở Hoa Kỳ, theo thống kê công bố năm 2019 suất độ của bệnh BCMDL là 4,9/100.000 dân và tử suất là 1,2/100.000 dân mỗi năm Số ca mới mắc đƣợc ƣớc tính chiếm 1,2% tổng số ca ung thƣ mới mắc [10] Tần suất mới mắc của châu Âu là 3,79/100.000 dân [51] Trong khi đó, tần suất mới mắc của Nhật Bản là 0,48/100.000 dân mỗi năm [66], ít hơn gấp 10 lần so với châu Âu và Mỹ.
Bệnh thường gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, với tỉ lệ 1,7 : 1 đến 1,9 : 1 [10],
[47], tuổi chẩn đoán trung bình là 70 tuổi (65-74) [10], tỉ lệ sống còn thay đổi từ 65% những năm 1975 đến 85% năm 2016 [10].
Cơ chế bệnh sinh của bệnh BCMDL rất phức tạp, nhưng có thể được hiểu theo mô hình tiến trình hai bước Đầu tiên, sự tăng sinh tế bào lympho đơn dòng tế bào B phát triển do những thay đổi di truyền, trong đó một số được cho là kết quả của phản ứng bất thường với kích thích kháng nguyên và sự thay đổi của vi môi trường tủy xương.
Sự tăng sinh tế bào lympho B đơn dòng (MBL) là tình trạng có quần thể tế bào lympho B dưới 5.000 tế bào/microL trong máu ngoại vi kéo dài ≥3 tháng, mà không có các triệu chứng khác của rối loạn tăng sinh tế bào lympho B như hạch to hay gan lách to MBL được coi là giai đoạn đầu của bệnh BCMDL, tuy nhiên, tần suất MBL ở người khỏe mạnh cao gấp 100 lần so với bệnh BCMDL Ở người trên 60 tuổi, khoảng 10-15% có MBL kiểu hình miễn dịch giống BCMDL, nhưng chỉ 1% trong số đó tiến triển thành bệnh BCMDL hàng năm.
Sự kiện thứ hai, có thể do biến đổi di truyền, dẫn đến sự tích tụ tế bào khối u và tiến triển thành bệnh BCMDL Các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến sự tích tụ của các tế bào lympho không chức năng trong tủy xương, hạch bạch huyết và các cơ quan khác.
Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL [46]
Nghiên cứu sử dụng Giải trình tự thế hệ tiếp theo chỉ ra rằng khối u CLL/SLL không đồng nhất về mặt di truyền, chứa nhiều quần thể tế bào ác tính khác nhau Những quần thể này tương tác và phát triển theo thời gian, cho thấy cơ chế bệnh sinh của CLL/SLL liên quan đến nhiều yếu tố phức tạp.
Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch của tế bào trong một số rối loạn dòng lympho B [13].
Kiểu hình đặc trƣng là sự đồng biểu hiện CD5, CD19, CD23 và biểu hiện mức độ thấp CD20.
1.4.2 Thụ thể tế bào B (BCR):
Trong quá trình phát triển tế bào B, sự kết nối giữa các vùng biến đổi V, D và J tạo ra chuỗi nặng (IGH), trong khi sự kết hợp giữa vùng V và J tạo ra chuỗi nhẹ (IGL) Quá trình này có thể tạo ra khoảng 10^10 trình tự IGH-IGL khác nhau Tuy nhiên, bệnh nhân BCMDL chỉ có một số tổ hợp thụ thể tế bào B (BCR) giới hạn, với khoảng 14% trường hợp biểu hiện chuỗi nặng VH1-69 và VH4-34.
DỊCH TỄ HỌC
Bệnh ung thư máu thường gặp nhất ở châu Âu và Mỹ, chiếm khoảng 25-30% tổng số bệnh nhân ung thư máu người lớn, nhưng lại hiếm gặp ở châu Á, với tỷ lệ chỉ 6% ở Nhật Bản và 4,6% ở Trung Quốc Tại Hoa Kỳ, theo thống kê năm 2019, tỷ lệ mắc bệnh BCMDL là 4,9/100.000 dân, với tỷ lệ tử vong là 1,2/100.000 dân mỗi năm, và số ca mới mắc chiếm 1,2% tổng số ca ung thư mới Tần suất mới mắc ở châu Âu là 3,79/100.000 dân, trong khi Nhật Bản ghi nhận tần suất chỉ 0,48/100.000 dân mỗi năm, thấp hơn gấp 10 lần so với châu Âu và Mỹ.
