BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐĂNG QUANG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN PIROXICAM RÃ TRONG MIỆNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC THĂNG HOA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2011 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐĂNG QUANG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN PIROXICAM RÃ TRONG MIỆNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC THĂNG HOA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Th.S Lê Thị Thu Hịa Nơi thực hiện: Bộ mơn Cơng Nghiệp Dược HÀ NỘI - 2011 LỜI CẢM ƠN Với lòng chân thành biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới thạc sĩ Lê Thị Thu Hịa tận tình giúp đỡ em suốt quãng thời gian em làm khóa luận, bảo em nhiều điều kiến thức sống Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo môn môn Công Nghiệp Dược, thầy cô ban giám hiệu tồn thể thầy nhà trường, anh chị kĩ thuật viên tạo điều kiện để giúp đỡ em q trình làm khóa luận suốt trình học tập nhà trường Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè ln cổ vũ, động viên để em hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày tháng năm 2011 Sinh viên Nguyễn Đăng Quang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN 10 TỔNG QUAN _ 10 1.1 Piroxicam 10 1.1.1 Cấu trúc hóa học 10 1.1.2 Tính chất lý hóa _ 10 1.1.3 Dược lực học 10 1.1.4 Dược động học 11 1.1.5 Tác dụng _ 11 1.1.6 Chỉ định _ 11 1.1.7 Chống định 11 1.1.8 Liều lượng cách dùng 11 1.1.9 Tương tác thuốc _ 12 1.1.10 Một số dạng bào chế chứa piroxicam _ 13 1.2 Đại cương viên rã miệng _ 13 1.2.1 Đặc điểm sinh lý khoang miệng _ 13 1.2.2 Khái niệm viên rã miệng 14 1.2.3 Ưu nhược điểm viên rã miệng 15 1.2.4 Các phương pháp sản xuất viên rã miệng 15 1.2.5 Các nghiên cứu sản xuất ODT sử dụng tá dược thăng hoa 16 PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU _ 22 2.1 Nguyên liệu, thiết bị _ 22 2.1.1 Nguyên vật liệu 22 2.1.2 Thiết bị 22 2.2 Nội dung nghiên cứu _ 23 2.3 Phương pháp nghiên cứu 23 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã miệng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa camphor 23 2.3.2 Phương pháp xác định tỷ trọng bột 27 2.3.4 Phương pháp đánh giá viên 28 2.3.5 Phương pháp định lượng piroxicam viên nén 30 2.3.6 Phương pháp đánh giá độ hòa tan _ 30 PHẦN 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN _ 33 3.1 Lựa chọn phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa _ 33 3.2 Ảnh hưởng crospovidon _ 34 3.3 Ảnh hưởng tá dược thăng hoa camphor _ 37 3.4 Ảnh hưởng tá dược độn _ 39 3.5 Ảnh hưởng NaLS 41 3.6 Ảnh hưởng lực nén viên 43 3.7 Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa _ 45 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 481 KẾT LUẬN 481 ĐỀ XUẤT 492 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT AB : Ammonium bicarbonat DSC : Differential Scanning Photometry (quét nhiệt vi sai) FDA : Food and Drug Administration (cục quản lý dược phẩm thực phẩm) FTIR : Fourier transform infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại biến đổi) HCl : Acid hydrocloric HPTR : Hệ phân tán rắn KH PO : Kali dihydro phosphat kl/tt : Khối lượng/thể tích KTTP : Kích thước tiểu phân MCC : Mycrocrystalline cellulose (cellulose vi tinh thể) MLX : Meloxicam NaLS : Natri lauryl sulfat NSAIDs : Non - Steroidal Anti – Inflamantory Drugs (thuốc giảm đau - hạ sốt - chống viêm không steroid) ODT : Orally Disintergrating Tablets (viên nén rã miệng) p : Phút PE : Poly ethylen PRX : Piroxicam PVP : Polyvinylpyrrolidon s : Giây SSG : Sodium starch glycolat TDSR : Tá dược siêu rã TDTH : Tá dược thăng hoa DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Một số dạng bào chế chứa piroxicam thị trường _ 13 Bảng 2: Danh mục hóa chất dung mơi sử dụng _ 22 Bảng 3: Thời gian rã, thấm ướt, độ cứng mức độ hòa tan mẫu viên M1 M2 33 Bảng :Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan mẫu viên sử dụng tỷ lệ crospovidon khác _ 34 Bảng 5: Thời gian thấm ướt, thời gian rã, độ cứng, độ hòa tan mẫu viên sử dụng tỷ lệ tá dược thăng hoa camphor khác 37 Bảng 6: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan mẫu viên sử dụng tá dược độn với tỷ lệ khác 39 Bảng 7: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan dược chất mẫu viên sử dụng tỷ lệ NaLS khác _ 41 Bảng 8: Thời gian rã, thời gian thấm ướt độ cứng, độ hòa tan viên sử dụng lực nén khác _ 44 Bảng 9: Kết khảo sát số đặc tính hạt dập viên viên nén piroxicam rã miệng _ 46 Bảng 10: Tốc độ hòa tan viên nén piroxicam bào chế từ công thức xây dựng môi trường HCl 0,1N _ 47 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Sơ đồ giai đoạn bào chế viên nén Piroxicam rã miệng (camphor thăng hoa từ hạt) 25 Hình 2: Sơ đồ giai đoạn bào chế viên nén piroxicam rã miệng (camphor thăng hoa từ viên) _ 26 Hình 3: Phương pháp xác định thời gian rã _ 29 Hình 4: Phương pháp xác định thời gian thấm ướt _ 29 Hình 5: Thời gian thấm ướt thời gian rã mẫu viên sử dụng tỷ lệ crospovidon khác 35 Hình 6: Độ cứng viên sử dụng tỷ lệ crospovidon khác 35 Hình 7: Thời gian thấm ướt thời gian rã mẫu viên sử dụng tỷ lệ camphor khác _ 37 Hình 8: Độ cứng mẫu viên sử dụng tỷ lệ camphor khác _ 38 Hình 9: Thời gian thấm ướt thời gian rã mẫu viên sử dụng tỷ lệ MCC:manitol khác _ 39 Hình 10: Độ cứng mẫu viên với tỷ lệ MCC:mannitol khác _ 40 Hình 11: Thời gian rã, thời gian thấm ướt mẫu viên sử dụng NaLS với tỷ lệ khác _ 42 Hình 12 : Độ cứng mẫu viên sử dụng NaLS với tỷ lệ khác _ 42 Hình 13: Thời gian thấm ướt, thời gian rã mẫu viên sử dụng lực nén khác 44 Hình 14: Độ cứng viên với lực nén khác 44 Hình 15: Hình ảnh viên piroxicam rã miệng sử dụng TDTH camphor _ 46 Hình 16: Tốc độ hòa tan viên nén piroxicam bào chế từ công thức xây dựng môi trường HCl 0,1N _ 47 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, nhu cầu nhận thức cộng đồng việc chăm sóc sức khỏe ngày nâng cao Nhờ tiến công nghệ bào chế, dạng bào chế đời để đáp ứng việc chăm sóc sức khỏe cho người Trong đó, phải kể đến viên rã miệng Với ưu điểm tác dụng nhanh, tăng sinh khả dụng so với viên nén thông thường, khơng cần sử dụng nước, thích hợp với trẻ em người già, viên rã miệng nhiều nước giới nghiên cứu bào chế với nhiều phương pháp khác nhau, số phương pháp bào chế viên nén rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa Piroxicam NSAIDs thuộc nhóm oxicam với tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm mạnh, định trường hợp như: viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, bệnh gút, đau sau phẫu thuật,… Viên piroxicam rã miệng khoảng 30 giây, có tốc độ mức độ giải phóng dược chất nhanh giúp dược chất phát huy tác dụng nhanh, tăng hiệu điều trị, đặc biệt trường hợp đau cấp tính Vì vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu xây sựng công thức viên nén piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa” với mục tiêu sau: Lựa chọn trình tự phối hợp tá dược camphor viên nén piroxicam rã miệng sử dụng TDTH camphor Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam 10mg rã miệng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa camphor PHẦN TỔNG QUAN 1.1 Piroxicam 1.1.1 Cấu trúc hóa học Cơng thức hóa học: Tên khoa học: 4–Hydroxy-2-methyl-N-2-Pyridyl-2H-1,2-benzothiazine-3carboxamide-1,1-dioxide Cơng thức phân tử: C 15 H 13 N O S Khối lượng phân tử: 331,35 [43] 1.1.2 Tính chất lý hóa - Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, có vị đắng Khơng tan nước Tan methylen clorid, khó tan ethanol Dung dịch bão hịa dioxin-nước (2:1) có pKa khoảng 6,3 - Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2000C - Định tính: Bằng đo phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại sắc ký lớp mỏng - Định lượng: HPLC, đo quang, acid percloric môi trường khan xác định điểm kết thúc đo [3], [4] 1.1.3 Dược lực học Piroxicam (PRX) thuốc chống viêm khơng steroid (NSAIDs), thuộc nhóm oxicam có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Cơ chế tác dụng thuốc chưa 100 Độ cứng (N/cm2) 2:01 80 1,5:1 1:01 60 40 1:1,5 20 0 Tỷ lệ MCC:manitol Hình 10: Độ cứng mẫu viên với tỷ lệ MCC:mannitol khác Kết bảng hình 9, 10 cho thấy: - Về thời gian rã: Thời gian rã giảm dần mẫu viên sử dụng MCC:manitol với tỷ lệ 1:1,5, 1:1, 1,5:1 tăng lên mẫu MCC:manitol tỷ lệ 2:1 Mẫu Đ1,5A (MCC:manitol = 1,5:1) có thời gian rã nhanh (29,55 s) Điều giải thích sau: MCC sử dụng cơng thức với vai trị tá dược độn, tá dược rã tá dược dính Trong vai trị tá dược rã, MCC giúp viên dễ hút nước trương nở nhanh Manitol dễ tan nước, vị ngọt, tan miệng tạo cảm giác dễ chịu Do vậy, ngồi vai trị tá dược độn, manitol cịn có tác dụng điều vị Do tan tốt nước nên manitol có khả tạo kênh khuếch tán giúp cho rã MCC Trong công thức khảo sát, tỷ lệ MCC tăng, manitol giảm, thời gian rã viên giảm Kết phù hợp với nghiên cứu Jyotsana Madan, AK Sharma, Ramnik Singh viên Aloe Vera hòa tan nhanh [26] Tuy nhiên, tiếp tục tăng MCC, đồng thời giảm tỷ lệ manitol (MCC:manitol 2:1), thời gian rã không giảm mà tăng lên Đó lượng tá dược không tan nước MCC tăng lên, lượng tá dược tan nước manitol giảm làm giảm khả tạo kênh khuếch tán để hút nước vào lịng viên MCC khó phát huy vai trị tá dược rã Khi sử dụng nhiều manitol, viên ăn mịn nhiều rã, thời gian rã viên tăng lên - Về thời gian thấm ướt: Ảnh hưởng tá dược độn tới thời gian thấm ướt cho kết tương tự thời gian rã Thời gian thấm ướt giảm dần mẫu viên sử dụng tỷ lệ MCC:manitol 1:1,5; 1:1; 1,5:1 tăng lên mẫu viên có tỷ lệ MCC:manitol 2:1 Thời gian thấm ướt nhỏ mẫu Đ1,5A (63 s) - Về độ cứng viên: Độ cứng viên tăng tỷ lệ MCC:manitol thay đổi (MCC tăng dần manitol giảm: 1:1,5; 1:1; 1,5:1; 2:1) Đó khả chịu nén MCC tốt manitol nên viên chứa nhiều MCC, độ cứng lớn Kết đánh giá khả hòa tan mẫu viên cho thấy khơng có thay đổi đáng kể Độ hoà tan dược chất mẫu > 95% sau 15 phút Viên Đ1,5A có thời gian thấm ướt, thời gian rã nhanh (63 giây 29,55 giây) độ cứng đạt yêu cầu (77,4N/cm2), giải phóng 97,8% dược chất sau 15 phút Do đó, cơng thức viên Đ1,5A (MCC : manitol = 1,5 :1) sử dụng nghiên cứu 3.5 Ảnh hưởng NaLS Để đánh giá ảnh hưởng chất diện hoạt NaLS đến thời gian rã, thời gian thấm ướt độ cứng, mức độ hịa tan dược chất, cơng