ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM KHOA HĨA NGƠ THỊ MINH SA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT NH-1,2,3-TRIAZOLE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Đà Nẵng - 2019 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM KHOA HÓA Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT NH-1,2,3-TRIAZOLE TÓM TẮT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC GVHD : TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN SVTH : NGÔ THỊ MINH SA LỚP : 15CHDE Đà Nẵng - 2019 MỞ ĐẦU Tính cấp thiết đề tài Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, từ lâu hóa học hợp chất dị vịng đƣợc nghiên cứu ứng dụng rộng rãi nhiều ngành khoa học, kĩ thuật nhƣ đời sống Hằng năm, số cơng trình hợp chất dị vịng chiếm nửa tổng số cơng trình hóa hữu nói chung đƣợc cơng bố tạp chí thức giới [3] Trong số hợp chất dị vòng, hợp chất chứa vòng NH-1,2,3-triazole khơng bền mà cịn có hoạt tính sinh học hấp dẫn, đƣợc ứng dụng vào ngành công nghiệp dƣợc phẩm Vào năm gần đây, lĩnh vực tổng hợp hóa hữu ngày có bƣớc tiến vƣợt bậc Việc ứng dụng phản ứng nhiều thành phần (MCR) hƣớng nghiên cứu đƣợc nhà hóa học hàng đầu quan tâm Phản ứng nhiều thành phần loại phản ứng hóa học, ba hay nhiều chất ban đầu phản ứng với để tạo thành sản phẩm Trong trình này, phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao đƣợc tổng hợp tinh chế nhằm tạo hợp chất có tính ứng dụng Một số thuận lợi phản ứng nhiều thành phần cách tiến hành thí nghiệm đơn giản, sử dụng nguyên liệu giá thành thấp, phổ biến thân thiện với môi trƣờng Với tất lý trên, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành đƣờng tổng hợp lý tƣởng hóa học hữu hóa dƣợc Đã có nhiều cơng trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần tổng hợp hợp chất dị vòng chứa thành phần nhƣ benzothiazole, piperidine [13] Nhƣ vậy, để tìm hiểu rõ phản ứng nhiều thành phần nhƣ ứng dụng chúng vào trình tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole, chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất NH-1,2,3-triazole” Đối tƣợng mục đích nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất NH-1,2,3-triazole 2.2 Mục đích nghiên cứu - Tổng hợp số dẫn xuất NH-1,2,3-triazole - Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp Phƣơng pháp nghiên cứu - Phƣơng pháp nghiên cứu lý thuyết + Thu thập, phân tích tài liệu phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole - Phƣơng pháp nghiên cứu thực nghiệm + Tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole từ ketone enol hóa (enolizable ketone), 4-nitrophenyl azide ammonium acetate (NH4OAc) + Chứng minh cấu trúc sản phẩm dựa vào phƣơng pháp phổ IR, MS, 1H NMR, 13C NMR Nội dung nghiên cứu 4.1 Tổng quan lý thuyết - Tổng quan lý thuyết phản ứng nhiều thành phần - Tổng quan lý thuyết vòng triazole - Tổng quan phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole 4.2 Nghiên cứu thực nghiệm - Tổng hợp ba dẫn xuất NH-1,2,3-triazole Bố cục luận văn MỞ ĐẦU Chƣơng TỔNG QUAN Chƣơng NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chƣơng KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1.1.1 Sơ lược phản ứng nhiều thành phần 1.1.2 Một số phản ứng nhiều thành phần 1.2 SƠ LƢỢC VỀ NH-1,2,3- TRIAZOLE VÀ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG 1.2.1 Sơ lược NH-1,2,3-triazole 1.2.2 Một số dẫn xuất NH-1,2,3- triazole 1.2.3 Một số cơng trình nghiên cứu dẫn xuất NH-1,2,3-triazole CHƢƠNG NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 2.1.1 Dụng cụ 2.1.2 Thiết bị 2.1.3 Hóa chất 2.2 QUY TRÌNH TỔNG HỢP Hỗn hợp gồm ketone enol hóa (0.94 mmol), muối ammonium acetate (4.7 mmol), 4-nitrophenyl azide (1.22 mmol) 2ml dung môi DMF đƣợc cho vào sealed tube (có sẵn từ) Tiến hành khuấy từ gia nhiệt 80oC 12 Theo dõi, kiểm tra trình phản ứng sắc ký mỏng với dung môi dichloromethane Sau phản ứng kết thúc, sản phẩm thô đƣợc tinh chế sắc ký cột Ban đầu sử dụng dung môi dichloromethane để loại bỏ 4-nitroaniline tạo thành, sau cột tiếp tục rửa giải hệ dung môi n-hexane : ethyl acetate = 5:2 Cuối đem cất quay dƣới áp suất thấp để thu đƣợc sản phẩm tinh khiết 2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT NH-1,2,3-TRIAZOLE 2.3.1 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole từ α-tetralone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide Lần lƣợt cho vào ống phản ứng 0.126 ml (0.94 mmol) α-tetralone, 360 mg (4.7 mmol) ammonium acetate, 200 mg (1.22 mmol) 4-nitrophenyl azide Hỗn hợp đƣợc hịa tan ml dung mơi DMF, khuấy từ gia nhiệt 80oC 12 Quá trình phản ứng đƣợc kiểm tra, theo dõi sắc ký mỏng Sau phản ứng kết thúc, sản phẩm thô đƣợc tinh chế sắc ký cột Ban đầu sử dụng pha động dung môi dichloromethane, sau cột tiếp tục đƣợc rửa giải hệ dung môi nhexane/ ethylacetate = 5:2 Cuối đem cô quay thu đƣợc sản phẩm tinh khiết Sản phẩm đƣợc xác định cấu trúc phƣơng pháp phổ đại: IR, MS, H-NMR, 13C- NMR 2.3.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole từ acetophenone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide Lần lƣợt cho vào ống phản ứng 0.108 ml (0.94 mmol) acetophenone, 360 mg (4.7 mmol) ammonium acetate, 200 mg (1.22 mmol) 4-nitrophenyl azide ml dung môi DMF Khuấy từ gia nhiệt 80oC 12 trình phản ứng đƣợc kiểm tra, theo dõi sắc ký mỏng Sau phản ứng kết thúc, sản phẩm thô đƣợc tinh chế sắc ký cột Ban đầu sử dụng pha động hệ dung mơi dichloromethane/ nhexane = 7:3, sau cột tiếp tục đƣợc rửa giải hệ dung môi n-hexane/ ethylacetate = 5:2 Cuối đem cất quay dƣới áp suất thấp để thu đƣợc sản phẩm tinh khiết Sản phẩm đƣợc xác định cấu trúc phƣơng pháp phổ đại: IR, MS, H-NMR, 13C- NMR 2.3.3 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole từ 4-methyl acetophenone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide Cho vào ống phản ứng 0.125 ml (0.94 mmol) 4-methyl acetophenone; 360 mg (4.7 mmol) ammonium acetate; 200 mg (1.22 mmol) 4-nitrophenyl azide ml dung môi DMF Phản ứng đƣợc khuấy gia nhiệt 80oC 12 trình phản ứng đƣợc kiểm tra, theo dõi sắc ký mỏng Sau phản ứng kết thúc, sản phẩm thô đƣợc tinh chế sắc ký cột Ban đầu sử dụng pha động dung mơi dichloromethane, sau cột tiếp tục đƣợc rửa giải hệ dung môi n-hexane/ ethylacetate = 5:2 Cuối đem cất quay dƣới áp suất thấp kết tinh lại dung môi n- hexane để thu đƣợc sản phẩm tinh khiết Sản phẩm đƣợc xác định cấu trúc phƣơng pháp phổ đại: IR, MS, H-NMR, 13C- NMR 2.4 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.4.1 Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng 2.4.2 Phƣơng pháp sắc ký cột 2.4.3 Phƣơng pháp phổ hồng ngoại (IR) 2.4.4 Phƣơng pháp phổ khối lƣợng (MS) 2.4.5 Phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 PHẢN ỨNG TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1H-NAPHTHO[1,2- D][1,2,3]TRIAZOLE TỪ α-TETRALONE, AMMONIUM ACETATE VÀ 4NITROPHENYL AZIDE Công thức cấu tạo sản phẩm A Hình 3.1 Cơng thức cấu tạo 4,5-dihydreo-1H-naphtho[1,2,3]triazole Tổng hợp 4,5-dihydro-1H-naphtho[1,2-d][1,2,3]triazole dựa vào phản ứng nhiều thành phần từ α-tetralone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide dung môi DMF Sản phẩm đƣợc tạo thành dạng rắn với hiệu suất phản ứng 84.7% Cấu trúc hợp chất tổng hợp đƣợc xác định phƣơng pháp phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (MS), phổ cộng hƣởng từ hạt nhân chiều (1H NMR, 13C NMR) Hình 3.2 Phản ứng tổng hợp A Hình 3.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp A Hình 3.4 SKLM hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng tổng hợp A Hình 3.5 Bản mỏng A tinh khiết dung môi DCM hệ dung môi nhexane/EtOAc = 5:2 Hình 3.6 Hợp chất A dạng rắn 14 Hình 3.13 Cơ chế tổng hợp chất B 15 Hình 3.14 SKLM hỗn hợp sau phản ứng chất B dung môi DCM, hệ dung môi DCM/EtOAc = 7:3 hệ dung mơi n-hexane/EtOAc = 5:2 Hình 3.15 Bản mỏng chất B tinh khiết dung môi DCM hệ dung mơi nhexane/EtOAc = 5:2 Hình 3.16 Hợp chất B dạng rắn 16 3.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) Hình 3.17 Phổ hồng ngoại hợp chất B Trên phổ IR hợp chất xuất nhóm peak có độ truyền quang lớn vùng 1890- 2000 cm-1 tƣơng ứng cho vòng benzene mono công thức cấu tạo hợp chất B Peak đặc trƣng cho dao động hóa trị liên kết C=C thuộc vịng triazole số sóng 1666.50 cm-1 Dao động hóa trị liên kết C=C liên kết CC thuộc vòng benzene đƣợc thể peak 1463.97cm-1 1604.77 cm-1 Peak đặc trƣng cho dao động hóa trị liên kết C-H vịng benzene số sóng 3115.04 cm-1 Ngoài ra, phổ IR hợp chất xuất peak tƣơng ứng với dao động hóa trị liên kết C-N nằm vùng 1000-1350 cm-1 Các peak đặc trƣng hợp chất đƣợc trình bày Bảng 3.3 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ IR hợp chất B STT Liên kết Dao động Số sóng (cm-1) C=C vịng triazole C=C 1666.50 C=C, C-C , C-H vòng C=C 1463.97 benzen C-C 1604.77 νC(sp2)-H 3115.04 νC-N 1000-1350 C-N vòng triazole 17 3.2.2 Phổ khối (MS) Mẫu chất tinh khiết đƣợc tiến hành đo phổ khối MS kết thu đƣợc nhƣ sau: Hình 3.18 Phổ khối hợp chất B Phổ khối (MS) hợp chất B vừa tổng hợp, xuất peak có tỷ lệ khối lƣợng/ điện tích (m/z) [M+H]+ = 146 (peak sở) có cƣờng độ lớn Peak phù hợp với khối lƣợng phân tử hợp chất đƣợc tổng hợp từ acetophenone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide 18 3.2.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR Hình 3.19 Phổ 1H-NMR chất B Phổ 1H NMR hợp chất B xuất peak chân rộng tƣơng ứng với 1H nhóm N-H có độ chuyển dịch hóa học 12.27 ppm Peak có dạng doublet of doublet độ chuyển dịch hóa học δH 7.83 ppm tƣơng ứng với 2H vị trí số 7, 11 Tại độ chuyển dịch hóa học δH 7.99 ppm xuất peak dạng singlet tƣơng ứng với 1H vị trí số Ngồi ra, phổ 1H NMR cịn xuất peak triplet tƣơng ứng với hai nguyên tử H vịng benzene có độ chuyển dịch δH 7.46 ppm Đồng thời, δH 7.38 ppm xuất peak dạng triplet tƣơng ứng với nguyên tử H vòng benzene 19 Bảng 3.