BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG TRẦN TRANG TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP CHẤT LIÊN QUAN N-BUTYRYL-N-{[2’-(1H-TETRAZOL-5-YL) BIPHENYL-4-YL]METHYL}-L-VALIN CỦA VALSARTAN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯƠNG TRẦN TRANG TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP CHẤT LIÊN QUAN N-BUTYRYL-N-{[2’-(1H-TETRAZOL-5-YL) BIPHENYL-4-YL]METHYL}-L-VALIN CỦA VALSARTAN Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc – độc chất Mã số: 60.72.04.10 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN TS ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ Thành phố Hồ Chí Minh - 2017 i LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực Chưa công bố công trình khác Trương Trần Trang ii Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 2015 – 2017 Chuyên ngành: Kiểm nghiệm Thuốc & Độc chất – Mã số: 60.72.04.10 TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP CHẤT LIÊN QUAN N-BUTYRYL-N-{[2’-(1H-TETRAZOL-5-YL) BIPHENYL-4-YL]METHYL}-L-VALIN CỦA VALSARTAN Trương Trần Trang Thầy hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn, TS Đỗ Châu Minh Vĩnh Thọ Từ khóa: Tạp B valsartan, N-butyryl-N-{[2’-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl] methyl}-L-valin Mở đầu: N-butyryl-N-{[2’-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl}-L-valin tạp chất liên quan valsartan (tạp B), phát sinh từ trình tổng hợp, gây ảnh hưởng đến hiệu điều trị an toàn valsartan Dược điển EP 8.0, BP 2017 USP 40 yêu cầu phải kiểm tra tạp chất nguyên liệu thành phẩm valsartan Trong đó, tạp B valsartan (VALB) chuẩn bán với giá đắt nên gây khơng khó khăn cho cơng tác kiểm nghiệm tạp chất Cho đến nay, chưa có nghiên cứu cơng bố quy trình tổng hợp VALB Từ nhu cầu thực tế trên, đề tài thực với mục tiêu tổng hợp tiêu chuẩn hóa tạp chất B valsartan Đối tượng & Phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: tạp B valsartan Phương pháp nghiên cứu: VALB tổng hợp từ nguồn nguyên liệu ban đầu valsartan qua hai giai đoạn Đầu tiên, phân hủy valsartan acid hydrocloric với xúc tác nhiệt độ tạo sản phẩm trung gian desoxopentyl valsartan ((S)-3-methyl-2-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl methyl) -amino)-butyric acid, DOP) DOP tham gia phản ứng acyl hóa với butyryl clorid để tạo VALB Sản phẩm sau tổng hợp xác định cấu trúc kỹ thuật phổ nghiệm UV-Vis, IR, MS NMR; xác định độ tinh khiết phương pháp HPLC quy 100% diện tích pic thiết lập chất đối chiếu Sau cùng, sử dụng chất đối chiếu VALB thiết lập để kiểm tra tạp B nguyên liệu chế phẩm valsartan phương pháp HPLC Kết quả: VALB tổng hợp từ valsartan với hiệu suất tồn quy trình 58,82%, tương ứng 0,95 g cho lần tổng hợp Sản phẩm tổng hợp đạt độ tinh khiết 98% tính nguyên trạng, đủ điều kiện thiết lập chất đối chiếu Quy trình xác định tạp B nguyên liệu chế phẩm valsartan phương pháp HPLC xây dựng thẩm định đạt yêu cầu quy trình kiểm nghiệm tạp chất liên quan Kết luận: VALB tổng hợp tiêu chuẩn hóa thành cơng để làm chất đối chiếu sử dụng kiểm nghiệm tạp chất liên quan valsartan Quy trình HPLC định lượng tạp B ứng dụng để kiểm tra tạp nguyên liệu chế phẩm valsartan iii Master’s Thesis – Academic course: 2015 - 2017 Specialty: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 60.72.04.10 SYNTHESIS AND STANDARDIZATION OF N-BUTYRYL-N-{[2’-(1HTETRAZOLE-5-YL)BIPHENYL-4-YL]METHYL}-L-VALINE AS RELATED IMPURITIY OF VALSARTAN Truong Tran Trang Supervisor: Assoc Prof Dr Nguyen Duc Tuan, Dr Do Chau Minh Vinh Tho Keywords: Valsartan impurity B, N-butyryl-N-{[2’-(1H-tetrazole-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-L-valine