thức viên Đ1,5A bào chế với tỷ lệ NaLS khác theo phương pháp trình bày mục 2.3.1.2 với lực nén 0,5 Kết nghiên cứu trình bày bảng hình 11, 12 Bảng 7: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan dược chất mẫu viên sử dụng tỷ lệ NaLS khác Độ hoà tan Tỷ lệ NaLS Thời gian rã Thời gian Độ cứng (%) (s) thấm ướt (s) (N/cm2) N0 312,16 96,97 130,2 95,97 N 0,5 0,5 34,63 74,5 101,2 95,4 Đ 1,5A 29,55 63,0 77,4 97,8 N 1,5 1,5 48,57 85,37 58,9 98,7 Mẫu PRX sau 15p (%) 350 Thời gian (giây) 300 250 200 150 100 50 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.2 1.4 1.6 Tỷ lệ NaLS (%) Thời gian rã Thời gian thấm ướt Hình 11: Thời gian rã, thời gian thấm ướt mẫu viên sử dụng NaLS với tỷ lệ khác 140 Độ cứng (N/cm2) 120 100 80 60 40 20 0 0.5 1.5 Tỷ lệ NaLS (%) Hình 12 : Độ cứng mẫu viên sử dụng NaLS với tỷ lệ khác Nhận xét: - Về thời gian rã, thời gian thấm ướt độ hoà tan dược chất sau 15 phút: + Mẫu viên sử dụng NaLS rã thấm ướt nhanh hơn, đồng thời mức độ hoà tan dược chất sau 15 phút cao so với mẫu viên không sử dụng NaLS Đó do: NaLS chất diện hoạt, có khả làm giảm sức căng bề mặt bề mặt tiếp xúc tiểu phân piroxicam (dược chất sơ nước), tá dược trơn với môi trường hịa tan Do làm giảm đặc tính sơ nước thành phần này, tăng khả thấm nước giảm thời gian rã viên Đồng thời, NaLS làm tăng khả phân tán viên, giúp viên rã thành tiểu phân mịn hơn, làm tăng bề mặt tiếp xúc dược chất với mơi trường hịa tan, làm tăng độ hồ tan dược chất [47] + Tăng tỷ lệ NaLS công thức (0%; 0,5%; 1%), thời gian rã thời gian thấm ướt viên giảm dần Tuy nhiên, tăng tỷ lệ NaLS (1,5% với mẫu N 1,5 ), thời gian rã thấm ướt viên có xu hướng tăng (85,37 s 48,57 s) Điều giải thích sau: Nồng độ chất diện hoạt thấp giúp viên rã nhanh làm tăng tính thấm viên, làm viên hút nước nhanh; dùng tỷ lệ cao, chất diện hoạt khiến tiểu phân dược chất tá dược khó thấm nước, thời gian rã thời gian thấm ướt viên tăng lên + Tăng tỷ lệ NaLS, mức độ hòa tan dược chất tăng Kết phù hợp với nghiên cứu M A F Gadalla cộng đánh giá ảnh hưởng chất diện hoạt (NaLS, Tween 20, Briji 35) tới thời gian rã mức độ hoà tan viên nén aspirin [30] - Về độ cứng viên: tăng tỷ lệ NaLS công thức, độ cứng viên giảm Điều giải thích sau: NaLS chất diện hoạt, đồng thời tá dược trơn Do NaLS làm giảm lực kết dính tiểu phân trình dập viên, làm giảm độ cứng viên [1] Như vậy, mẫu viên Đ 1,5A (chứa 1% NaLS) có thời gian rã thấm ướt nhanh (29,55 63,0 s), có mức độ hịa tan cao (97,8% sau 15 phút) độ cứng đạt yêu cầu Do đó, cơng thức viên Đ1,5A cho lựa chọn để thực nghiên cứu 3.6 Ảnh hưởng lực nén viên Để đánh giá ảnh hưởng lực nén tới thời gian rã, thời gian thấm ướt độ cứng viên, công thức viên Đ1,5A lựa chọn bào chế theo mục 2.3.1.2 với lực nén 0,25 tấn, 0,5 tấn, 0,75 Bảng 8: Thời gian rã, thời gian thấm ướt độ cứng, độ hòa tan viên sử dụng lực nén khác Lực nén Thời gian (tấn) rã (s) F1 0,25 38,58 Đ 1,5A 0,5 F3 F4 Mẫu Thời gian Độ cứng Độ hoà tan dược (N/cm2) chất sau 15p (%) 72,14 58,4 97,6 29,55 63,0 77,4 97,8 0,75 34,65 65,3 95,6 97,4 50,25 76,58 99,8 96,9 thấm ướt (s) Thời gian (giây) 100 Thời gian rã (s) Thời gian thấm ướt (s) 80 60 40 20 0 0.25 0.5 0.75 Lực nén (tấn) Hình 13: Thời gian thấm ướt, thời gian rã mẫu viên sử dụng lực nén khác Độ cứng (N/cm2) 100 80 60 40 20 0 0.25 0.5 Lực nén (tấn) 0.75 Hình 14: Độ cứng viên với lực nén khác Kết trình bày bảng hình 13, 14 cho