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR chất B Độ chuyển dịch hóa học Dạng peak STT H 1 H nhóm N-H 12.27 2 H vị trí số 7,11 7.83 H vị trí số 7.99 Singlet H vòng benzen 7.46 Triplet H vòng benzen 7.38 Triplet (ppm) Peak chân rộng Doublet of doublet 3.2.4 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR Hình 3.20 Phổ 13C-NMR chất B Trong phổ 13C NMR hợp chất B xuất peak tƣơng ứng với nguyên tử C vịng benzene có độ chuyển dịch hóa học δC 126.44 ppm, 129.08 ppm, 129.28 ppm, 130.12 ppm 20 3.3 PHẢN ỨNG TỔNG HỢP 5-(4-METHYLPHENYL)-1H-1,2,3-TRIAZOLE TỪ 4-METHYL ACETOPHENONE, AMMONIUM ACETATE VÀ 4- NITROPHENYL AZIDE Công thức sản phẩm C Hình 3.21 Cơng thức cấu tạo 5-(4-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole Tổng hợp 5-(4-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole dựa vào phản ứng nhiều thành phần từ 4-methyl acetophenone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide dung môi DMF Sản phẩm đƣợc tạo thành dạng rắn đƣợc kết tinh lại dung môi nhexane với hiệu suất phản ứng 89.1% Cấu trúc hợp chất tổng hợp đƣợc xác định phƣơng pháp phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (MS), phổ cộng hƣởng từ hạt nhân chiều (1H NMR, 13C NMR) Hình 3.22 Phản ứng tổng hợp C 21 Hình 3.23 Cơ chế tổng hợp chât C 22 Hình 3.24 SKLM hỗn hợp sau phản ứng chất C dung môi DCM hệ dung môi n-hexane/EtOAc = 5:2 Hình 3.25 Bản mỏng chất C tinh khiết dung môi DCM hệ dung môi n-hexane/EtOAc = 5:2 Hình 3.26 Hợp chất C dạng rắn 23 3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) Hình 3.27 Phổ hồng ngoại hợp chất C Trên phổ IR hợp chất C xuất peak tƣơng ứng với dao động hóa trị liên kết C=C thuộc vòng triazole số sóng 1665.43 cm-1 Dao động hóa trị liên kết C=C liên kết C-C thuộc vòng benzene đƣợc thể peak 1475.54 cm-1 1533.41 cm-1 Peak đặc trƣng cho dao động hóa trị liên kết C-H vịng benzene số sóng 3122.75 cm-1 Peak số sóng 1371.39 cm-1 tƣơng ứng với dao động biến dạng liên kết C-H nhóm CH3 Liên kết –N=N- thuộc vòng triazole đƣợc thể peak 1570 cm-1 Ngoài ra, phổ IR hợp chất xuất peak tƣơng ứng với dao động hóa trị liên kết C-N nằm vùng 1000-1350 cm-1 Các peak đặc trƣng hợp chất đƣợc trình bày Bảng 3.5 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ IR hợp chất C STT Liên kết Dao động Số sóng (cm-1) C=C vịng triazole C=C 1665.43 C-H nhóm CH3 δC-H (-CH3) 1371,39 C=C, C-C , C-H vòng C=C 1475.54 benzen C-C 1533.41 24 νC(sp2)-H 3122.75 C-N vòng triazole νC-N 1000-1350 N=N vòng triazole ΝN-N 1570 3.3.2 Phổ khối (MS) Mẫu chất tinh khiết đƣợc tiến hành đo phổ MS kết thu đƣợc nhƣ sau: Hình 3.28 Phổ khối hợp chất C Phổ khối MS hợp chất C, xuất peak có tỷ lệ khối lƣợng/ điện tích (m/z) [M+H] + = 160 (peak sở) có cƣờng độ lớn Peak phù hợp với khối lƣợng phân tử hợp chất đƣợc tổng hợp từ 4-methyl acetophenone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide 25 3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR Hình 3.29 Phổ 1H-NMR chất C Bảng 3.6 Dữ liệu phổ 1H-NMR chất C STT H Độ chuyển dịch hóa học (ppm) Dạng peak 1H nhóm N-H 12.92 Peak chân rộng 3H vị trí số 12 2.40 Singlet 1H vị trí