BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀ NH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGƠ TRIỀU DỦ XÂY DỰNG MƠ HÌNH PHÂN LOẠI VÀ DỰ ĐOÁN CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC P-GLYCOPROTEIN, NORA VÀ ỨNG DỤNG TRONG VIỆC SÀNG LỌC CÁC CHALCON CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ BƠM NORA CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS ĐA ĐỀ KHÁNG THUỐC LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP HỒ CHÍ MINH, NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀ NH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGÔ TRIỀU DỦ XÂY DỰNG MƠ HÌNH PHÂN LOẠI VÀ DỰ ĐỐN CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC P-GLYCOPROTEIN, NORA VÀ ỨNG DỤNG TRONG VIỆC SÀNG LỌC CÁC CHALCON CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ BƠM NORA CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS ĐA ĐỀ KHÁNG THUỐC NGÀNH: HÓA DƯỢC MÃ SỐ: 62720403 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS THÁI KHẮC MINH PGS TS TRẦN THÀNH ĐẠO TP HỒ CHÍ MINH, NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Ngô Triều Dủ MỤC LỤC Trang Danh mục chữ viết tắt, thuật ngữ i Danh mục bảng ii Danh mục hình, đồ thị iv MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bơm ngược nghiên cứu 1.2 Các chất ức chế bơm ngược đề kháng đa thuốc 1.3 Đề kháng kháng sinh 12 1.4 Các nghiên cứu trước có liên quan 14 1.5 Các thuật toán học máy Clementine 12.0 14 1.6 Các cơng cụ máy tính khác 15 1.7 Thử nghiệm tác dụng ức chế bơm ngược chủng vi khuẩn đề kháng 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu in silico 26 2.3 Phương pháp nghiên cứu in vitro 37 CHƯƠNG KẾT QUẢ 46 3.1 Các mơ hình máy tính dựa phối tử 46 3.2 Các mơ hình máy tính dựa cấu trúc (mơ hình tương đồng P-gp) 70 3.3 Sàng lọc in silico P-gp 73 3.4 Sàng lọc in silico thử nghiệm in vitro đánh giá tác dụng ức chế bơm ngược NorA S aureus số chalcon nội 88 CHƯƠNG BÀN LUẬN 99 4.1 Các mô hình máy tính dựa phối tử 99 4.2 Mơ hình tương đồng P-gp 110 4.3 Sàng lọc in silico 111 4.4 Thử nghiệm in vitro 112 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 115 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT, THUẬT NGỮ Chữ viết đầy đủ Chữ viết tắt ABC ADMET Ci EPI GA-PLS ATP Binding Cassette Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity Ciprofloxacin Efflux Pump Inhibitor Efflux Pump Inhibition Genetic Algorithm-Partial Least Square in silico MDR MFS MIC MRSA Multidrug Resistance Major Facilitator Superfamily Minimum Inhibitory Concentration Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus NorA QZ59-RRR RF Phenyl-arginin-betanaphthylamid P-glycoprotein Quantitative Structure-Activity Relationship Cyclic-tris-(R)-valineselenazol Reversal Fold