Bệnh thường gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, với tỉ lệ 1,7 : 1 đến 1,9 : 1 [10],
[47], tuổi chẩn đoán trung bình là 70 tuổi (65-74) [10], tỉ lệ sống còn thay đổi từ 65% những năm 1975 đến 85% năm 2016 [10].
CƠ CHẾ BỆNH SINH
Bệnh BCMDL có cơ chế bệnh sinh phức tạp, tuân theo mô hình tiến trình hai bước Đầu tiên, sự tăng sinh tế bào lympho B đơn dòng xảy ra do các thay đổi di truyền, nhiều trong số đó được cho là kết quả của phản ứng bất thường với kích thích kháng nguyên và sự biến đổi của vi môi trường tủy xương.
Sự tăng sinh tế bào lympho B đơn dòng (Monoclonal B Cell Lymphocytosis – MBL) là hiện tượng xuất hiện quần thể tế bào lympho B đơn bào trong máu ngoại vi với số lượng dưới 5.000 tế bào/microL trong thời gian ≥3 tháng, không kèm theo các đặc điểm của rối loạn tăng sinh tế bào lympho B như hạch to hay triệu chứng tại các cơ quan khác Mặc dù MBL được coi là giai đoạn đầu của bệnh BCMDL, tần suất MBL ở người khỏe mạnh cao gấp 100 lần so với tần suất bệnh BCMDL Đặc biệt, ở người trên 60 tuổi, khoảng 10-15% có MBL với kiểu hình miễn dịch tương tự BCMDL, nhưng chỉ có 1% trong số đó tiến triển thành bệnh BCMDL hàng năm.
Sự kiện thứ hai, có thể xảy ra do biến đổi di truyền, dẫn đến sự tích tụ tế bào khối u và phát triển thành bệnh BCMDL Các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến sự tích tụ của tế bào lympho không chức năng trong tủy xương, hạch bạch huyết và các cơ quan khác.
Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL [46]
Nghiên cứu sử dụng Giải trình tự thế hệ tiếp theo chỉ ra rằng khối u CLL/SLL không đồng nhất về mặt di truyền, chứa nhiều quần thể tế bào ác tính khác nhau Những quần thể này tương tác và phát triển theo thời gian, cho thấy cơ chế bệnh sinh của CLL/SLL liên quan đến nhiều yếu tố phức tạp.
Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch của tế bào trong một số rối loạn dòng lympho B [13].
Kiểu hình đặc trƣng là sự đồng biểu hiện CD5, CD19, CD23 và biểu hiện mức độ thấp CD20.
1.4.2 Thụ thể tế bào B (BCR):
Trong quá trình phát triển tế bào B, sự kết nối các vùng biến đổi V, D và J tạo ra chuỗi nặng (IGH), trong khi sự kết hợp vùng V và J đặc hiệu tạo ra chuỗi nhẹ (IGL) Kết quả của quá trình này có thể tạo ra khoảng 10^10 trình tự IGH-IGL khác nhau Tuy nhiên, bệnh nhân BCMDL chỉ có một số tổ hợp thụ thể tế bào B (BCR) giới hạn, với khoảng 14% trường hợp biểu hiện chuỗi nặng VH1-69 và VH4-34.
Trong quá trình biệt hóa tại trung tâm mầm, các đột biến ở vùng BCR được tạo ra để tương thích với kháng nguyên Một nửa trường hợp BCMDL cho thấy có đột biến ở vùng chuỗi nặng, trong khi nửa còn lại không có Điều này gợi ý rằng tế bào B trong BCMDL có thể xuất phát từ hai con đường biệt hóa khác nhau: một từ tế bào B thuần nhất ban đầu và một từ tế bào nhớ trung tâm mầm Tế bào B không đột biến có khả năng tự hoạt hóa và chết theo chương trình.
1.4.3 Di truyền học tế bào:
Mất nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 17 hay đột biến TP53:
Mất nhánh ngắn của NST 17 (17p13.1) dẫn đến sự mất mát gen TP53, gen này mã hóa cho protein p53, một protein có vai trò quan trọng trong quá trình chết theo chương trình của tế bào.
