ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC HÀ MỸ HẰNG ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC HÀ MỸ HẰNG ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2015.Y Người hướng dẫn 1: PGS.TS DƯƠNG THỊ LY HƯƠNG Người hướng dẫn 2: ThS.DS PHAN VIỆT SINH Hà Nội - 2020 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy: PGS.TS Dương Thị Ly Hương – Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội ThS.DS Phan Việt Sinh – Phó Giám đốc Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, người trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình, dành nhiều thời gian giúp đỡ dìu dắt tơi, tạo điều kiện thuận lợi để tơi nghiên cứu hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Lê Thu Giang – Khoa Dược Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương người chị hướng dẫn, động viên, giúp đỡ từ ngày thực đề tài đồng hành suốt q trình nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn đến anh chị Khoa Dược – Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, anh chị Phòng Kế hoạch tổng hợp – Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, tạo điều kiện thuận lợi để thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô Khoa Y Dược dạy dỗ, trang bị kiến thức cho suốt năm theo học Khoa Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới người thân gia đình, người bạn thân thiết tơi động viên tôi, nguồn động lực cho hồn thành khóa luận tiếp tục phấn đấu học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Hà Mỹ Hằng MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC: 1.1.1 Định nghĩa vai trò đánh giá sử dụng thuốc: 1.1.2 Mục đích nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc: 1.1.3 Quy trình đánh giá sử dụng thuốc: 1.1.4 DDD đánh giá sử dụng thuốc: 1.1.5 Vai trò dược sĩ lâm sàng công tác đánh giá sử dụng thuốc: 1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM : 1.2.1 Lịch sử đời phát triển: 1.2.2 Cấu trúc, mối liên quan cấu trúc tác dụng hóa học: 1.2.3 Cơ chế tác dụng 1.2.4 Cơ chế đề kháng: 1.2.6 Tác dụng không mong muốn: 12 1.2.7 Đặc điểm dược động học: 12 1.2.8 Đặc điểm dược lực học: 14 1.2.9 Mối liên quan dược động học dược lực học PK/PD (tối ưu hóa sử dụng carbapenem) 14 1.3 Vai trò kháng sinh nhóm carbapenem điều trị nhiễm khuẩn nặng nhiễm khuẩn bệnh viện 16 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu: 19 2.2.1 Mục tiêu 1: 19 2.2.2 2.3 Mục tiêu 2: 20 Phương pháp xử lí số liệu: 23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Khảo sát cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem thơng qua mức độ tiêu thụ bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, giai đoạn 2016 – 2019 24 3.1.1 Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tồn viện giai đoạn 2016 – 2019: 24 3.1.2 Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem khoa lâm sàng năm 2019: 26 3.2 Đánh giá tính phù hợp sử dụng kháng sinh imipenem Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: 28 3.2.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu: 28 3.2.2 Đặc điềm vi khuẩn phân lập tình hình đề kháng mẫu nghiên cứu: 30 3.2.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin: 33 3.2.4 Đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo tiêu chí xây dựng: 39 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 45 4.1 Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem/cilastatin bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019: 45 4.2 Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: 46 4.2.