RMSD Root Mean Square Deviation SAR SMI S aureus 2D 3D Structure-Activity Relationship Small Molecule Inhibitor Staphylococcus aureus Two-Dimension Three-Dimension PaβN P-gp QSAR Nghĩa tiếng Việt/Định nghĩa Họ protein chuyên chở phụ thuộc ATP Hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ độc tính Chất ức chế bơm ngược Sự ức chế bơm ngược Bình phương tối thiểu-thuật tốn di truyền Thực máy tính thơng qua mơ máy tính Đề kháng đa thuốc Liên họ trợ giúp Nồng độ ức chế tối thiểu Staphylococcus aureus đề kháng methicillin Bơm ngược MFS Staphylococcus aureus Mối quan hệ định lượng cấu trúc - tác dụng Số lần đảo ngược Căn bậc hai độ lệch bình phương trung bình Mối quan hệ cấu trúc - tác dụng Chất ức chế phân tử nhỏ Hai chiều Ba chiều DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1 Kết dự đoán tập huấn luyện tập đánh giá nội với phân chia đa dạng 48 Bảng 3.2 Kết dự đoán tập huấn luyện tập đánh giá nội với phân chia ngẫu nhiên 49 Bảng 3.3 Kết đánh giá chéo 10 lần y ngẫu nhiên tập huấn luyện đa dạng 52 Bảng 3.4 Kết dự đoán tập đánh giá ngoại mơ hình tạo từ tập huấn luyện đa dạng 53 Bảng 3.5 Sáu mơ hình đơn lẻ tạo với giá trị R2 chúng tập huấn luyện tập đánh giá nội, theo hai kiểu phân chia liệu đa dạng ngẫu nhiên 55 Bảng 3.6 Kết đánh giá nội mơ hình dự đoán tạo từ tập huấn luyện đa dạng 57 Bảng 3.7 Kết đánh giá mơ hình dự đốn tập đánh giá nội 57 Bảng 3.8 Kết đánh giá truyền thống mơ hình dự đốn tập đánh giá ngoại 58 Bảng 3.9 Kết đánh giá mơ hình dự đốn tập đánh giá ngoại, sử dụng điều kiện dựa MAE áp dụng cho 95 % liệu 59 Bảng 3.10 Các giá trị thống kê trình chia tỷ lệ, sử dụng kỹ thuật đo lường đa hướng (MDS ALSCAL) 62 Bảng 3.11 Giá trị phương sai hướng, dấu vân tay lớp hoạt tính trình giảm hướng, sử dụng kỹ thuật phân tích tương hợp (CA) 62 .i Bảng 3.12 Ba giả thuyết pharmacophore tốt cho chất ức chế P-gp mạnh chất ức chế chọn lọc NorA với giá trị thống kê chúng 65 Bảng 3.13 Bốn mơ hình tương đồng tốt P-gp dự đốn I-TASSER với thơng tin đĩa thơng số ước tính 70 Bảng 3.14 Tóm tắt kết sàng lọc in silico 95 chalcon nội 75 Bảng 3.15 Tóm tắt kết sàng lọc in silico 47 chất từ Ngân hàng Thuốc với giá trị pIC50 P-gp dự đoán mơ hình kết hợp ≥ 80 Bảng 3.16 Kết dự đốn hoạt tính ức chế NorA mơ hình D docking vào mơ hình tương đồng protein chalcon “hit” 90 Bảng 3.17 Giá trị MIC (μg/mL) ciprofloxacin chủng S aureus SA-1199 SA-1199B vắng mặt có mặt chalcon nghiên cứu 92 Bảng 3.18 Giá trị MIC (μg/mL) ciprofloxacin chủng S aureus lâm sàng vắng mặt có mặt chất ức chế bơm PaβN 93 Bảng 3.19 Giá trị MIC (μg/mL) ciprofloxacin (Ci) chủng S aureus lâm sàng vắng mặt có mặt chalcon nghiên cứu 98 Bảng 4.1 Tóm tắt mơ hình phân loại chất ức chế chất không ức chế P-gp công bố nghiên cứu trước nghiên cứu 99 Bảng 