số 7.96 Singlet 2H vị trí số 8,10 vị trí số 7,11 7.71 Doublet 2H vị trí số 7,11 7.25 Doublet 26 vị trí số 8, 10 Phổ 1H NMR hợp chất C xuất peak chân rộng tƣơng ứng với 1H nhóm N-H có độ chuyển dịch hóa học δH 12.92 ppm Tại độ chuyển dịch δH 7.96 ppm xuất peak dạng singlet tƣơng ứng với nguyên tử H vị trí số Phổ 1H NMR dẫn xuất triazole xuất peak dạng singlet tƣơng ứng với ba nguyên tử H vị trí số 12 có độ chuyển dịch hóa học δH 2,4 ppm Ngồi ra, độ chuyển dịch hóa học 7.71 ppm xuất peak doublet tƣơng ứng với hai nguyên tử H vị trí số 8,10 vị trí số 7, 11 Tƣơng tự, doublet δH 7.25 ppm tƣơng ứng với hai nguyên tử H vị trí số 7, 11 vị trí số 8, 10 3.3.4 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR Hình 3.30 Phổ 13C-NMR chất C Trong phổ 13C NMR hợp chất C xuất peak tƣơng ứng với ngun tử C vị trí số 12 có độ chuyển dịch hóa học δC 21.53 ppm Ngồi ra, phổ xuất peak tƣơng ứng với nguyên tử C vòng benzene δC 126.28 ppm, 127.06 ppm, 129.90 ppm, 138.97 ppm 147.28 ppm 27 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Trong trình thực đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất NH1,2,3-triazole”, đƣa số kết luận nhƣ sau: a Tổng hợp đƣợc số dẫn xuất NH-1,2,3-triazole - Hợp chất 4,5-dihydro-1H-naphtho[1,2-d][1,2,3]triazole từ chất ban đầu α-tetralone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide dung môi DMF với hiệu suất 84.7% - Hợp chất 5-phenyl-1H-1,2,3-triazole từ chất ban đầu acetophenone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide dung môi DMF với hiệu suất 78.6% - Hợp chất 5-(4-methylphenyl)-1H-1,2,3-triazole từ chất ban đầu 4-methyl acetophenone, ammonium acetate 4-nitrophenyl azide dung môi DMF với hiệu suất 89.1% b Đã sử dụng phƣơng pháp phổ đại nhƣ IR, MS, 13C-NMR, 1HNMR để phân tích cấu trúc dẫn xuất NH-1,2,3-triazole c Đã ứng dụng thành công phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp dẫn xuất NH-1,2,3-triazole Kiến nghị Do thời gian phạm vi đề tài nghiên cứu có hạn, thơng qua kết đề tài, mong muốn đề tài đƣợc phát triển rộng số vấn đề nhƣ sau: - Tiếp tục nghiên cứu phản ứng nhiều thành phần ứng dụng tổng hợp hóa hữu - Tạo nhiều dẫn xuất NH-1,2,3-triazole cách thay đổi dung mơi, ketone (ketone có khả enol hóa), muối amoni Qua đó, khảo sát đƣợc nhiều điều kiện tối ƣu nhằm tổng hợp sản phẩm với hiệu suất cao - Nghiên cứu thêm nhiều ứng dụng dẫn xuất NH-1,2,3-triazole tổng hợp hữu ngành hóa học khác 28 - Tiến hành đánh giá hoạt tính sinh học ba dẫn xuất NH-1,2,3-triazole tổng hợp ... 1.2 SƠ LƢỢC VỀ NH- 1,2,3- TRIAZOLE VÀ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG 1.2.1 Sơ lược NH- 1,2,3- triazole 1.2.2 Một số dẫn xuất NH- 1,2,3- triazole 1.2.3 Một số cơng tr? ?nh nghiên cứu dẫn xuất NH- 1,2,3- triazole CHƢƠNG... xuất NH- 1,2,3- triazole, chọn đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất NH- 1,2,3- triazole? ?? Đối tƣợng mục đích nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất NH- 1,2,3- triazole 2.2 Mục đích nghiên cứu. .. tr? ?nh thực đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất NH1 ,2,3 -triazole? ??, đƣa số kết luận nh? ? sau: a Tổng hợp đƣợc số dẫn xuất NH- 1,2,3- triazole - Hợp chất 4,5-dihydro-1H-naphtho[1,2-d] [1,2,3] triazole