Sử dụng kỹ thuật FISH, mất đoạn NST 17p được phát hiện ở 7 đến 10% bệnh nhân mắc bệnh BCMDL chưa điều trị, và tỷ lệ này cao hơn nhiều ở những bệnh nhân tái phát hoặc khó chữa Đột biến gen TP53 xuất hiện ở 10 đến 47% bệnh nhân, tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và điều trị trước đó Những bệnh nhân có đột biến del (17p) hoặc TP53 có nguy cơ cao không đáp ứng với điều trị ban đầu hoặc tái phát ngay sau khi đạt được lui bệnh.
Mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 11:
Sử dụng kỹ thuật FISH, xóa 11q đã được ghi nhận ở 17 đến 20% bệnh nhân Những bệnh nhân có del (11q) có nguy cơ cao không đáp ứng với điều trị ban đầu hoặc tái phát ngay sau khi đạt được lui bệnh Nhiễm sắc thể 11q chứa gen đột biến ataxia telangiectasia (ATM) tại vị trí 11q22.3 Khi DNA bị tổn thương, ATM kinase phosphoryl hóa protein ức chế khối u P53 Nếu thiếu ATM kinase, P53 không được phosphoryl hóa và không thể ngăn chặn tế bào chuyển sang giai đoạn tiếp theo của chu kỳ tế bào.
Mất nhánh dài NST số 13: Đây là loại đột biến NST thường gặp nhất trong bệnh lý BCMDL, chiếm hơn 50% Mất nhánh dài NST 13 thường là đoạn 13q14 [46].
Các gen bị mất mã hóa cho microRNA được đặt tên là miR15 và miR16 đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế sự biểu hiện gen Chúng làm thoái hóa các RNA thông tin và khóa sự phiên mã, dẫn đến hậu quả là biểu hiện quá mức của gen BCL2 Gen BCL2 là một gen sinh ung thư, hoạt động bằng cách ức chế chương trình chết theo chương trình của tế bào, từ đó làm kéo dài cuộc sống của những tế bào ác tính.
Khi xuất hiện dưới dạng bất thường duy nhất, bất thường 13q đơn allele hoặc song allele xuất hiện có liên quan đến tiên lƣợng tốt [14].
Thể tam bội nhiễm sắc thể số 12 (Trisomy 12) xuất hiện trong 15% các trường hợp bệnh, thường liên quan đến hình thái không điển hình và sự tiến triển của bệnh.
Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có trisomy 12 thể hiện mức độ cao các dấu ấn bề mặt như CD25, CD38 và/hoặc CD79b, mặc dù các gen quy định kháng nguyên này không nằm trên nhiễm sắc thể 12 Đột biến trisomy 12 thường không xuất hiện khi chẩn đoán mà phát sinh trong giai đoạn tiến triển của bệnh hoặc khi chuyển dạng Richter, cho thấy rằng trisomy 12 không phải là yếu tố gây ung thư mà là yếu tố cần thiết cho sự tiến triển của bệnh.
1.4.4 Di truyền sinh học phân tử:
Gen sinh ung BCL2 (proto-oncogene BCL2) :
Gen BCL2 trước đây chỉ được phát hiện ở u lympho dạng nang và một số ít trường hợp u lympho tế bào B lớn lan tỏa Trong các rối loạn này, có sự chuyển vị nhiễm sắc thể t(14; 18), dẫn đến việc gen BCL2 tại vị trí 18q21 được đặt gần với locus chuỗi nặng.
Biểu hiện của BCL2 ở vị trí 14q32 tăng cao ở khoảng 95% bệnh nhân mắc bệnh BCMDL, tương tự như các tế bào ung thư hạch mang t(14;18) Trong các tế bào BCMDL có CD5+, BCL2 được thể hiện, trong khi ở các tế bào B CD5+ bình thường lại không có BCL2 là một trong số ít proto-oncogenes hoạt động như một chất ức chế apoptosis, giúp kéo dài sự sống của các tế bào liên quan.
Protein NOTCH là thụ thể xuyên màng quan trọng trong việc điều chỉnh sự phát triển tế bào tạo máu Đột biến NOTCH1 xuất hiện ở một số bệnh nhân mắc rối loạn tế bào lympho, đặc biệt là trong bệnh BCMDL Nghiên cứu trên các đoàn hệ lớn cho thấy tỷ lệ đột biến NOTCH1 ở bệnh nhân BCMDL dao động từ 4 đến 13% Đột biến này cũng liên quan đến các gen vùng biến đổi chuỗi nặng immunoglobulin không đột biến.