4.2 Tóm tắt mơ hình QSAR hai chiều dự đốn hoạt tính ức chế P-gp (biến liên tục) công bố nghiên cứu trước nghiên cứu 104 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Cấu trúc P-gp chuột: (A) mặt trước (B) mặt sau Các domain xuyên màng domain gắn kết nucleotid đánh dấu từ TM 1-12 NBD 1-2 Nửa đầu N nửa đầu C tô màu vàng xanh Các TM 4-5 TM 10-11 tạo thành giao diện xoắn vào giúp ổn định hình thể hưởng vào Các ngang đại diện cho vị trí xấp xỉ lớp lipid kép “Nguồn: Aller S G., Yu J., Ward A., et al., 2009” [4] Hình 1.2 Giản đồ cấu trúc họ protein bơm ngược đề kháng đa thuốc MFS tạo phần mềm UCSF Chimera 1.10 từ lactose permease E coli (LacY) “Nguồn: Schindler B D., Kaatz G W., 2016” [161] Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu đề tài 22 Hình 2.2 Bố trí thử nghiệm in vitro xác định MIC ciprofloxacin (Ci) chủng S aureus SA-1199 SA-1199B vắng mặt có mặt chất thử nghiệm X nồng độ khác (A, B μg/mL), qua đánh giá khả ức chế bơm ngược NorA SA chất thử nghiệm Trong hàng ngang đĩa, tất giếng chứa kháng sinh (trừ giếng số 11) cho lượng loại vi khuẩn giếng kiểm sốt C (chứa vi khuẩn khơng có kháng sinh) 43 Hình 2.3 Bố trí thử nghiệm in vitro xác định MIC ciprofloxacin (Ci) chủng S aureus phân lập từ lâm sàng vắng mặt có mặt chất ức chế bơm biết PaβN nồng độ C = 20 μg/mL, qua chọn lọc chủng SA lâm sàng có biểu lộ mức bơm ngược Trong hàng ngang đĩa, tất giếng chứa kháng sinh (trừ giếng số 11) cho lượng loại vi khuẩn giếng kiểm soát C (chứa vi khuẩn khơng có kháng sinh) 44 Hình 2.4 Bố trí thử nghiệm in vitro xác định MIC ciprofloxacin (Ci) chủng S aureus phân lập từ lâm sàng có biểu lộ mức bơm ngược, vắng mặt có mặt chất thử nghiệm X1, X2, …, Xn nồng độ C = 20 μg/mL, qua đánh giá khả ức chế bơm ngược SA lâm sàng chất thử nghiệm Trong hàng ngang đĩa, tất giếng chứa kháng sinh (trừ giếng số 11) cho lượng loại vi khuẩn giếng kiểm sốt C (chứa vi khuẩn khơng có kháng sinh) 45 Hình 3.1 Đồ thị phân tán mơ hình kết hợp tập liệu: (A) Trên tập huấn luyện tập đánh giá nội; (B) Trên tập đánh giá ngoại 60 Hình 3.2 Bản đồ nhận thức đo lường đa hướng (MDS) lớp hoạt tính thơng số mơ tả P: Chất ức chế P-gp; A: Chất ức chế NorA; D: Chất ức chế P-gp NorA; N: Chất không ức chế P-gp NorA; dia: diameter; BP2: BCUT_PEOE_2; GP2: GCUT_PEOE_2; bJ: balabanJ; QVF: Q_VSA_FNEG; A2m: ATSC2m; A4m: ATSC4m; A1s: ATSC1s; AA6v: AATSC6v; AA4s: AATSC4s; M4s: MATS4s; SpM: SpMAD_DzZ; ASP3: ASP-3; AVP6: AVP-6; nHCs: nHCsatu; minHCs: minHCsatu; EBPnsd: ETA_BetaP_ns_d; MDEO22: MDEO-22 63 Hình 3.3 Bản đồ nhận thức phân tích tương hợp (CA) lớp hoạt tính dấu vân tay P: Chất ức chế P-gp; A: Chất ức chế NorA; D: Chất ức chế P-gp NorA; N: Chất không ức chế P-gp NorA; MFP128: MACCSFP128; MFP144: MACCSFP144; PFP2: PubchemFP2 64 Hình 