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu: 46 4.2.2 Tình hình vi sinh: 47 4.2.3 Đặc điểm sử dụng imipenem/cilastatin: 49 4.3 Phương pháp nghiên cứu: 53 4.4 Xây dựng tiêu chí: 53 4.5 Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc máu (Therapeutic drug monitoring – TDM): 56 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Ý nghĩa %fT>MIC Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) ARC Tăng thải thận (Augumented renal clearance) AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) ATS Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society) BN Bệnh nhân VS Vi sinh Clcr Độ thải creatinin (Clearance creatinin) DDD Liều xác định ngày (Defined daily dose) DHP–1 Enzyme dehydropeptidase I DUE Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation) ESBL Men beta-lactam phổ rộng HSTC Hồi sức tích cực KSĐ Kháng sinh đồ IDSA Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) IMP Imipenem/cilastatin MDR Vi khuẩn đa kháng thuốc MIC Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn PK/PD Dược động học/dược lực học PBP Protein gắn penicillin (Penicillin binding protein) PTA Khả đạt đích (Proportion of target attainment) TDM Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc máu (Therapeutic drug monitoring) Vd Thể tích phân bố DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng tóm tắt thông số dược động học imipenem sau tiêm truyền tĩnh mạch Bảng 1.2 Khả diệt khuẩn hậu kháng sinh kháng sinh nhóm carbapenem Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu Bảng 3.2 Đặc điểm chức thận bệnh nhân nhập viện Bảng 3.3 Đặc điểm vi khuẩn phân lập nghiên cứu Bảng 3.4 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh imipenem/cilastatin vi khuẩn phân lập nhiều nghiên cứu Bảng 3.5 Lý định kháng sinh imipenem/cilastatin Bảng 3.6 Các loại định imipenem/cilastatin nghiên cứu Bảng 3.7 Vị trí imipenem Bảng 3.8 Các loại phác đồ kháng sinh sử dụng Bảng 3.9 Phối hợp imipenem/cilastatin phác đồ ban đầu Bảng 3.10 Phối hợp imipenem/cilastatin phác đồ thay Bảng 3.11 Chế độ liều liều dùng ngày imipenem/cilastatin Bảng 3.12 Chế độ liều nạp Bảng 3.13 Đường dùng imipenem/cilastatin Bảng 3.14 Thời gian truyền thuốc kháng sinh imipenem/cilastatin Bảng 3.15 Đánh giá tính phù hợp bệnh nhân có KSĐ Bảng 3.16 Đặc điểm chức thận bệnh nhân đầu sử dung imipenem/cilastatin Bảng 3.17 Hiệu chỉnh liều Bảng 3.18 Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo Bảng 3.19 Đánh giá tính hiệu theo tính phù hợp định Bảng 3.20 Thay đổi người cao tuổi ảnh hưởng đến trình nhiễm khuẩn Bảng 3.21 Các định tài liệu lựa chọn để xây dựng tiêu chí đánh giá định Bảng 3.22 Bảng tóm tắt thay đổi dược động học bệnh nhân nặng điều trị HSTC DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc chung nhóm carbapenem penicillin Hình 1.2 Cấu trúc kháng sinh imipenem Hình 2.1 Phân loại định theo KSĐ xét nghiệm VS Hình 3.1 Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tồn viện giai đoạn 2016-2019 Hình 3.2 Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tồn viện giai đoạn 2016-2019 Hình 3.3 Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem Khoa lâm sàng năm 2019 Hình 3.4 Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem Khoa lâm sàng năm 2019 Hình 3.5 Đánh giá tính phù hợp bệnh nhân khơng có KSĐ [61] Phillips M et al (1996), "ASHP guidelines on medication-use evaluation American Society of Health-system Pharmacists" 53 (16), pp 1953-1955 [62] Rahal J J (2008), "The role of carbapenems in initial therapy for serious Gram-negative infections" 12 (4), pp S5 [63] Rodloff A C et al (2006), "Two decades of imipenem therapy", J Antimicrob Chemother 58 (5), pp 916-929 [64] Snow E K (2008), AHFS Drug Information 2008, American Society of Health-System Pharmacists [65] Udy A A et al (2018), Antibiotic Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Considerations in the Critically Ill, Springer [66] Vincent J.