TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN QUẢN LÝ - KINH TẾ DƯỢC SULFONYLUREAS - “SECOND LINE” TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN NGUY CƠ GÂY RA BIẾN CỐ TIM MẠCH VÀ HẠ ĐƯỜNG HUYẾT: NGHIÊN CỨU THUẦN TẬP DỰA TRÊN QUẦN THỂ SEMINAR DỊCH TỄ DƯỢC CƠ BẢN BÀI SỐ Nhóm tác giả: + Antonios Douros: NCS sau tiến sĩ + Sophie Dell’Aniello: nhà thống kê học + Oriana Hoi Yun Yu: bác sĩ nội tiết  + Kristian B Filion: trợ lí giáo sư + Laurent Azoulay: phó giáo sư + Samy Suissa: giáo sư 01 TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU Quần thể nghiên cứu: Bệnh nhân đái tháo đường typ bắt đầu đơn trị liệu Metformin Thời gian, địa điểm: từ năm 1/4/1998 đến năm 31/3/2013 Anh Mục tiêu: Đánh giá mối liên quan việc bổ sung chuyển sang dùng Sulfonylurea (SU) với nguy tim mạch hạ đường huyết mức so với việc đơn trị liệu Metformin bệnh nhân đái tháo đường týp Thiết kế: Nghiên cứu tập Kết quả: + Sulfonylurea có liên quan đến tăng nguy nhồi máu tim, nguyên nhân gây tử vong khác hạ đường huyết mức so với tiếp tục đơn trị liệu metformin.  + So với việc bổ sung Sulfonylurea, chuyển hồn tồn sang SU có liên quan đến tăng nguy nhồi máu tim tử vong ngun nhân khác, khơng có khác biệt ghi nhận đột quỵ thiếu máu cục bộ, tử vong tim mạch hạ đường huyết mức Kết luận:  + Sulfonylurea “second line” điều trị đái tháo đường có liên quan đến việc tăng nguy nhồi máu tim, tất gây tử vong hạ đường huyết mức, so với việc đơn trị liệu metformin.  + Tiếp tục metformin sử dụng SU dường an toàn chuyển đổi hoàn toàn sang SU NỘI DUNG BÀI SEMINAR Bối cảnh lý thực nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Các kết nghiên cứu Nguy sai số, cách giảm thiểu Các hạn chế nghiên cứu 02 BỐI CẢNH VÀ LÍ DO NGHIÊN CỨU 3, Bổ sung điều trị SU có khả gây độc cho tim nguy cao xảy biến cố hạ đường huyết Tuy nhiên, nguy cụ thể việc bổ sung điều trị SU so với việc trì đơn trị liệu MET nghiên cứu Typ 2, Nghiên cứu tính an tồn tim mạch hạ đường huyết SU định thứ thay bệnh nhân ĐTĐ có tiên lượng xấu với thuốc sử dụng cịn hạn chế First - line Sulfonylurea 1, Sulfonylurea (SU) kê đơn phổ biến cho bệnh nhân ĐTĐ typ sau thất bại điều trị với thuốc đầu tay metformin Second - line 03 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Nhồi máu tim Đánh giá xem việc bổ sung chuyển hịan tồn sang dùng SU sau Đột quỵ thiếu MET so với việc dùng MET đơn trị Hạ đường huyết máu não cục liệu bệnh nhân ĐTĐ typ có liên mức quan hay khơng đến việc tăng nguy cơ: Tử vong tim Các nguyên nhân tử mạch vong khác 04 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tuổi, giới tính Rượu, hút Biến chứng thuốc ĐTĐ Chỉ số thể Bệnh mắc kèm Các yếu tố gây nhiễu Thời gian Các thuốc SU ĐTĐ ĐTĐ khác  Xây dựng hồi quy mối nguy theo mơ hình tỷ lệ Cox  Các thuốc dùng kèm HbA1c PHÂN TÍCH PHÂN NHĨM Định nghĩa phơi nhiễm + sử dụng MET (tham chiếu) Các sulfonylurea phân loại theo thời gian tác dụng + sử dụng SU tính đặc hiệu tuyến tụy.  + sử dụng đồng thời MET + Thuốc tác dụng kéo dài, không đặc hiệu cho tuyến tụy SU (glyburide glimepiride).  + Thuốc tác dụng ngắn, đặc hiệu cho tuyến tụy (gliclazide, Việc sử dụng thuốc phân loại thêm theo glipizide tolbutamide) ba khoảng thời gian xác định trước + ≤ tháng + 3,1 – 12 tháng 05 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng 1: Đặc điểm người sử dụng thuốc định thứ sulfonylurea (nhóm 1) thuốc đầu tay metformin (nhóm 2) bệnh nhân ĐTĐ týp Giới tính Tiền sử bệnh Nữ nhóm (43.5%) Nữ nhóm (42,5%) Tuổi trung bình 64 Nhóm 64 Nhóm HbA1c 8.6% 30.1% 1.8% Nhóm 8.6% Nhóm 30.1% 1.8% Bệnh tuyến giáp Đột quỵ Ung thư Suy tim NMCT Thiếu máu Tăng huyết áp Kết luận bảng 1: Sau khớp số liệu, BN