3.4 Mơ hình pharmacophore chất ức chế P-gp mạnh (F1, F2, F3: Nhóm kỵ nước; F4: Nhóm nhận liên kết hydro; V: Giới hạn thể tích): (A) Các khoảng cách góc; (B) Với diện chất có hoạt tính (aripiprazol, ebastin, tariquidar elacridar) 67 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mơ hình hồi quy logistic Phương trình cho “0” + 0,00000000000000000000 Phương trình cho “1” 115,7*AATSC7c - 5,207*ETA_Shape_X + 6,81*JGI6 + 32,75*JGI7 4,006*MACCSFP30 + 1,62*MATS1s - 6,913*PEOE_VSA_FPPOS 16,33*PubchemFP122 - 17,24*PubchemFP534 - 4,213*PubchemFP741 2,503*PubchemFP749 - 18,07*PubchemFP772 + 0,9461*SpMax3_Bhv + 5,928*SpMin2_Bhe + 2,32*SpMin5_Bhi + 1,423*SpMin8_Bhe + 18,64*SubFP157 - 2,177*SubFP41 - 17,88*SubFP48 - 19,4*SubFP62 - 2,539*SubFP84 + 2,614*VE1_D - 19,3*n8HeteroRing - 1,337*nF8HeteroRing - 17,69 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mơ hình CHAID Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mơ hình C&R Tree Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mơ hình mạng Bayesian Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mơ hình QUEST Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mơ hình mặt nghiêng định STT Phân đoạn Tất phân đoạn bao gồm phần lại SpMin2_Bhe, SpMin5_Bhi SpMin2_Bhe > 1,89 SpMin5_Bhi > 1,41 SpMin5_Bhi ≤ 1,48 PEOE_VSA_FPPOS, SpMax3_Bhv PEOE_VSA_FPPOS > 0,02 PEOE_VSA_FPPOS ≤ 0,03 SpMax3_Bhv > 3,7 SpMin5_Bhi SpMin5_Bhi > 1,41 SpMin5_Bhi ≤ 1,48 SpMax3_Bhv SpMax3_Bhv > 3,78 SpMin2_Bhe, AATSC7c SpMin2_Bhe > 1,85 AATSC7c > AATSC7c ≤ Phần lại Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Điểm Độ phủ (n) 1690 Tần số 952 Xác suất 56,33 % 59 59 100 % 57 56 98,25 % 99 84 84,85 % 86 71 82,56 % 61 56 91,80 % 1328 626 47,14 % Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Tập hợp 34 thuộc tính đóng vai trị biến độc lập mơ hình dự đốn hoạt tính ức chế P-gp Mã thuộc tính Loại diameter GCUT_PEOE_3 a_nCl Thông số PEOE_RPC+ mô tả PEOE_VSA_FHYD MOE 2D PEOE_VSA_FPNEG PEOE_VSA_FPPOS AATSC6p MATS8e MATS8s GATS2c VE2_DzZ VE1_Dzi VE1_Dzs VE2_Dzs SpMax2_Bhm SpMin6_Bhm SpMin7_Bhm SpMax2_Bhv SpMin7_Bhv SpMin2_Bhe SpMin3_Bhe SpMax2_Bhi SpMax3_Bhi minHBint6 minHother maxaaCH LipoaffinityIndex IC4 Thông số mô tả PaDEL 2D Mô tả Độ lệch tâm đỉnh lớn biểu đồ PEOE tích điện GCUT (3/3) Số nguyên tử clor Điện tích phần dương tương đối Diện tích bề mặt vdw kỵ nước, theo phần Diện tích bề mặt vdw âm, có cực, theo phần Diện tích bề mặt vdw dương, có cực, theo phần Tự tương quan Broto-Moreau trung tâm trung bình - lag 6/được trọng số hóa khả phân cực Tự tương quan Moran - lag 8/được trọng số hóa điện âm Sanderson Tự tương quan Moran - lag 8/được trọng số hóa trạng thái I Tự tương quan Geary - lag 2/được trọng số hóa điện tích Tổng hệ số trung bình vector eigen