thấy: - Về thời gian thấm ướt thời gian rã: Viên sử dụng lực nén 0,5 rã thấm ướt nhanh (29,55 s 63,0 s) Điều do: sử dụng lực nén thấp (0,25 tấn), cấu trúc vi mao quản viên thô làm cho viên thấm nước chậm rã chậm Khi tăng lực nén (0,5 tấn), cấu trúc vi mao quản viên nhỏ làm cho viên dễ thấm nước hơn, viên bị phá vỡ cấu trúc nhanh, thời gian rã giảm Tuy nhiên, tăng lực nén viên cao (0,75 tấn), số lượng lỗ xốp viên giảm đáng kể, trình xâm nhập nước vào bên viên bị ngăn cản, vậy, thời gian thấm ướt thời gian rã viên tăng lên - Về độ cứng viên: tăng lực nén viên (từ 0,25 lên tấn), độ cứng viên tăng dần (từ 58,4N/cm2 lên 99,8 N/cm2) Lực nén viên tăng làm tăng liên kết tiểu phân, đó, viên cứng Kết thử độ hòa tan cho thấy, tăng lực nén viên, mức độ hoà tan sau 15 phút mẫu không thay đổi Từ kết đây, viên bào chế theo công thức Đ1,5A có thời gian rã, thời gian thấm ướt thấp tất mẫu khác (29,55 giây 63 giây) độ cứng đạt yêu cầu (77,4 N/cm2) mức độ hòa tan sau 15 phút đạt 97,8% lựa chọn nghiên cứu 3.7 Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa camphor Kết nghiên cứu cho thấy mẫu viên nén Đ1,5A piroxicam rã miệng sử dụng TDTH có thời gian thấm ướt rã nhanh (63 giây 29,55 giây), độ cứng đạt yêu cầu, mức độ hòa tan cao (97,8% sau 15 phút) Do đó, cơng thức Đ1,5A bào chế với khối lượng 200 gam/mẻ theo phương pháp mô tả mục 2.3.1.2 sử dụng lực nén 0,5 Thành phần viên sau: Piroxicam 10 mg Camphor 15mg PVP K30 1,25 mg Crospovidon 15mg Natri lauryl sulfat 1,5 mg Talc 0,75mg MCC PH 101 63mg Manitol 42mg Magnesi stearat 1,5mg Khảo sát số đặc tính hạt dập viên viên nén piroxicam rã miệng bào chế theo mục 2.3.2 - 2.3.5 Kết thu được trình bày bảng 9, 10 hình 15, 16 Hình 15: Hình ảnh viên piroxicam rã miệng sử dụng TDTH camphor Bảng 9: Kết khảo sát số đặc tính hạt dập viên viên nén piroxicam rã miệng Chỉ tiêu Kết Viên hình trụ, mặt lồi, đường kính 7mm, màu Hình thức trắng ngà, bề mặt có lỗ nhỏ (kết thăng hoa camphor) Chỉ số Carr (đo độ trơn chảy hạt) Độ cứng 18,36 (trơn chảy tương đối tốt) 77,4 (N/cm2) (đạt) Độ bở 0,3% (đạt) Thời gian thấm ướt 63,00 giây Thời gian rã 29,55 giây Hàm lượng Piroxicam 101,15% (đạt) Độ hòa tan dược chất Sau phút: 11,33% Trong 3ml pH 6,8 Sau phút: 18,7% Độ hòa tan dược chất sau 15 phút môi trường HCl 0,1N 97,8% (đạt) Bảng 10: Tốc độ hòa tan viên nén piroxicam bào chế từ công thức xây dựng môi trường HCl 0,1N Thời gian (phút) Tỷ lệ dược chất giải phóng (%) Tỷ lệ PRX hồ tan (%) 10 15 45 53,79 79,08 93,03 97,8 99,15 120 100 80 60 40 20 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Thời gian (phút) Hình 16: Tốc độ hịa tan viên nén piroxicam bào chế từ công thức xây dựng mơi trường HCl 0,1N Khả hồ tan viên nén piroxicam rã miệng sử dụng TDTH theo đánh giá 3ml môi trường pH 6,8 - lượng thể tích tương đương với thể tích nước miệng Đây mơ hình tác giả Riika Laitinen cộng nghiên cứu đánh giá độ tan miệng perphenazin [39] Kết cho thấy: 11,33% dược chất hoà tan phút đầu 18,7% sau phút Như vậy, sau phút, khoảng 20% lượng dược chất giải phóng Mơi trường miệng mơi trường thích hợp cho việc hấp thu dược chất cấu tạo đặc biệt Hơn nữa, theo phân loại BCS, piroxicam dược chất thuộc nhóm có tính thấm tốt, tính tan Vì vậy, lượng đáng kể dược chất hấp thu miệng phát huy tác dụng giảm đau nhanh Điều thể ưu viên rã miệng so với dạng bào chế thơng thường Đồng thời, theo kết thử hịa tan mẫu viên Đ1,5A