LỰA CHỌN THUỐC HỢP LÝ VỚI BỆNH LÝ TIM MẠCH Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP2 PGS.TS Tạ Văn Bình Chủ tịch Hội người giáo dục bệnh đái tháo đường Việt nam Viện Đái tháo đường Rối loạn chuyển hóa-Đại học Y Hà nội Hà nội, 10-2018 LÀM GÌ ĐỂ QUẢN LÝ TỐT BỆNH LÝ TIM MẠCH Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP2 • Lịch sử phát triển thuốc hạ Glucose máu • Thuốc hạ glucose máu lý tưởng • Mối quan tâm lớn thuốc hạ glucose máu gì? • Bác sỹ tim mạch cần phối hợp với chuyên khoa Nội tiết- Chuyển hóa ĐTĐtyp2 = Kháng Insulin+ Suy giảm tiết Insulin Genetic susceptibility, obesity, Western lifestyle Insulin resistance  IR b-cell dysfunction ĐTĐ typ2 Rhodes CJ & White MF Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl 3):3–13 Lịch sử nhóm thuốc hạ Glucose máu 1920s Insulin đời 1950s Biguanide (Metformin) & SUs (Tolbutamide) 1980s SU hệ (Glipizide, Gliclazide, Glibenclamide) 1990s Acarbose, Meglitinides 2000s TZD (Glitazones) , SU (Thế hệ 3) (Glimepiride), Insulin tác dụng kéo dài 2007s Gliptins (Sitagliptin/vidalgliptin/saxagliptin/linaliptin…) 2010s Ức chế SGLT-2 Thực trạng- Thách thức thuốc hạ Glu Nhóm kích thích tiết insulin 1.1 Các sulfonyl urea 1.2 Các incretin 2.3 Các insulin Nhóm tác động lên Kháng insulin 2.1 Biguamid 2.2 Glitazon Ức chế men Alphaglucosidase 3.1 Acarbose 3.2 Voglibose Ức chế tái hấp thu ống thận( SGLT2) Insulin Thế thuốc điều trị hạ Glu.lý tưởng? Giảm tình trạng kháng insulin thay đổi nhu cầu tế bào beta tụy Tăng chức số lượng tế bào beta tụy Giảm Glucose máu định Giảm nguy biến chứng An toàn giá hợp lý để điều trị lâu dài (Điều khơng may khơng có thuốc thỏa mãn tiêu chuẩn trên) Hạ ĐH biến chứng thường gặp điều trị sulphonylureas: Các nghiên cứu 25 Tỷ lệ bị hạ ĐHmới (%) 21.3% 20 15.3% 14% 15 11% 10 5% 2.9%* Glyburide1 Chlorpropamide2 Glibenclamide3 Glimepiride3 Gliclazide4 Glipizide5 Các Sulfonylureas *Hạ ĐH: đường huyết mao mạch ngón tay 50 mg/dL (2.75 mmol/L) 1Glucovance 3Draeger [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004 2UKPDS Group Lancet 1998; 352: 837–853 KE, et al Horm Metab Res 1996; 28: 419–425 4McGavin JK, et al Drugs 2002; 62; 1357–1364 5Metaglip [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2002 Hạ đường huyết nặng các-nghiên cứu lâm sàng NC tuyệt đối Sự khác 2% 0.3% 1% 2% 0.7% Tăng nguy tim mạch chuyển từ Met sang SU ?  Bệnh nhân dùng sulfonylureas điều trị bậc hai có tăng nguy nhồi máu tim, tử vong tất nguyên nhân hạ đường huyết nghiêm trọng so với người lại dùng đơn trị liệu metformin  Nguy bị nhồi máu tim tử vong chuyển từ metformin sang sulfonylureas nhiều thêm sulfonylurea vào sau dùng metformin  Tiếp tục sử dụng metformin đơn trị chấp nhận HbA1c cao mục tiêu tốt chuyển sang sulfonylureas xem xét kết cục mạch máu lớn hạ đường huyết Miriam E Tucker, BMJ Published online July 18, 2018 Abstract, Editorial Nghiên cứu đánh giá mức độ nguy hiểm chuyển từ Met sang SU  Nguyên nhân tử vong thường gặp ung thư (31%), bệnh tim mạch (31%) bệnh đường hô hấp (10%)  Sử dụng sulfonylureas ( điều trị bậc 2) - cho dù cách thêm chuyển đổi - có liên quan với tăng đáng kể 26% nguy nhồi máu tim so với đơn trị liệu metformin liên tục (tỷ lệ mắc 7,8 so với 6,2 1000 bệnh nhân-năm; HR, 1,26)  Người dùng Sulfonylurea có nguy tử vong cao 28% so với đơn trị liệu metformin (27,3 so với 21,5 1000 bệnh nhân-năm; HR, 1,28) tỷ lệ hạ đường huyết nặng gấp gần lần (5,5 so với 0,7 / 1000 bệnh nhân) -years, HR, 7.6)  Xu hướng không rõ ràng nguy gia tăng