BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Ngành: Hóa hữu TÊN ĐỀ TÀI GVHD : TS NGUYỄN TIẾN CƠNG SVTH : HUỲNH THỊ NHÀN TP Hồ Chí Minh, tháng năm 2013 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này; cho phép em gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến thầy Nguyễn Tiến Cơng, thầy nhiệt tình, chu đáo, ln khuyến khích, động viên, quan tâm đến tiến trình thực em em lời khuyên quý báu suốt thời gian thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn ThS.Trần Thị Minh Định (khoa Sinh học trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh) giúp đỡ em q trình thử hoạt tính kháng khuẩn Ngồi em xin chân thành cảm ơn nhà trường, thầy cô cơng tác phịng thí nghiệm, thầy khoa Hóa học giúp đỡ em suốt thời gian thực phịng thí nghiệm Gia đình, anh chị, bạn bè – người thân yêu luôn động viên, giúp đỡ em thời gian qua Trong q trình thực khóa luận, em nhận giúp đỡ nhiệt tình từ sinh viên Lương Văn Hùng, lớp Hóa K36C Vì thời gian có hạn chưa có kinh nghiệm nên hẳn khóa luận em khơng tránh khỏi thiếu sót Em xin ghi nhận đóng góp từ Q thầy bạn bè để khóa luận em hồn thiện Cuối cùng, cho phép em gửi lời cảm ơn lời chúc tốt đẹp đến Quý thầy cô, nhà trường, gia đình bạn bè Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2013 Sinh viên thực Huỳnh Thị Nhàn SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang i MỤC LỤC MỤC LỤC vii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vii LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét coumarin 1.2 Vài nét 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 1.2.1 Cấu tạo, danh pháp 1.2.2 Tính chất vật lí 1.2.3 Phương pháp tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 1.2.4 Một số phản ứng chuyển hóa 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 1.2.5 Một số ứng dụng 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 1.3 Vài nét 1,3–thiazoliđin–4–on 10 1.3.1 Cấu tạo, danh pháp 10 1.3.2 Tổng hợp 1,3–thiazoliđin–4–on dẫn xuất 10 1.3.3 Một số phản ứng chuyển hóa 1,3–thiazoliđin–4–on dẫn xuất 14 1.3.4 Một số ứng dụng 1,3–thiazoliđin–4–on dẫn xuất 15 1.4 Vài nét 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on 18 1.4.1 Cấu tạo, danh pháp 18 1.4.2 Tổng hợp 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on dẫn xuất 19 1.4.3 Một số phản ứng chuyển hóa 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on dẫn xuất 20 1.4.4 Một số ứng dụng 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on dẫn xuất 26 SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang ii CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 29 2.1 Sơ đồ thực nghiệm 29 2.2 Tổng hợp chất 30 2.2.1 Điều chế axit thiocacbonyl–bis–thioglicolic 30 2.2.2 Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) 31 2.2.3 Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) 32 2.2.4 Tổng hợp 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) 33 2.2.5 Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3– thiazoliđin–4–on (D) 34 2.2.6 Tổng hợp số dẫn xuất 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E –E ) 35 2.2.6.1 Tổng hợp 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E ) 35 2.2.6.2 Tổng hợp 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E ) 36 2.2.6.3.Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –5–(4– nitrobenzyliđen)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E ) 37 2.3 Xác định nhiệt độ nóng chảy, cấu trúc hoạt tính kháng khuẩn 38 2.3.1 Nhiệt độ nóng chảy 38 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 38 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H–NMR, 13C–NMR, HSQC, HMBC) 38 2.3.4 Phổ khối lượng (HR–MS) 38 2.3.5 Hoạt tính kháng khuẩn 38 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40 3.1 Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) 40 3.2 Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) 42 3.3 Tổng hợp 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) 45 SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang iii 3.4 Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin– 4–on (D) 48 3.5 Tổng hợp dẫn xuất 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on 53 3.5.1 Tổng hợp 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E ) 53 3.5.2 Tổng hợp 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E ) 62 3.5.3 Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)– 5–(4–nitrobenzyliđen) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E ) 64 3.6 Kết thăm dị hoạt tính kháng khuẩn 71 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO 73 PHỤ LỤC SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Kết quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân chất (D)………….trang 53 Bảng 3.2 Kết quy kết phổ IR chất (E –E )……………………… trang 56 Bảng 3.3 Kết quy kết phổ HSQC chất (E )………………………… trang 60 Bảng 3.4 Kết quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân chất (E –E ) trang 67 Bảng 3.5 Một số tính chất vật lý chất tổng hợp …….…………………trang 70 Bảng 3.6 Đường kính vơ khuẩn hợp chất (E –E ) ……………………trang 71 SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1 Phổ IR hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A)……………trang 42 Hình 3.2 Phổ IR hợp chất etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B)… trang 44 Hình 3.3 Phổ IR hợp chất 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) trang 47 Hình 3.4 Phổ IR hợp chất 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo– 1,3–thiazoliđin–4–on (D)………………………………………………………trang 49 Hình 3.5 Phổ proton 1H–NMR 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2– thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)……………………………………………….trang 51 Hình 3.6 Phổ proton 1H–NMR giãn rộng 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)………………………………… trang 52 Hình 3.7 Phổ IR 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E )………………………………… trang 55 Hình 3.8 Phổ proton 1H–NMR 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin– 7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E )……………………trang 58 Hình 3.9 Phổ HSQC 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E )………………………trang 59 Hình 3.10 Phổ proton 1H–NMR chất 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metyl coumarin–7–yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E )…… trang 63 Hình 3.11 Phổ proton 1H–NMR chất 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –5–(4–nitrobenzyliđen)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E )……………… trang 65 Hình 3.12 Phổ HR–MS 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxi axetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E )…………………………….trang 69 Hình 3.13 Phổ HR–MS chất 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E )…………………… trang 69 SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT C –NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon–13 13 H –NMR : phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton HMBC: phổ tương tác xa 13C–1H HSQC: phổ tương tác gần 13C–1H IR: phổ hồng ngoại MS: phổ khối lượng DMSO: đimetyl sunfoxit DBU: 1,8–điazabicyclo[5.4.0]unđec–7–en DME: đimetoxietan THF: tetrahyđrofuran DMAD: đimetyl axetylenđicacboxylat IC50: nồng độ/liều lượng mẫu mà ức chế 50% đối tượng thử EC50: nồng độ/ liều lượng mẫu tác dụng tối đa 50% đối tượng thử SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang vii LỜI MỞ ĐẦU Cùng với phát triển khoa học nói chung hóa học nói riêng, hóa học hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất, đặc biệt hợp chất có hoạt tính sinh học thể người động vật Với mục đích điều trị bệnh hiểm nghèo, phục vụ tốt nhu cầu thiết yếu sống, việc nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng ngày nhận quan tâm nhiều nhà nghiên cứu Các hợp chất dị vịng có sức hấp dẫn đặc biệt với nhà hóa học hữu khơng cấu trúc đặc biệt mà khả ứng dụng to lớn chúng lĩnh vực y dược, nơng nghiệp, phân tích… Dị vịng 1,3–thiazoliđin–4–on dẫn xuất chúng nhận quan tâm năm gần hoạt tính sinh học khả ứng dụng rộng rãi ngành dược