CHẨN ĐOÁN
BCMDL là bệnh dễ chẩn đoán thường được tình cờ phát hiện khi làm công thức máu khi khám bệnh hằng ngày.
Bệnh BCMDL có thể được chẩn đoán theo bản hướng dẫn cập nhật iwCLL 2018 của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, với điều kiện cả hai tiêu chí được nêu trong hướng dẫn đều được đáp ứng.
Số lƣợng tế bào lympho B tuyệt đối trong máu ngoại vi ≥ 5.000/microL
(5 x 10 9 /L), duy trì trong ít nhất ba tháng, với một quần thể tế bào lympho nhỏ xuất hiện hình thái trưởng thành.
Để xác định tính chất của các tế bào lympho B lưu hành, cần sử dụng phương pháp tế bào học dòng chảy (Flowcytometry) trên máu ngoại vi, nhằm thể hiện sự hạn chế chuỗi nhẹ immunoglobulin (kappa hoặc lambda) Hầu hết dân số nên có mô hình dấu ấn với mức độ cực thấp của SmIg và chỉ một trong hai chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda Ngoài ra, tế bào B cũng cần biểu hiện các kháng nguyên như CD19, CD20 và CD23, cùng với kháng nguyên tế bào T liên quan là CD5.
Phân loại bệnh nhân có tế bào lympho B vô tính với số lượng tế bào lympho tuyệt đối dưới 5.000 / microL phụ thuộc vào các triệu chứng và biểu hiện bệnh như hạch to, gan lách to, giảm ba dòng tế bào máu, hoặc các triệu chứng liên quan khác.
Bệnh nhân không có các biểu hiện này đƣợc chẩn đoán tăng tế bào lympho B đơn dòng.
Bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mãn tính dòng lympho (BCMDL) thường có sự giảm sút một hoặc nhiều dòng tế bào do sự thâm nhiễm tủy xương với các tế bào BCMDL điển hình Việc chẩn đoán BCMDL không phụ thuộc vào số lượng tế bào lympho tuyệt đối trong máu ngoại vi hay sự hiện diện của hạch to.
Bệnh nhân mắc u lympho tế bào nhỏ (SLL) thường có biểu hiện như hạch to, lách phình to hoặc có sự xuất hiện của các cơ quan khác ngoài tủy Đặc biệt, tình trạng này không đi kèm với sự giảm tế bào máu do thâm nhiễm tủy xương.
GIAI ĐOẠN BỆNH
Bệnh BCMDL là một bệnh có diễn tiến rất không đồng nhất, với niềm tin rằng nó tiến triển chậm trong khoảng thời gian từ 10 đến 20 năm Tuy nhiên, quan sát cho thấy chỉ có dưới 30% trường hợp phù hợp với nhận định này.
Hiện nay, hai hệ thống phân loại chính được sử dụng phổ biến là hệ thống phân giai đoạn của Rai tại Bắc Mỹ và hệ thống của Binet ở châu Âu Cả hai hệ thống này đều đơn giản, tiết kiệm chi phí và dễ dàng áp dụng nhất quán bởi các bác sĩ trên toàn cầu Chúng chỉ dựa vào khám lâm sàng và xét nghiệm tiêu chuẩn, không cần chẩn đoán hình ảnh.
1.6.1 Hệ thống phân loại Rai :
Rai và đồng sự giới thiệu hệ thống phân loại này lần đầu vào năm 1975 và sau đó chỉnh sửa lại vào năm 1987.
Bản gốc 1975 Rai đƣa ra 5 giai đoạn đánh số từ 0-IV trong khi ở bản sửa chữa
Năm 1987, ông đã phân loại các giai đoạn bệnh thành ba nhóm nguy cơ: giai đoạn 0 và I được gộp lại thành nhóm nguy cơ thấp, giai đoạn III và IV thành nhóm nguy cơ cao, trong khi giai đoạn II được xếp vào nhóm nguy cơ trung bình.