môi trường HCl 0,1N, viên giải phóng 97,8% dược chất sau 15 phút Do đó, sinh khả dụng viên nén piroxicam rã miệng sử dụng TDTH camphor tăng so với dạng bào chế thông thường KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thời gian làm thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên nén piroxicam rã miệng sử dụng TDTH camphor, khóa luận đạt kết sau: Lựa chọn phương pháp thích hợp để bào chế viên nén piroxicam rã miệng sử dụng TDTH camphor Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ crospovidon tới thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng mức độ hòa tan dược chất viên Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ camphor tới thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng mức độ hòa tan dược chất viên Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ MCC:manitol tới thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng mức độ hòa tan dược chất viên Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ natri lauryl sulfat tới thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng mức độ hòa tan dược chất viên Khảo sát ảnh hưởng lực nén tới thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng mức độ hòa tan dược chất viên Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa camphor theo phương pháp tạo hạt ướt sau: Piroxicam 10 mg PVP K30 1,25 mg Natri lauryl sulfat 1,5 mg MCC PH 101 63mg Manitol 42mg Camphor 15mg Crospovidon 15mg Talc 0,75mg Magnesi stearat 1,5mg Viên nén piroxicam bào chế theo phương pháp có độ cứng cao, rã nhanh 29,55 giây, có độ hịa tan dựơc chất cao (97,8% sau 15 phút) ĐỀ XUẤT Trên số cơng việc mà chúng tơi làm thời gian vừa qua Do thời gian có hạn nên chúng tơi khảo sát số khía cạnh đề tài Để phát triển mở rộng khóa luận, chúng tơi có số đề xuất sau: Đánh giá thời gian rã in vivo viên piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa camphor Đánh giá khả hấp thu nước viên piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa camphor Nghiên cứu phối hợp tá dược điều vị công thức Đánh giá độ ổn định viên piroxicam rã miệng viên bào chế Bào chế viên nén piroxicam rã miệng qui mô lớn PHỤ LỤC • Sự tuyến tính nồng độ piroxicam mật độ quang 0.6 y = 0.0475x + 0.0042 R2 = 0.9997 mật độ quang 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 10 12 nồng độ piroxicam (mcg/ml) Hình 15: Mật độ quang nồng độ piroxicam mơi trường pH 6,8 bước sóng 353 nm 0.4 y = 0.0364x + 0.0066 R2 = 0.9998 mật độ quang 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 10 12 nồng độ piroxicam (mcg/ml) Hình 16: Mật độ quang nồng độ piroxicam môi trường HCl 0,1N bước sóng 242 nm TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn bào chế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập 2, tr.155 - 156, 161 Bộ môn Dược Lực (2007), Dược lý học, NXB Y học, tập 2, tr 271 - 272 Bộ mơn hóa dược (2007), Hóa dược, NXB Y học, tập 1, tr 111 - 112 Bộ y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, NXB Y học, tr 228 - 229 Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 939 - 941 Hoàng Minh Châu, Nghiên cứu ảnh hưởng số dung môi, tá dược hydroxypropyl - β - cyclodextrin tới khả giải phóng hấp thu qua da piroxicam, Khóa luận tốt nghiệp thạc sĩ dược học (2005), trường ĐH Dược Hà Nội Lê Thị Lan Hương, Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm piroxicam, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, (2004), trường