Introduction: N-butyryl-N-{[2’-(1H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl}-Lvaline is valsartan impurity B which arises from synthesis of valsartan and may influence treatment efficacy and safety of valsartan The EP 8.0, BP 2016 and USP 40 require conducting the impurity test in valsartan pharmaceutical substance as well as corresponding finished products However, valsartan impurity B (VALB) reference standard is costly with limited accessibility There have been no published VALB synthesis process so far This was our motivation to study on synthesis of impurity B from valsartan to serve for establishment of reference standard Materials and methods: Object of study: valsartan impurity B Methods: VALB was synthesized from valsartan through two steps Firstly, valsartan was decomposed by hydrochloric acid under temperature catalyst to obtain the intermediate product (desoxopentyl valsartan ((S)-3-methyl-2-((2'-(1H-tetrazole-5yl) biphenyl-4-yl methyl)-amino)-butyric acid, DOP) Then, DOP was acylated with butyryl chloride to form VALB The synthetic products were determined chemical structures from their UV-Vis, IR, MS and NMR spectroscopic data, purified by HPLC using peak area normalization method, and established as reference substance Finally, the assay of VALB in valsartan raw materials and corresponding pharmaceuticals was determined by HPLC method, using the established VALB reference standard Results: VALB was synthesized from valsartan with total yield approximately 58.82% (0.95 gram) The VALB purity was over 98% on the basis and conformed to establish reference substance Additionally, a HPLC method for assay of VALB in valsartan raw materials and corresponding pharmaceuticals was successfully developed and validated Conclusion: VALB was successfully synthesized and standardized as reference substance for related impurity test of valsartan The validated HPLC method can be applied for quantitative determination of VALB in valsartan raw materials and corresponding phamaceuticals iv MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i TÓM TẮT LUẬN VĂN BẰNG TIẾNG VIỆT ii TÓM TẮT LUẬN VĂN BẰNG TIẾNG ANH iii MỤC LỤC iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG ix DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ xi MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan valsartan 1.2 Tổng quan N-Butyryl-N-{[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-Lvalin (tạp B theo USP 40 hay tạp C theo BP 2017) 1.3 Một số công trình nghiên cứu tạp B 12 1.4 Chất đối chiếu 14 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu – Đối tượng nghiên cứu 18 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 18 2.1.2 Chất chuẩn, hóa chất dung môi 18 2.1.3 Trang thiết bị 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Tổng hợp desoxopentyl valsartan (sản phẩm trung gian tạp B) 19 2.2.2 Tổng hợp tạp B từ desoxopentyl valsartan 20 2.2.3 Xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết tạp B HPLC 22 v 2.2.4 Đánh giá tạp B 25 2.2.5 Thiết lập chất đối chiếu tạp B 26 2.2.6 Xây dựng quy trình định lượng tạp B nguyên liệu thành phẩm chứa valsartan 29 CHƯƠNG - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Tổng hợp desoxopentyl valsartan (sản phẩm trung gian tạp B) 36 3.2 Tổng hợp tạp B từ desoxopentyl valsartan 44 3.3 Xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết tạp B HPLC 56 3.4 Đánh giá tạp B 60 3.5 Thiết lập chất đối chiếu tạp B 61 3.6 Xây dựng quy trình định lượng tạp B nguyên liệu chế phẩm valsartan 63 CHƯƠNG BÀN LUẬN 76 4.1 Tổng hợp tạp