sau từ ma trận Barysz/được trọng số hóa số nguyên tử Tổng hệ số vector eigen sau từ ma trận Barysz/được trọng số hóa khả ion hóa Tổng hệ số vector eigen sau từ ma trận Barysz/được trọng số hóa trạng thái I Tổng hệ số trung bình vector eigen sau từ ma trận Barysz/được trọng số hóa trạng thái I Giá trị eigen tuyệt đối lớn ma trận biến đổi Burden - n 2/được trọng số hóa số khối tương đối Giá trị eigen tuyệt đối nhỏ ma trận biến đổi Burden - n 6/được trọng số hóa số khối tương đối Giá trị eigen tuyệt đối nhỏ ma trận biến đổi Burden - n 7/được trọng số hóa số khối tương đối Giá trị eigen tuyệt đối lớn ma trận biến đổi Burden - n 2/được trọng số hóa thể tích van der Waals tương đối Giá trị eigen tuyệt đối nhỏ ma trận biến đổi Burden - n 7/được trọng số hóa thể tích van der Waals tương đối Giá trị eigen tuyệt đối nhỏ ma trận biến đổi Burden - n 2/được trọng số hóa điện âm Sanderson tương đối Giá trị eigen tuyệt đối nhỏ ma trận biến đổi Burden - n 3/được trọng số hóa điện âm Sanderson tương đối Giá trị eigen tuyệt đối lớn ma trận biến đổi Burden - n 2/được trọng số hóa khả ion hóa tương đối Giá trị eigen tuyệt đối lớn ma trận biến đổi Burden - n 3/được trọng số hóa khả ion hóa tương đối Các thông số mô tả trạng thái E tối thiểu độ mạnh cho liên kết hydro tiềm độ dài đường Trạng thái E loại nguyên tử H tối thiểu: H aaCH, dCH2 dsCH Trạng thái E loại nguyên tử tối đa: :CH: Chỉ số lực thân dầu Chỉ số nội dung thông tin (đối xứng lân cận thứ tự 4) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mã thuộc tính nAtomLAC MLFER_BH n5HeteroRing GGI9 VE1_D Loại Thơng số mô tả PaDEL 2D Mô tả Số nguyên tử chuỗi béo dài Tính kiềm liên kết hydro hòa tan tổng thể tổng cộng Số vòng chứa dị tố (N, O, P, S, halogen) Chỉ số tích điện topo thứ tự Tổng hệ số vector eigen sau từ ma trận khoảng cách topo Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Các mơ hình dự đốn tạo từ tập huấn luyện đa dạng (Mô hình mạng nơron SVM: Tham khảo thơng số Mục 2.2.4) Mơ hình CHAID Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mơ hình C&R Tree Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mơ hình hồi quy pIC50 = 0,06205*diameter + 0,4806*GCUT_PEOE_3 + 0,1267*a_nCl + 1,69*PEOE_RPC+ + 8,605*PEOE_VSA_FHYD + 8,454*PEOE_VSA_FPPOS + 1,108*AATSC6p + 0,5715*MATS8e + 0,1708*MATS8s + 0,8089*GATS2c + 21,67*VE2_DzZ - 1,046*VE1_Dzi - 1,139*VE1_Dzs + 28,5*VE2_Dzs + 1,91*SpMax2_Bhm + 0,9249*SpMin6_Bhm + 1,739*SpMin7_Bhm 0,4505*SpMax2_Bhv - 1,427*SpMin7_Bhv + 0,7218*SpMin2_Bhe 0,01277*SpMin3_Bhe - 0,622*SpMax2_Bhi + 2,18*SpMax3_Bhi 0,1878*minHBint6 - 0,8197*minHother + 0,08064*maxaaCH 0,113*LipoaffinityIndex + 0,3266*IC4 + 0,1595*nAtomLAC 0,1851*MLFER_BH - 0,284*n5HeteroRing + 2,085*GGI9 + 0,1197*VE1_D 20,78 