Bảng 1.1 Hệ thống phân giai đoạn lâm sàng của Rai [29], [46]
Rai 1987 Rai 1975 Biểu hiện lâm sàng Thời gian sống trung bình (năm)
0 Tăng lympho ở máu và tủy xương 12
I Tăng lympho và hạch to 11
Nguy cơ trung bình II Tăng lympho + gan to và/hoặc lách to 8
III Tăng lympho và thiếu máu (Hb1cm) được phát hiện lâm sàng, kèm theo triệu chứng thiếu máu và giảm tiểu cầu Trong bảng phân loại này, các vùng hạch bao gồm hạch ở cổ, nách và bẹn; gan to hoặc lách to được coi như một vùng hạch Đặc biệt, nhiều hạch ở cổ được xem là một vùng, trong khi hạch hai bên nách hoặc bẹn cũng được tính là một vùng hạch.
Bảng 1.2 Bảng phân giai đoạn lâm sàng của Binet [29], [46]
Giai đoạn Biểu hiện lâm sàng Thời gian sống còn trung bình (năm)
A Tăng lympho trong máu và tủy xương + ít hơn 3 vùng hạch to 12
B Tăng lympho trong máu và tủy xương + hơn 3 vùng hạch to 9
Giai đoạn B + thiếu máu(Hb 10cm hoặc gây ra triệu chứng chèn ép.
Thời gian tăng tế bào lympho hơn 50% trong vòng 2 tháng, thời gian nhân đôi số lƣợng bạch cầu lympho ≤ 6 tháng.
Thiếu máu tán huyết hoặc giảm tiểu cầu đáp ứng kém với Corticosteroids.
Biểu hiện ngoài tủy có triệu chứng và ảnh hưởng đến chức năng của cơ quan (ví dụ da, thận, phổi, cột sống).
Triệu chứng liên quan đến bệnh nghiêm trọng:
- Sụt cân >10% trọng lƣợng cơ thể trong vòng 6 tháng.
- Sốt cao hơn 100 0 F hoặc 38 0 C kéo dài 2 tuần không có bằng chứng nhiễm trùng.
- Đổ mồ hôi ban đêm kéo dài hơn một tháng không có bằng chứng nhiễm trùng.
Ngoài ra chuyển dạng Richter và chuyển dạng Prolymphocytic cũng đƣợc xem là chỉ định điều trị [29].
1.8.2 Tổng quát về lựa chọn điều trị đầu tay:
Phác đồ điều trị và kết quả có thể khác nhau giữa người trẻ và người lớn tuổi, chủ yếu do sự hiện diện của các bệnh lý kèm theo Thay vì áp dụng giới hạn độ tuổi một cách tùy ý, cần xem xét từng trường hợp cụ thể để đưa ra phương pháp điều trị phù hợp.
Các bác sĩ cần căn cứ vào lâm sàng để đánh giá tuổi sinh lý của bệnh nhân, từ đó xác định khả năng chịu đựng chế độ hóa trị phù hợp, có thể là chuyên sâu hoặc nhẹ nhàng hơn.
Lựa chọn phác đồ điều trị ban đầu phụ thuộc vào phân loại nguy cơ di truyền của khối u và tình trạng tổng quát của bệnh nhân Việc đánh giá trước điều trị rất quan trọng để xác định mức độ bệnh, tình trạng hoạt động của bệnh nhân, các bệnh đi kèm và các thông số xét nghiệm ảnh hưởng đến điều trị, như đột biến mất đoạn 17p và đột biến TP53 Đối với bệnh nhân có nguy cơ cao do mất đoạn 17p hoặc đột biến TP53, không đáp ứng với hóa trị liệu ban đầu hoặc tái phát nhanh chóng, việc tham gia thử nghiệm lâm sàng được khuyến khích Những bệnh nhân này nên được điều trị bằng liệu pháp nhắm trúng đích, như ibrutinib hoặc venetoclax, thay vì hóa trị liệu, không phân biệt độ tuổi.
Bệnh nhân có IGHV không đột biến (không kèm mất đoạn 17p/đột biến TP53) thường được ưu tiên điều trị bằng liệu pháp nhắm trúng đích thay vì hóa trị liệu, vì các tác nhân này đã chứng minh cải thiện rõ rệt tỷ lệ sống không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống toàn bộ (OS) Ngược lại, đối với bệnh nhân có IGHV bị đột biến (không kèm mất đoạn NST 17p-/đột biến TP53), PFS và OS dường như không khác biệt giữa hóa trị liệu và liệu pháp nhắm trúng đích Theo dõi lâu dài từ các thử nghiệm tiến cứu cho thấy bệnh nhân mắc BCMDL đột biến IGHV điều trị bằng hóa trị liệu có thể đạt được sự lui bệnh lâu dài, thậm chí gợi ý khả năng chữa khỏi.