B 76 4.2 Xác định cấu trúc sản phẩm trung gian desoxopentyl valsartan (DOP) tạp B valsartan 82 4.3 Xác định độ tinh khiết tạp B HPLC 88 4.4 Thiết lập chất đối chiếu tạp B 89 4.5 Quy trình định lượng tạp B nguyên liệu thành phẩm chứa valsartan 90 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT TỪ NGUYÊN Ý NGHĨA ACE Angiotensin-converting enzyme Enzym chuyển angiotensin ACN Acetonitrile Acetonitril As Asymmetric factor Hệ số bất đối AT1 Angiotensin II receptor type I AT2 Angiotensin II receptor type II AUC Area under the curve Diện tích đường cong BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh BTC Butyryl chloride Butyryl clorid BĐM Bình định mức CĐC Chất đối chiếu CRS Chemical reference substances Chất đối chiếu hóa học d Doublet Đỉnh đôi dd Doublet of doublets Đỉnh đôi đôi DD Dung dịch DMPM Dung môi pha mẫu DOP Desoxypentyl valsartan DSC Differential Scanning Calorimetry Nhiệt vi sai EP European Pharmacopoeia Dược điển Châu Âu GC Gas chromatography Sắc ký khí GHS Globally Harmonized System Hệ thống hài hịa tồn cầu GLP Good Laboratory Practice HMBC Thụ thể loại I angiotensin II Thụ thể loại II angiotensin II Thực hành tốt phịng thí nghiệm Heteronuclear multiple-bond Phổ tương tác chiều correlation spectroscopy C H qua nhiều nối vii HSQC ICH IEC IR ISO Heteronuclear single-quantum correlation spectroscopy International Conference on Harmonisation International Electrotechnical Commission Phổ tương tác nối C-H Hội nghị hài hòa quốc tế Ủy ban kỹ thuật quốc tế Infrared Hồng ngoại International Organization for Tổ chức tiêu chuẩn hóa Standardization quốc tế KF Karl Fischer LOD Limit of detection Giới hạn phát LOQ Limit of quantitation Giới hạn định lượng Occupational safety and health Tổ chức quản lý an toàn – administration – The hazard sức khỏe liên quan đến communication standard nghề nghiệp m Multiplet Đỉnh đa MS Mass spectrometry Khối phổ NL Nguyên liệu NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân PDA Photodiode array Dãy diod quang ppm Parts per million Một phần triệu PYR Pyridine Pyridin PTN Phịng thí nghiệm OSHA HCS Reversed-Phase High performance Sắc ký lỏng pha đảo hiệu liquid chromatography cao Rs Resolution Độ phân giải RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối S Peak area Diện tích đỉnh RP-HPLC viii s Singlet SKĐ Sắc ký đồ SKLM Sắc ký lớp mỏng S/N Signal-to-Noise SPTG Sản phẩm trung gian SPTH Sản phẩm tổng hợp t Triplet TP Thành phẩm tR Retention time TTHT Tương thích hệ thống UPLC Ultra performance liquid chromatography Đỉnh đơn Tín hiệu nhiễu Đỉnh ba Thời gian lưu Sắc ký lỏng siêu hiệu USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ UV - Vis Ultraviolet – Visible Tử ngoại – khả kiến VAL Valsartan Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ D D T h a n h p h a m R e te n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 60 00 40 00 0 20 10.667 VAL 7.807 TAP B mAU 80 mAU 00 10 12 14 16 M in u te s D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ D D T h a n h p h a m R ete n tion T im e N am e 000 00 600 00 400 00 200 0 M in u te s Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 00 10.627 VAL 7.787 TAP B mAU 00 mAU 800 10 12 14 16 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ D D T h a n h p h a m 0 R e te n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 60 00 40 00 0 20 10.613 VAL 7.780 TAP B mAU 80 mAU 00 10 12 14 16 M in u te s D A D -C H 225 n m 260 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ D D T nh p m 00.2 R ete n tio n T im e N am e 50 75 00 50 25 10.613 VAL 50 0 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 