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Tập hợp 21 thuộc tính đóng vai trị biến đồ nhận thức Mã thuộc tính Loại diameter (dia) BCUT_PEOE_2 (BP2) Thông số GCUT_PEOE_2 mô tả (GP2) MOE 2D balabanJ (bJ) Q_VSA_FNEG (QVF) ATSC2m (A2m) ATSC4m (A4m) ATSC1s (A1s) AATSC6v (AA6v) AATSC4s (AA4s) MATS4s (M4s) SpMAD_DzZ (SpM) Thông số mô tả PaDEL 2D ASP-3 (ASP3) AVP-6 (AVP6) nHCsatu (nHCs) minHCsatu (minHCs) ETA_BetaP_ns_d (EBPnsd) MDEO-22 (MDEO22) Mô tả Độ lệch tâm đỉnh lớn biểu đồ PEOE tích điện BCUT (2/3) PEOE tích điện GCUT (2/3) Khả kết nối tổng khoảng cách trung bình Balaban Diện tích bề mặt vdw âm, theo phần Tự tương quan Broto-Moreau trung tâm - lag 2/được trọng số hóa số khối Tự tương quan Broto-Moreau trung tâm - lag 4/được trọng số hóa số khối Tự tương quan Broto-Moreau trung tâm - lag 1/được trọng số hóa trạng thái I Tự tương quan Broto-Moreau trung tâm trung bình - lag 6/được trọng số hóa thể tích van der Waals Tự tương quan Broto-Moreau trung tâm trung bình - lag 4/được trọng số hóa trạng thái I Tự tương quan Moran - lag 4/được trọng số hóa trạng thái I Độ lệch phổ tuyệt đối trung bình từ ma trận Barysz/được trọng số hóa số nguyên tử Đường dẫn đơn giản trung bình, thứ tự Đường dẫn hóa trị trung bình, thứ tự Tính trạng thái E loại nguyên tử H: H C sp3 gắn với C chưa bão hòa Trạng thái E loại nguyên tử H tối thiểu: H C sp3 gắn với C chưa bão hòa Đo electron đơn lẻ vào cộng hưởng liên quan đến kích thước phân tử Ngưỡng khoảng cách phân tử tất nguyên tử oxy thứ yếu ACH2AAACH2A* (các nhóm CH2 phân cách liên kết) Anot%A%Anot%A* (các nguyên tử phân cách (!:):(!:)) MACCSFP128 (MFP128) MACCSFP144 (MFP144) Chuỗi MACCS PubchemFP2 (PFP2) Dấu vân tay >= 16 H Pubchem *A: Bất kỳ ký hiệu nguyên tố bảng tuần hồn hợp lệ Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Giá trị trung bình 18 thơng số mơ tả tính cho lớp hoạt tính xây dựng đồ MDS diameter BCUT_PEOE_2 GCUT_PEOE_2 balabanJ Q_VSA_FNEG ATSC2m ATSC4m ATSC1s AATSC6v AATSC4s MATS4s SpMAD_DzZ ASP-3 AVP-6 nHCsatu minHCsatu ETA_BetaP_ns_d MDEO-22 P 0,21 0,48 0,44 0,51 0,49 0,57 0,58 0,65 0,27 0,52 0,57 0,18 0,41 0,39 0,37 0,38 0,34 0,18 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn A 0,38 0,78 0,68 0,35 0,77 0,51 0,51 0,54 0,32 0,39 0,38 0,29 0,52 0,50 0,00 0,00 0,20 0,00 D 0,50 0,51 0,48 0,32 0,45 0,38 0,39 0,81 0,47 0,37 0,35 0,56 0,58 0,59 0,21 0,40 0,36 0,14 N 0,35 0,77 0,71 0,39 0,68 0,30 0,54 0,59 0,51 0,37 0,40 0,28 0,57 0,39 0,00 0,00 0,23 0,00 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Tần số dấu vân tay tính cho lớp hoạt tính xây dựng đồ CA MACCSFP128 MACCSFP144 PubchemFP2 P 16 13 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn A 1 D 16 17 19 N Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Các thơng số đặc trưng 