-L et al (2016), "Advances in antibiotic therapy in the critically ill" 20 (1), pp 133 [67] WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology [68] Yang Y et al (1995), "Biochemical comparison of imipenem, meropenem and biapenem: permeability, binding to penicillin-binding proteins, and stability to hydrolysis by β-lactamases" 35 (1), pp 75-84 [69] Zhanel G G et al (1998), "Imipenem and meropenem: Comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects" (4), pp 215-228 [70] Zhanel G G et al (2005), "Ertapenem: review of a new carbapenem" (1), pp 23-39 [71] Zhanel G G et al (2007), "Comparative review of the carbapenems", Drugs 67 (7), pp 1027-1052 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN PHỤ LỤC 2: BẢNG TIÊU CHÍ VỀ CHỈ ĐỊNH PHỤ LỤC 3: TIÊU CHÍ CÁCH DÙNG PHỤ LỤC 4: BẢNG LIỀU DÙNG Ở NGƯỜI LỚN CĨ CHỨC NĂNG THẬN BÌNH THƯỜNG VÀ THỂ TRỌNG ≥ 70KG PHỤ LỤC 5:ĐIỀU CHỈNH LIỀU TIÊM TRUYỀN TĨNH MẠCH CHO NGƯỜI LỚN SUY THẬN VÀ/HOẶC THỂ TRỌNG 3) Viêm phổi nặng cộng đồng, có nguy nhiễm trực khuẩn gram âm, Pseudomonas sp: +Tiền sử có bệnh phổi mạn tính, thường xuyên phải điều trị ngoại trú phải nhập viện Nhiễm khuẩn đường hơ hấp lần tháng cuối +Hội chứng Cushing dùng thuốc kháng viêm kéo dài suy giảm miễn dịch +Phải nằm giường 72 (hoặc có nguy cao viêm phổi hít) +Vừa điều trị kháng sinh tháng trước bệnh lý nhiễm khuẩn khác Tràn mủ màng phổi, giãn phế quản nghi ngờ nhiễm vi khuẩn bệnh viện: Đợt cấp mức độ nặng bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính Viêm tụy cấp nặng Nhiễm khuẩn ổ bụng Nhiễm trùng đường mật,túi mật nặng Viêm phúc mạc Áp xe gan Nhiễm khuẩn đường tiết niệu Nhiễm khuẩn huyết gram âm Viêm màng ối, xảy thai nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn phụ khoa Viêm tử cung, tĩnh mạch vùng chậu Nhiễm khuẩn khớp xương Nhiễm khuẩn da mô mềm Nhiễm trùng mô tế bào sâu Nhiễm khuẩn nặng đái tháo đường Viêm nội tâm mạc Nhiễm khuẩn sau mổ dày – ruột đường sinh dục nữ Sốt, giảm bạch cầu hạt trung tính PHỤ LỤC 3: BỘ TIÊU CHÍ CÁCH DÙNG Đường dùng Cách dùng Tiêm bắp + Áp dụng dạng hỗn dịch +Trong trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ trung bình +Pha thuốc tiêm lidocain hydroclorid 1% (khơng có epinephrin), tiêm vòng sau pha Tiêm truyền tĩnh mạch + Tốc độ truyền tùy thuộc vào liều, liều ≤500mg, truyền tĩnh mạch 20-30 phút + Liều >500mg, truyền tĩnh mạch 40 – 60 phút PHỤ LỤC 4: BẢNG LIỀU DÙNG Ở NGƯỜI LỚN CÓ CHỨC NĂNG THẬN BÌNH THƯỜNG VÀ THỂ TRỌNG ≥70 KG Mức độ nặng nhiễm Liều (mg Khoảng cách Tổng liều khuẩn imipenem) liều ngày Nhẹ 250 mg 1g 500 1.5g 1000 12 2g 500 mg 2g – vi khuẩn nhạy cảm 1000 mg 3g (chủ yếu số chủng P 1000 mg 4g Trung bình Nặng – vi khuẩn hồn tồn nhạy cảm Nặng và/ đe dọa tính mạng aeruginosa) PHỤ LỤC 5: ĐIỀU CHỈNH LIỀU TIÊM TRUYỀN TĨNH MẠCH CHO NGƯỜI LỚN SUY THẬN VÀ/ HOẶC THỂ TRỌNG < 70KG Và thể trọng (kg) Tổng liều: 1,0 g/ngày Và độ lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là: ≥71 41-70 21-40 6-20 Thì giảm liều(mg) xuống ≥70 250q6 250q8 250q12 250q12 60 250q8 125q6 250q12 125q12 50 125q6 125q6 125q8 125q12 40 125q6 125q6 125q12 125q12 30 125q8 125q8 125q12 125q12 Và thể trọng (kg) Tổng liều: 1,5ngày Và độ lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là: ≥71 41-70 21-40 6-20 Thì giảm liều(mg) xuống ≥70 500q8 250q6 250q8 250q12 60 250q6 250q8 250q8 250q12 50 250q6 250q8 250q12 250q12 40 250q8 125q6 125q8 125q12 30 125q6 