10 12 14 16 mAU 10 00 7.780 TAP B mAU 10 00 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ D D T h a n h p h a m 0 12 50 12 50 R e te n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 50 7.780 TAP B mAU 75 mAU 50 25 10.613 VAL 50 0 10 12 14 16 M in u te s D A D -C H 225 n m 260 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ D D T nh p m 20.1 R ete n tio n T im e N am e 50 75 00 50 25 10.560 VAL 50 0 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 10 12 14 16 mAU 10 00 7.740 TAP B mAU 10 00 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 12 50 12 50 D A D -C H 225 n m 260 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ D D T nh p m 20.2 R ete n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 50 7.793 TAP B mAU 75 mAU 50 25 10.647 VAL 50 0 10 12 14 16 M inutes D A D -C H 225 nm 260 72017_50 A C N -50H 3P O 4_ D D T han h ph am 120.3 125 250 R e te n tio n T im e Name 100 000 50 00 7.780 TAP B mAU 50 mAU 75 50 10.633 VAL 25 0 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 10 12 14 16 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 21.7 Sắc ký đồ kiểm tra mẫu nguyên liệu chế phẩm valsartan thị trường * Nguyên liệu (NL02) D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T N g u y e n lie u X -1 R ete n tio n T im e N am e 50 75 00 50 25 10.540 VAL 50 0 mAU 10 00 7.727 TAP B mAU 10 00 10 15 20 25 30 M in u te s D A D -C H 225 nm 270 72017_50 A C N -50H 3P O 4_ K T N gu yen lieu X -2 R e te n tio n T im e Name 75 50 50 00 50 10.553 VAL 25 0 0.0 2.5 5.0 10.0 12 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 5.0 7.5 20.0 mAU 000 7.733 TAP B mAU 100 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T N g u y e n lie u X -3 R ete n tio n T im e N am e 50 75 00 50 25 10.540 VAL 50 0 mAU 10 00 7.727 TAP B mAU 10 00 10 15 20 25 30 M in u te s * Thành phẩm (TPTNA) D A D -C H 225 nm 270 72017_50 A C N -50H 3P O 4_ K T Th anh p ham M 1-1 R e te n tio n T im e Name 75 50 50 00 50 10.553 VAL 25 0 10 15 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 20 25 30 mAU 000 7.733 TAP B mAU 100 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 225 n m 270 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ K T Th an h ph am M 1.2 R ete n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 60 00 40 00 0 20 10.547 VAL 7.720 TAP B mAU 80 mAU 00 10 15 20 25 30 M inutes D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M R e te n tio n T im e Name 100 000 60 00 40 00 20 0 00 10.580 VAL 7.753 TAP B mAU 00 mAU 80 10 15 M in u te s Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 20 25 30 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM * Thành phẩm (TPTNB) D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M R e te n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 60 00 40 00 0 20 10.613 VAL 7.773 TAP B mAU 80 mAU 00 10 15 20 25 30 M in u te s 10 00 10 00 D A D -C H 225 n m 270 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ K T Th an h ph am M 2.2 R ete n tio n T im e N am e 00 60 00 40 7.753 TAP B mAU 80 mAU 00 20 10.580 VAL 00 0 10 15 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 20 25 30 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 225 n m 270 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ K T Th an h ph am M 2.3 10 00 10 00 R ete n tio n T im e N am e 00 60 00 40 7.727 TAP B mAU 80 mAU 00 20 10.553 VAL 00 0 10 15 20 25 30 M inutes * Thành phẩm (TPNNC) D A D -C H 225 n m 270 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ K T Th an h ph am M 3.1 10 00 10 00 R ete n tio n T im e N am e 00 60 00 40 7.760 