02 chalcon “lead” F88 F90 Các thông số đặc trưng F88 Tên IUPAC: (E)-3-(2-Chlorophenyl)-1-(10H-phenothiazin-2-yl)prop-2-en-1-on Hiệu suất: 57 % Nhiệt độ nóng chảy: 202 - 203 oC EIMS m/z: 386,0331 [M + Na]+ UV (λmax nm, MeOH): 204, 248, 309, 449 IR (KBr) cm-1: 3354, 1654, 1590, 754 H-NMR (DMSO) δ ppm: 8,79 (s, 1H, NH); 8,16 (d, J3”- 4” = 7,5 Hz, 1H, H3”); 8,00 (d, J3-2 = 15,5 Hz, 1H, H3); 7,84 (d, J2-3 = 15,5 Hz, 1H, H2); 7,64 (d, J3’-4’ = Hz, 1H, H3’); 7,57 (d, J6”-5” = 7,5 Hz, 1H, H6”); 7,46 (m, 2H, H4”, H5”); 7,30 (s, 1H, H1’); 7,09 (d, J4’-3’ = Hz, 1H, H4’); 7,01 (m, 1H, H8’); 6,92 (d, J6’-7’ = 7,5 Hz, 1H, H6’); 6,66 (m, 1H, H7’); 6,66 (d, J9’-8’ = Hz, 1H, H9’) 13 C-NMR (DMSO) δ ppm: 187,7 (C1=O); 142,1 (C3); 141,0 (C13’); 138,2 (C11’); 136,5 (C2’); 134,2 (C2”); 132,2 (C1”); 131,9 (C3”); 130 (C4”); 128,4 (C8’); 127,9 (C6”); 127,6 (C5’); 126,2 (C5”); 126,1 (C4’); 124,5 (C7’); 124,4 (C2); 122,7 (C3’); 115,1 (C12’); 114,5 (C14’); 112,8 (C9’) Các thông số đặc trưng F90 Tên IUPAC: (E)-3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(10H-phenothiazin-2-yl)prop-2-en-1on Hiệu suất: 49 % Nhiệt độ nóng chảy: 178 - 179 oC EIMS m/z: 388,1154 [M - H]- UV (λmax nm, MeOH): 204, 248, 304, 365 IR (KBr) cm-1: 3310, 1643, 1570, 1272, 1150 H-NMR (DMSO) δ ppm: 8,76 (s, 1H, NH); 7,95 (d, J3-2 = 15,5 Hz, 1H, H3); 7,86 (d, J6”-5” = 8,5 Hz, 1H, H6”); 7,61 (d, J2-3 = 15,5 Hz, 1H, H2); 7,52 (dd, J3’-4’ = Hz, J3’-1’ = 1,5 Hz, 1H, H3’); 7,28 (d, J1’-3’ = 1,5 Hz, 1H, H1’); 7,06 (d, J4’-3’ = Hz, 1H, H4’); 7,01 (m, 1H, H8’); 6,92 (d, J6’-7’ = Hz, 1H, H6’); 6,80 (m, 1H, H7’); 6,64 (m, 3H, H9’, H3”, H5”); 3,90 (s, 3H, 2”-OMe); 3,84 (s, 3H, 4’-OMe) 13 C-NMR (DMSO) δ ppm: 187,9 (C1=O); 163,1 (C4”); 160 (C2”); 142,1 (C13’); 141,2 (C11’); 138,6 (C3); 137,3 (C2’); 130,1 (C6”); 127,9 (C8’); 126,2 (C6’); 126,1 (C4’); 123,0 (C7’); 122,1 (C2); 122,0 (C3’); 118,9 (C1”); 115,9 (C1’); 115,2 (C12’); 114,5 (C14’); 112,9 (C9’); 106,3 (C5”); 98,3 (C3”); 55,8 (2’-MeO); 55,5 (4’-CH3O) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... tay P: Chất ức chế P- gp; A: Chất ức chế NorA; D: Chất ức chế P- gp NorA; N: Chất không ức chế P- gp NorA; MFP128: MACCSFP128; MFP144: MACCSFP144; PFP2: PubchemFP2 64 Hình 3.4 Mơ hình pharmacophore... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐA? ?I HỌC Y DƯỢC THÀ NH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGƠ TRIỀU DỦ XÂY DỰNG MƠ HÌNH PHÂN LOẠI VÀ DỰ ĐOÁN CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC P- GLYCOPROTEIN, NORA VÀ ỨNG DỤNG TRONG VIỆC SÀNG LỌC... pharmacophore xây dựng phương ph? ?p dựa phối tử (đầu vào số phối tử) phương ph? ?p dựa cấu trúc (đầu vào cấu trúc protein) [182] Trong nghiên cứu này, chất ức chế P- gp mạnh chất ức chế NorA không ức chế P- gp