125q8 125q12 125q12 Và thể trọng (kg) Tổng liều: 2,0 g/ngày Và độ lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là: ≥71 41-70 21-40 6-20 250q6 250q12 Thì giảm liều(mg) xuống ≥70 500q6 500q8 60 500q8 250q6 250q8 250q12 50 250q6 250q6 250q8 250q12 40 250q6 250q8 250q12 250q12 30 250q8 125q6 125q8 125q12 Và thể trọng (kg) Tổng liều: 3,0 g/ngày Và độ lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là: ≥71 41-70 21-40 6-20 Thì giảm liều(mg) xuống ≥70 1000q8 500q6 500q8 500q12 60 750q8 500q8 500q8 500q12 50 500q6 500q8 250q6 250q12 40 500q8 250q6 250q8 250q12 30 250q6 250q8 250q8 250q12 Và thể trọng (kg) Tổng liều: 4,0 g/ngày Và độ lọc creatinin (mL/min/1,73 m2) là: ≥71 41-70 21-40 6-20 Thì giảm liều(mg) xuống ≥70 1000q6 750q8 500q6 500q12 60 1000q8 750q8 500q8 500q12 50 750q8 500q8 250q6 250q12 40 500q6 500q8 250q6 250q12 30 500q8 250q6 250q8 250q12 PHỤ LỤC 6: BẢNG KHÁNG SINH ĐỂ PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ ĐA KHÁNG CỦA VI KHUẨN Bảng nhóm kháng sinh kháng sinh cụ thể sử dụng để xác định lọai K.pneumoniae kháng thuốc Nhóm kháng sinh Kháng sinh cụ thể Gentamicin Amikacin Aminoglycosid Cephalosporin Nhóm kháng sinh Cephamycin Kháng sinh cụ thể Cefoxitin Cefotetan Tobramycin Fluoroquinolon Ciprofloxacin Neltimicin ức chế đường Sulfamethoxazol/ trao đổi folate trimethoprim Ceftarolin Glycycyclin Tigecyclin Piperacillin- Monobactam Aztreonam Penicillins Ampicillin Penicillins+ chất ức Amoxicillin- acid chế β-lactamase clavulanic kháng MRSA Penicillin kháng TKMX+ chất ức chế β-lactamas tazobactam Ticarcillin- acid clavulanic Ertapenem Carbapenem Cephalosporin phổ hẹp; C1G C2G Imipenem Ampicillinsulbactam Meropenem Phenicol Chloramphenicol Doripenem Acid phosphonic Fosmycin Cefazolin polymyxin Colistin Cefuroxime Cefotaxim Cephalosporin phổ Ceftriaxone rộng; C3G C4G Ceftazidum Cefepim Bảng nhóm kháng sinh kháng sinh cụ thể sử dụng để xác định lọai Acinetobacter baumannii kháng thuốc Nhóm kháng sinh Antimicrobial agent Aminoglycoside Imipenem Meropenem Doripenem fluoroquinolone Ciprofloxacin Levofloxacin penicillin+ chất ức chế β- Piperacillin- lactamase tazobactam Ticarcillin-clavulanic acid Cephalosporin phổ rộng Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefepime Thuốc ức chế đường Trimethoprim- chuyển hóa Folate sulphamethoxazole Penicillin+ chất ức chế β- Ampicillin-sulbactam lactamase Polymyxin Colistin Polymyxin B Tetracycline Tetracycline Doxycycline Minocycline Test nhạy cảm Bảng nhóm kháng sinh kháng sinh cụ thể sử dụng để xác định lọai Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc Nhóm kháng sinh Kháng sinh Aminoglycoside Gentamicin Tobramycin Amikacin Netilmicin carbapenem Imipenem Meropenem Doripenem Antipseudomonal Ceftazidime cephalosporin Cefepime Antipseudomonal Ciprofloxacin fluoroquinolone Levofloxacin Antipseudomonal penicillin+ Ticarcillin-clavulanic chất ức chế β-lactamase acid Piperacillintazobactam Monobactam Aztreonam Phosphonic acid Fosfomycin Polymyxin Colistin Polymyxin B Test nhạy cảm ... đầu đánh giá tính phù hợp việc sử dụng kháng sinh imipenem khoa Hồi sức tích cực, chúng tơi tiến hành nghiên cứu: ? ?Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện. .. 3.2 Đánh giá tính phù hợp sử dụng kháng sinh imipenem Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: Thống kê thông tin thu từ 160 bệnh án bệnh nhân Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Lão Khoa. .. tiêu thụ kháng sinh imipenem/ cilastatin bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019: 45 4.2 Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Lão Khoa