Bảng 1.4 Lựa chọn phác đồ đầu tay cho nhóm BCMDL dựa trên phân loại có đột biến del 17p- /TP53 [70].
Bệnh nhân Phác đồ lựa chọn đầu tay Phác đồ khác
NHÓM KHÔNG CÓ ĐỘT BIẾN MẤT NHÁNH NGẮN NST 17 HOẶC ĐỘT
Người bệnh tổng trạng kém, nhiều bệnh đi kèm (không chịu nổi phác đồ có đồng phân purines, Hoặc
Người bệnh 65 tuổi hoặc trẻ hơn nhưng có bệnh kèm theo nặng
Bendamustine + anti CD20 đơn dòng (không khuyến cáo cho bệnh nhân tổng trạng kém)
Chlorambucil + anti CD20 đơn dòng
Người bệnh < 65 tuổi không có bệnh lý đi kèm
Bendamustine + anti CD20 đơn dòng
1.8.3 Đánh giá đáp ứng điều trị: Đánh giá đáp ứng nên bao gồm khám lâm sàng và đánh giá máu và tủy xương. Thời điểm đánh giá đáp ứng cho các liệu pháp có thời gian điều trị xác định (nhƣ hóa trị liệu) là ít nhất 2 tháng sau khi hoàn thành điều trị Để xác định đáp ứng với điều trị,
Có hai nhóm thông số cần được đánh giá và ghi lại: nhóm A đánh giá tải lượng khối u lympho và các triệu chứng bệnh, trong khi nhóm B tập trung vào hệ thống tạo máu Để tiếp tục phác đồ điều trị hoặc trong các giai đoạn duy trì, việc đánh giá đáp ứng cần được thực hiện sau ít nhất 2 tháng khi người bệnh đã đạt được đáp ứng.
RFC nếu bệnh nhân có đột biến IGHV
NHÓM CÓ ĐỘT BIẾN MẤT NHÁNH NGẮN NST 17 HOẶC ĐỘT BIẾN
Obinutuzumab tốt nhất Đáp ứng tốt nhất đƣợc định nghĩa là tình trạng không có cải thiện gì thêm trong vòng 2 tháng điều trị [23].
Bảng 1.5 Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL [23]
Xét nghiệm chẩn đoán Đánh giá sau điều trị Đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng Bệnh sử, khám lâm sàng Luôn thực hiện Luôn thực hiện
Công thức máu và phết máu ngoại biên Luôn thực hiện Luôn thực hiện
Tủy đồ và sinh thiết Khi có giảm tế bào máu không rõ nguyên nhân
Khi đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc khi có giảm tế bào máu không rõ nguyên nhân Đánh giá MRD Không được chỉ định thường quy Cần thiết
Siêu âm bụng Có thể, nếu trước đó có bất thường
Không đƣợc chỉ định thường quy
CTscan ngực, bụng, chậu Không được chỉ định thường quy
Khuyến cáo nếu trước đó có bất thường và trong trường hợp CR hoặc đáp ứng một phần PR
Bảng dưới đây trình bày các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh tiến triển và bệnh ổn định:
Bảng 1.6 Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL [23]
Nhóm Thông số CR PR PD SD
Tăng >50% (so với ban đầu hoặc so với lúc đáp ứng)
Kích thước lách < 13cm; kích thước gan bình thường
Tăng >50%(so với ban đầu hoặc so với lúc đáp ứng)
Triệu chứng bệnh toàn thân
Không Bất kỳ Bất kỳ Bất kỳ
Số lƣợng tế bào lympho lưu hành/máu
Bình thường Giảm >50% so với ban đầu
>100 x 10 9 /L hoặc tăng ≥ 50% so với ban đầu
Giảm > 50% so với mức giảm ban đầu do bệnh
≥ 110 g/L (không truyền và không EPO)
Giảm hơn 20g/L so với mức giảm ban đầu do bệnh
Tăng < 110 g/L hoặc