ĐH Dược Hà Nội Nguyễn Thị Loan (2010), Nghiên cứu bào chế viên piroxicam rã miệng phương pháp đơng khơ, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Ross Wilson, Giải phẫu sinh lí học người khỏe mạnh người bệnh, NXB Y học, tr 38 - 39, 245 - 249 10 Võ Xuân Minh (2004), Sinh dược học dạng thuốc thể rắn để uống - Sinh dược học bào chế, NXB Y học, tr.101 - 125 11 Vũ Thị Tâm (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã miệng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 12 Ahmed A Aboewafa, Rania H Fahmy (2010), “A pilot human pharmacokinetic study an influence of formulation factors on orodispersible tablet incorporating meloxicam solid dipersion using factorial design”, Pharmaceutical development and technology, p – 14 13 Ann - sophie Pesson (2011), “Flow ability of surface modified pharmaceutical granules: A comparative experimental and numerical study”, European journal of Pharmaceutical sciences 42, p.199 - 209 14 Ashok Kumar, A G Agrawal (2009), “Formulation, development and evaluation of orally disintergrating tablets by sublimation technique”, International Jounal of Chemtech Reseach, (4), p 997 – 999 15 Augsburger L L (2002), Super disintergrant: Characterization and function , Encly Pharm Tech , p.2626 - 2638, 3553 - 3567 16 Banker S Gilbert, Christopher T Rhodes (2002), Modern Pharmaceutics, third edition, Marcel Dekker INC, p 335 – 388 17 D Shukla et al (200X), “Mouth dissolving tablets II: An over view of evaluation techniques”, Sci Pharm, 7X, XXX-XXX 18 Escubed Ltd, Particle of powder density, Hausner index and Carr ratio, http://www.escubed.co.uk 19 European pharmacopoeia, six edition, 2007, p 750 20 Herbert A.Lieberman, Leon Lach man (1980), Pharmaceutical dosage forms, vol 1, p 329 - 359 21 Heng, Wan, Ang (1990), “Role of surfactant on drug release from tablet”, Drug development and industrial pharmacy, 16(6), p 951 – 962 22 Hisakadzu Sunada, Yunxia Bi (2002), “Preparation, evaluation and optimization of rapidly disintergrating tablets”, Powder Technology, P 188 – 198 23 Hongwen and Kinam Park (2010), Oral controlled release formulation design and drug delivery: Theory to practice, p 157 – 161 24 Jeevanandham S (2010), “Fomulation and evaluation of naproxen sodium orodispersible tablets – A sublimation technique”, Asian journal of Pharmaceurics, January – March, p 48 – 51 25 Jingsonghao, Paul W S Heng (2003), “Buccal delivery systems”, Drug Dev And Ind Pharm, vol 29, p 821 - 832 26 Jyotsana Madan, AK Sharma, Ramnik singh (2009), “Fast dissolving tablets of Aloevera gel”, Tropical journal of pharmaceutical research, Vol 8, No 1, p 63 - 70 27 Kei-ichi Koizumi, Yoshiteru Watanabe (1997), “New method of preparing high-porosity rapidly saliva soluble compressed tablets using mannitol with camphor, a subliming material”, International journal of Pharmaceurics 152, p 127 – 131 28 Khalid K Abed, Amad A Hussein (2010), “Fomulation and optimization of orodispersible tablet of diazepam”, AAPS PharmSciTech, Vol 11, No 1, p 356 – 361 29 Kumaresan C (2008), “Orally disintergrating tablet – rapid disintergration, sweet taste and target release profile”, Pharmainfo.net 30 M A F Gadalla (1987), “The effect of some surfactants on the invitro properties of double compressed tablets”, Drug development and industrial pharmacy, 13 (3), p 565 588 31 M Riippi et