dùng thêm chuyển sang sulfonylure có đặc điểm tương tự người dùng MET đơn độc Bảng 2: Tỷ số tần suất thô điều chỉnh mối liên quan việc sử dụng sulfonylurea thuốc điều trị thứ hai rủi ro biến cố nghiên cứu Phơi nhiễm Số bệnh nhân Số trường hợp gặp Tỷ suất mắc (95% Cl) biến cố 1000 người năm Tỷ số tỷ suất thô (95% Cl) Tỷ số tỷ suất hiệu chỉnh (95% Cl) * Nhồi máu tim Metformin 23 551 152 6,2 (5,3 đến 7,2) Tham chiếu  Tham chiếu  Sulfonylureas 23 551 185 7,8 (6,7 đến 9,0) 1,25 (1,01 đến 1,55) 1,26 (1,01 đến 1,56) Tăng nguy Đột quỵ thiếu máu não cục Metformin 23 636 137 5,5 (4,7 đến 6,5) Tham chiếu  Tham chiếu  Sulfonylureas 23 636 162 6,7 (5,8 đến 7,9) 1,22 (0,97 đến 1,53) 1,24 (0,99 đến 1,56) Tử vong biến cố tim mạch Metformin 23 548 203 8,1 (7,0 đến 9,3) Tham chiếu  Tham chiếu  Sulfonylureas 23 548 226 9,4 (8,3 đến 10,7) 1,17 (0,97 đến 1,41) 1,18 (0,98 đến 1,43) Các nguyên nhân gây tử vong khác Metformin 23 592 533 21,5 (19,8 đến 23,5) Tham chiếu  Tham chiếu  Sulfonylureas 23 592 657 27,3 (25,3 đến 29,5) 1,27 (1,13 đến 1,42) 1,28 (1,15 đến 1,44) Metformin 23 555 18 0,7 (0,5 đến 1,1) Tham chiếu  Tham chiếu  Sulfonylureas 23 555 132 5,5 (4,7 đến 6,5) 7,59 (4,64 đến 12,43) 7,60 (4,64 đến 12,44) Tăng nguy Hạ đường huyết mức Tăng nguy Kết luận bảng 2: So với việc sử dụng metformin đơn trị liệu, thêm chuyển sang sulfonylureas có liên quan đến việc: + Tăng nguy NMCT, nguyên nhân gây tử vong khác, hạ đường huyết nặng + Có xu hướng gia tăng nguy đột quỵ thiếu máu cục tử vong tim mạch Bảng 3: Tỷ số tần suất thô hiệu chỉnh mối liên quan chuyển đổi hoàn toàn sang dùng sulfonylurea so với thêm sulfonylurea Phơi nhiễm Số bệnh nhân Số trường hợp gặp Tỷ suất mắc (95% Cl) 1000 biến cố người năm Tỷ số tỷ suất thô (95% Cl) Tỷ số tỷ suất hiệu chỉnh (95% Cl) * Nhồi máu tim Thêm SU 13203 57 5,0 (3,8 đến 6,5) Tham chiếu  Tham chiếu  Chuyển SU 9759 68 13,2 (10,4 đến 16,8) 2,65 (1,86 đến 3,78) 1,51 (1,03 đến 2,24) Thêm SU 13300 63 5,5 (4,3 đến 7,0) Tham chiếu  Tham chiếu  Chuyển SU 9771 46 8,9 (6,6 đến 11,8) 1,60 (1,09 đến 2,34) 0,88 (0,58 đến 1,33) Tăng nguy Đột quỵ thiếu máu não cục Tử vong biến cố tim mạch Thêm SU 13217 75 6,5 (5,2 đến 8,2) Tham chiếu  Tham chiếu  Chuyển SU 9779 93 17,9 (14,6 đến 21,9) 2,70 (1,99 đến 3,66) 1,22 (0,87 đến 1,71) Các nguyên nhân gây tử vong khác Thêm SU 13242 217 18,9 (16,5 đến 21,5) Tham chiếu  Tham chiếu  Chuyển SU 9800 256 49,1 (43,4 đến 55,5) 2,57 (2,14 đến 3,08) 1,23 (1,00 đến 1,50) Thêm SU 13215 39 3,4 (2,5 đến 4,7) Tham chiếu  Tham chiếu  Chuyển SU 9770 45 8,7 (6,5 đến 11,5) 2,61 (1,70 đến 4,01) 1,06 (0,65 đến 1,71) Hạ đường huyết mức Tăng nguy Kết luận bảng 3: So với việc dùng thêm sulfonylure, việc chuyển qua dùng sulfonylure cho thấy: + Tăng nguy nhồi máu tim tử vong nguyên nhân + Không thấy khác biệt đột quỵ thiếu máu cục bộ, tử vong bệnh tim mạch hạ đường huyết mức PHÁT HIỆN KHÁC Khơng có khác biệt bệnh nhận dùng SU (dùng bổ sung chuyển hoàn tồn) Metformin với kết kiểm sốt tiêu cực bệnh võng mạc tiểu đường HR = 1,02, độ tin cậy 95% (0,95 - 1,14) ... Nhồi máu tim Thêm SU 132 03 57 5,0 (3, 8 đến 6,5) Tham chiếu  Tham chiếu  Chuyển SU 9759 68 13, 2 (10,4 đến 16,8) 2,65 (1,86 đến 3, 78) 1,51 (1, 03 đến 2,24) Thêm SU 133 00 63 5,5 (4 ,3 đến 7,0) Tham chiếu ... đến 9 ,3) Tham chiếu  Tham chiếu  Sulfonylureas 23 548 226 9,4 (8 ,3 đến 10,7) 1,17 (0,97 đến 1,41) 1,18 (0,98 đến 1, 43) Các nguyên nhân gây tử vong khác Metformin 23 592 533 21,5 (19,8 đến 23, 5)... chiếu  Sulfonylureas 23 592 657 27 ,3 (25 ,3 đến 29,5) 1,27 (1, 13 đến 1,42) 1,28 (1,15 đến 1,44) Metformin 23 555 18 0,7 (0,5 đến 1,1) Tham chiếu  Tham chiếu  Sulfonylureas 23 555 132 5,5 (4,7 đến 6,5)