TAP B mAU 80 mAU 00 20 10.587 VAL 00 0 10 15 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 20 25 30 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M -2 R e te n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 60 00 40 00 0 20 10.540 VAL 7.727 TAP B mAU 80 mAU 00 10 12 14 16 M in u te s D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M -3 R ete n tio n T im e N am e 50 75 00 50 25 10.533 VAL 50 0 M in u te s Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 10 12 14 16 mAU 10 00 7.740 TAP B mAU 10 00 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM * Thành phẩm (TPNND) D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M -1 R e te n tio n T im e Name 000 100 600 600 400 400 200 200 10.480 VAL 7.680 TAP B mAU 800 mAU 800 10 15 20 25 30 M in u te s D A D -C H 225 nm 270 72017_50 A C N -50H 3P O 4_ K T Th anh p ham M 4-2 100 000 R e te n tio n T im e Name 60 00 40 00 7.727 TAP B mAU 00 mAU 80 00 10.533 VAL 20 0 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 10 12 14 16 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M -3 R e te n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 60 00 40 00 0 20 10.553 VAL 7.733 TAP B mAU 80 mAU 00 10 12 14 16 M in u te s * Thành phẩm (TPNNE) D A D -C H 225 n m 270 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ K T Th an h ph am M 5-1 10 00 10 00 R ete n tio n T im e N am e 00 60 00 40 7.713 TAP B mAU 80 mAU 00 20 10.527 VAL 00 0 10 15 M inutes Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 20 25 30 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 225 n m 270 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ K T Th an h ph am M 5-2 10 00 10 00 R ete n tio n T im e N am e 00 60 00 40 7.747 TAP B mAU 80 mAU 00 20 10.573 VAL 00 0 10 12 14 16 M inutes 100 000 D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M -3 R e te n tio n T im e Name 60 00 40 00 7.747 TAP B mAU 00 mAU 80 00 10.580 VAL 20 0 M in u te s Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 10 12 14 16 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM * Thành phẩm (TPNNF) D A D -C H 225 n m 270 72017 _50A C N -50 H 3P O 4_ K T Th an h ph am M 6-1 R ete n tio n T im e N am e 10 00 10 00 00 60 00 40 00 0 20 10.540 VAL 7.727 TAP B mAU 80 mAU 00 10 12 14 16 M inutes D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M 10 00 10 00 R ete n tio n T im e N am e 00 60 00 40 00 0 20 10.540 VAL 7.740 TAP B mAU 80 mAU 00 10 15 M in u te s Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 20 25 30 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM D A D -C H 2 n m 7 _ A C N -5 H P O _ K T T h a n h p h a m M 10 00 10 00 R ete n tio n T im e N am e 00 60 00 40 7.707 TAP B mAU 80 mAU 00 20 10.540 VAL 00 0 10 15 M in u te s Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 20 25 30 ... nghi? ?n cứu tổng hợp tạp B valsartan công bố Việt Nam giới Xuất phát từ l? ? tr? ?n, đề tài ? ?Tổng hợp tiêu chu? ?n hóa tạp chất li? ?n quan N- Butyryl -N{ [2’ -(1H- tetrazol- 5- yl )biphenyl- 4- yl]methyl} -L- valin valsartan? ??... Kiểm nghiệm Thuốc & Độc chất – Mã số: 60.72. 04. 10 TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHU? ?N HÓA TẠP CHẤT LI? ?N QUAN N- BUTYRYL -N- {[2’ -(1H- TETRAZOL- 5- YL) BIPHENYL- 4- YL]METHYL} -L- VALIN CỦA VALSARTAN Trương Tr? ?n Trang... dụng tạp tiêu chu? ?n hóa l? ?m chất đối chiếu 3 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan valsartan T? ?n khoa học: L- Valin, N- (1-oxopentyl) -N- [[2’ -(1H- tetrazol- 5- yl)[ 1,1’- biphenyl] -4- yl]methyl]-; N- [p-(o-1H -Tetrazol- 5- ylphenyl)benzyl] -N- valeryl -L- valin