đột quỵ thiếu máu cục tử vong tim mạch  Thêm SU tiếp tục trì metformin khơng làm tăng đáng kể kiện mạch máu lớn so với đơn trị liệu metformin liên tục  Khi so sánh trực tiếp bệnh nhân thêm vào, chuyển sang, SU : đổi thuốc có liên quan với tăng đáng kể nguy nhồi máu tim 51% so với việc thêm thuốc (HR, 1.51) tăng 23% tất nguyên nhân tỷ lệ tử vong (HR, 1,23)  Khơng có khác biệt đáng kể đột quỵ thiếu máu cục bộ, tử vong tim mạch, hạ đường huyết nặng Miriam E Tucker, BMJ Published online July 18, 2018 Abstract, Editorial Đồng vận GLP1: Tác dụng khơng mong muốn • Thường gặp Tác dụng • Thường phụ thuộc vào liều, xảy thời gian ngắn đường tiêu hóa • Thường giảm giảm liều Viêm tụy • Viêm tụy báo cáo sủ dụng số đồng vận GLP1, nhiên chưa kết luận việc sử dụng đồng vận GLP1 viêm tụy có mối quan hệ nhân • Nghiên cứu FDA 80,000 bệnh nhân không tìm thấy chứng đáng tin cậy việc tăng nguy viêm tụy sử dụng đồng vận GLP1 so với thuốc khác • Nên dừng việc dán nhãn đồng vận GLP1 khơng có chứng đầy đủ việc đồng vận GLP1 làm tăng nguy viêm tụy • Xem xét dán nhãn đồng vận GLP1 trường hợp bệnh nhân có tiến sử viêm tụy Ung thư tụy • Nghiên cứu FDA 80,000 bệnh nhân khơng tìm thấy chứng đáng tin cậy việc Dpp4i làm tăng nguy ung thư tụy so với thuốc khác • Cần đánh giá thêm từ nghiên cứu có thời gian đánh giá dài liệu dịch tễ Ung thư tuyến giáp thể tủy • Dữ liệu thử nghiệm động vân cho thấy tỉ lệ khối u tế bào C gia tăng sử dụng liraglutide exenatide ER, thiếu liệu nghiên cứu dân số thực • Dán nhãn albiglutide, dulaglutide, exenatide ER, liraglutide: • Bệnh nhân nên tư vấn ung thư biểu mô tuyến giáp thể tuỷ dấu hiệu / triệu chứng u tuyến giáp • Chống định bệnh nhân có tiền sử cá nhân / gia đình MTC u đa tuyến nội tiết type Suy thận • Suy thận báo cáo trình hậu marketing, thường liên quan đến tình trạng buồn nơn, nơn, tiêu chảy, nước Thận trọng bắt đầu hay tăng liều bệnh nhân suy thận Không nên dùng Exenatide cho bệnh nhân suy thận nặng suy thận giai đoạn cuối Liraglutide an toàn bệnh nhân suy thận trung bình mang lại nhiều lợi ích ER, extended release Garber AJ, et al Endocr Pract 2016;22:84-113 ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release] Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28, 2013 http://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2013/recommendations-for.html Davies MJ, et al Diabetes Care 2016;39:222-230 Marso SP, et al N Engl J Med 2016;375:311-322 Nhóm ức chế SGLT2 Kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân đái tháo đường type 2: Hiệu an toàn nhóm thuốc hạ đường huyết hệ Nhóm ức chế SGLT2 Thuốc FDA phê duyệt • Canagliflozin • Dapagliflozin • Empagliflozin SGLT2, sodium-glucose cotransporter DeFronzo RA, et al Diabetes Obes Metab 2012;14:5-14 Đặc điểm • Đường uống • Ức chế tái hấp thu glucose trở lại máu ống thận SGLT2i: Tính an tồn Nhiễm trùng sinh dục • Tăng LDL-C • Trong nghiên cứu lâm sàng cho thấy có làm tăng nhẹ LDL-C Ung thư bàng quang Suy thận Gãy xương DKA Tăng tỉ lệ mắc, cần theo dõi điều trị cho bệnh nhân cần thiết • Tăng tỉ lệ mắc ung thư bàng quang bệnh nhân sử dụng dapagliflozin • Dapagliflozin dán nhãn khơng sử dụng cho bệnh nhân có ung thư bàng quang nên thận trọng bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang • Theo dõi chức thận suốt trình điều trị, đặc biệt bệnh nhân có GFR 45-60ml/min/1.73m2 ngưng eGFR 45-60 hiệu kiểm sốt ĐH giảm theo eGFR  Các thử nghiệm CVOT SGLT2-i bao gồm bệnh nhân có eGFR>30, khơng có biến cố bất lợi mức bệnh nhân có eGFR