phẩm Nhiều dẫn xuất dị vịng 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on có khả kháng khuẩn[37], ngăn ngừa nấm mốc, kháng viêm, giảm đau, kháng HIV–1, chống lao, kháng vi trùng [17], [20] Với hi vọng tìm hợp chất mới, dẫn xuất dị vịng 2–thioxo–1,3– thiazoliđin–4–on có hoạt tính sinh học cao, thực đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 2–THIOXO–1,3– THIAZOLIĐIN–4–ON, DẪN XUẤT CỦA 7–HIĐROXI–4–METYLCOUMARIN” Nhiệm vụ đề tài: • Tổng hợp số dẫn xuất 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on từ hóa chất ban đầu resorxinol etyl axetoaxetat • Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp vật lí đại phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng • Thăm dị hoạt tính sinh học chất tổng hợp với số chủng vi khuẩn gram dương gram âm CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1.Vài nét coumarin Benzo α–pyron coumarin đơn giản tìm thấy hạt thuộc họ đậu Dipteryx odorata Willd vào năm 1820 Cây mọc Braxin, có tên địa phương “coumarou”; mà benzo α–pyron (với tên hệ thống 2H–chromen–2–on) gọi coumarin[5] Coumarin có cơng thức phân tử C H O , khối lượng phân tử M=146, có cơng thức cấu tạo sau: O O Phân tích tia X cho thấy, coumarin gần có cấu tạo phẳng Hai đồng phân hay gặp coumarin là: • Cromon (tên hệ thống 4H–chromen–4–on) O O • Isocoumarin (tên hệ thống 1H–isochromen–1–on) O O Phụ lục 18 Một phần phổ HMBC giãn rộng chất 5-(4-metoxibenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E1) Phụ lục 19 Phổ IR chất 5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E2) Phụ lục 20 Phổ proton 1H-NMR chất 5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E2) Phụ lục 21 Phổ proton 1H-NMR giãn rộng chất 5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E2) Phụ lục 22 Phổ cacbon 13C-NMR chất 5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E2) Phụ lục 23 Phổ cacbon 13C-NMR giãn rộng chất 5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E2) Phụ lục 24 Phổ IR chất 3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-5-(4-nitrobenzyliđen)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E3) Phụ lục 25 Phổ proton 1H-NMR chất 3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-5-(4-nitrobenzyliđen)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E3) Phụ lục 26 Phổ proton 1H-NMR giãn rộng chất 3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-5-(4-nitrobenzyliđen)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E3) Phụ lục 27 Phổ cacbon 13C-NMR chất 3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-5-(4-nitrobenzyliđen)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E3) Phụ lục 28 Phổ cacbon 13C-NMR giãn rộng chất 3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-5-(4-nitrobenzyliđen)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E3) Phụ lục 29 Phổ HR-MS chất 5-(4-metoxibenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E1) Phụ lục 30 Phổ HR-MS chất 5-(4-metoxibenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E1) Phụ lục 31 Phổ HR-MS chất 5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E2) Phụ lục 32 Phổ HR-MS chất 5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E2) ... 32 2 .2. 4 Tổng hợp 4? ??metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) 33 2. 2.5 Tổng hợp 3– (4? ??metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)? ?2? ? ?thioxo? ? ?1,3? ?? thiazoliđin? ? ?4? ? ?on (D) 34 2. 2.6 Tổng hợp số. .. xuất 2? ? ?thioxo? ? ?1,3? ? ?thiazoliđin? ? ?4? ? ?on (E –E ) 35 2. 2.6.1 Tổng hợp 5– (4? ??metoxibenzyliđen)–3– (4? ??metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)? ?2? ? ?thioxo? ? ?1,3? ? ?thiazoliđin? ? ?4? ? ?on (E ) 35 2. 2.6 .2 Tổng hợp 5– (4? ??clorobenzyliđen)–3– (4? ??metylcoumarin–7–... xuất dị vòng 2? ? ?thioxo? ? ?1,3? ?? thiazoliđin? ? ?4? ? ?on có hoạt tính sinh học cao, chúng tơi thực đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 2? ? ?THIOXO? ? ?1,3? ?? THIAZOLIĐIN? ?4? ? ?ON, DẪN XUẤT CỦA 7–HIĐROXI? ?4? ??METYLCOUMARIN”