al (1998), “The effect of compression force on surface structure, crushing strength, friability and disintergrattion time of erythromycin acistrate tablets”, European Journal of Phamaceutics and Biopharmaceutics, 46, p 339 – 345 32 M Sugimoto et al (2005), “Factors affecting the characteristics of rapidly disintergration tablets in the mouth prepared by crystalline transition of amorphous sucrose”, Intetnational Journal of Pharmaceutics, 296, p 64 – 72 33 Martindale 36 (2009), p 117 - 118 34 Miachael J.Rathbone (1996), Oral mucosal drug delivery, vol 74, p - 25, 51 - 63, 157 - 189 35 Mutasem M Rawas-Qualaji, F Estelle R Simons, Keith J Simos (2006), “ Fast disintergrating sublingual tablets: effect of epinephrine load on tablet characteristics”, AAPS PharmSciTech, (2) Article 41 36 Omaima A.Sammour (2006), “Formulation and optimization of mouth dissolve tablets containing rofecoxib solid dispersion”, AAPS PharmSciTech, (2), article 55 37 Ravikumar (2009), “Development and characterization of melt-in-mouth tablets of haloperidol by sublimation technique”, International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, Vol.1, Issue 1, p 65 - 73 38 Ravikumar (2009), “Formulation evaluation of mouth dissolving tablets of fenofibrate using sublimation technique”, International Jounal of Chemtech Reseach, Vol 1, No 4, p 840 – 850 39 Riikka Laitinen, Eero Suihko (2009), “Intraorally fast-dissolving particles of a poorly drug: Preparation and invitro characterization”, European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 71, p.271 - 281 40 Sandri et al (2006), “ Differentiating factos between oral fast-dissolving technologies”, Pharma Times, Vol 40, No 4, p 249 - 262 41 Shailesh Sharma (2010), “Formulation of fast - dissolving tablets of promethazine theoclate”, Tropical journal of pharmaceutical research, (5), 489 - 497 42 Sunil Kumar Battu (2007), “Formulation and evaluation of rapidly disintergrating fenoverine tablets: Effect of superdisintergrants”, Drug development and industrial pharmacy, 33, p 1225 - 1232 43 The United State Pharmacopoiea 30 (2007), 2, p 2960, 242, 674, 643 44 U.S Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2008), “Guidance for Industry orally disintergrating tablets”, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 45 V Buhler (2005), Polyvinyl pyrrolidone excipients for Pharmaceuticals, p.158 - p.166 46 WO (2004), “Mannose – Based fast dissolving tablets” 47 Xiaorong He, Michale R Barone, Patrick J Marsac, David C Sperry (2008), “Development of rapidly dispersing tablet of a poorly wettable compound –formulation DOE and mechanistic study of effect of formulation excipicients on wetting of celecoxib”, International Journal of Pharmaceutics, 353, p 176 – 186 ... 97,8% lựa chọn nghiên cứu 3.7 Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa camphor Kết nghiên cứu cho thấy mẫu viên nén Đ1,5A piroxicam rã miệng sử dụng TDTH có... gian rã in vivo viên piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa camphor Đánh giá khả hấp thu nước viên piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa camphor Nghiên cứu phối hợp tá dược điều vị công. .. đề tài ? ?Nghiên cứu xây sựng công thức viên nén piroxicam rã miệng sử dụng tá dược thăng hoa? ?? với mục tiêu sau: Lựa chọn trình tự phối hợp tá dược camphor viên nén piroxicam rã miệng sử dụng TDTH