BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi NGƯỜI HÀ NỘI - 2015 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện. Các kết quả nêu trong luận án do nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào của các nhóm nghiên cứu khác. Tác giả Trần Vũ Thắng LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Khôi đã hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện thành công luận án tiến sỹ này. Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện luận án này. Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học, Khoa Hoá học đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần việc của công trình khoa học này. Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương đã tài chợ kinh phí trong quá trình thực hiện bản luận án này. Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận án. MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT ...................................................... i DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN ............................................................. iii DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN.............................................................. vi MỞ ĐẦU ............................................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU .................................................. 3 1.1. Tổng quan về tá dƣợc ............................................................................................. 3 1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc ............................................................................ 7 1.2.1. Các polyme tự nhiên .......................................................................................... 7 1.2.1.1. Cellulose và các dẫn xuất ...................................................................... 7 1.2.1.2. Hemicellulose .................................................................................... 14 1.2.1.3. Tinh bột .............................................................................................. 15 1.2.1.4. Một số gum ứng dụng làm tá dược ....................................................... 17 1.2.1.5. Pectin ................................................................................................. 19 1.2.1.6. Inulin .................................................................................................. 20 1.2.1.7. Alginat ............................................................................................... 20 1.2.1.8. Carrageenan ........................................................................................ 21 1.2.1.9. Nhựa thông ......................................................................................... 22 1.2.2. Các polyme tổng hợp ....................................................................................... 23 1.2.2.1. Povidon và dẫn xuất ............................................................................ 24 1.2.2.2. Polyvinyl ancol ................................................................................... 27 1.2.2.3. Các poloxam ....................................................................................... 28 1.2.2.4. Polyethylen glycol và Polyethylen oxit ................................................ 28 1.2.2.5. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) .............................................. 29 1.2.2.6. Các polymethacrylat............................................................................ 30 1.2.2.7. Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) .................... 32 1.3. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme ................................................................. 33 1.3.1. Trùng hợp và đồng trùng hợp gốc tự do .......................................................... 33 1.3.2. Các phương pháp trùng hợp ............................................................................. 35 1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dƣợc........................................................................................................................... 37 1.4.1. Polyme trên cơ sở methacrylic acid ................................................................. 37 1.4.2. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon ............................................................. 48 CHƢƠNG 2. HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................... 59 2.1. Hóa chất thiết bị sử dụng ..................................................................................... 59 2.1.1. Hóa chất ........................................................................................................... 59 2.1.2. Dụng cụ, thiết bị ............................................................................................... 59 2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu .......................................... 62 2.2.1. Phương pháp thực nghiệm ............................................................................... 62 2.2.1.1. Tổng hợp copolyme ............................................................................ 62 2.2.1.2. Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa ....................................................................................................................... 63 2.2.1.3. Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63 2.2.1.4. Xác định độ bền nhũ tương .................................................................. 66 2.2.1.5. Xác định thành phần copolyme ............................................................ 66 2.2.1.6. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp KelenTudos ............................................................................................................. 68 2.2.1.7. Xác định tính chất cơ lý ....................................................................... 70 2.2.1.8. Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm .................................. 70 2.2.1.9. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS ............... 72 2.2.1.10. Phương pháp thử độ hòa tan viên nén ................................................. 74 2.2.1.11. Xác định độ cứng viên nén ................................................................ 74 2.2.1.12. Xác định độ hút ẩm viên nén.............................................................. 75 2.2.1.13. Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol trong viên nén ....................................................................................................................... 75 2.2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 76 2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) .......................... 76 2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .................. 76 2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ...................... 77 2.2.2.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển ....................................................................................... 77 2.2.2.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol .................................................................................................... 78 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN .................................................................... 79 3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) ..................................... 79 3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch.............................................................. 79 3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng ..................................... 79 3.1.1.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào ................................................ 80 3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome ........................................................ 82 3.1.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA .................................................. 83 3.1.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) .......................................... 85 3.1.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA)............................................ 86 3.1.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA) ................................... 88 3.1.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA) .................... 90 3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme .................................. 91 3.1.3.5. Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) ............................ 92 3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ................................. 94 3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương ......................................................... 94 3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA) ..................................................................................................... 94 3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ....................................... 95 3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa .................................................. 97 3.2.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng ...................................................... 99 3.2.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 100 3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome............................................................. 102 3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA ............................................. 104 3.2.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) .................................... 106 3.2.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) ...................................... 106 3.2.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA) ............................. 109 3.2.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA)..................................................... 110 3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-EA) ................................. 112 3.2.3.5. Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA) ................................. 112 3.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .......................... 114 3.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương .................................................. 114 3.3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAAMMA) .......................................................................................................... 114 3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ..................................... 115 3.3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa ................................................ 116 3.3.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng .................................................... 118 3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 119 3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome ...................................................... 120 3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA ........................................ 122 3.3.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) ............................... 124 3.3.3.1. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 124 3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) ......................... 126 3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA ....................................................... 128 3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA) ............................. 129 3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) ................................... 130 3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển ................................................................................................. 132 3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ ................................................... 133 3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển ............................ 135 3.4.3. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm................................................................... 137 3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol ...................................................................................................................................... 142 3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng Paracetamol ............................................................................................ 143 3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm của viên nén bao phim........................................................................................ 144 3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng của viên nén bao phim.............................................................................................. 145 3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim .................................................................................................................................. 146 KẾT LUẬN CHUNG .................................................................................................... 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ ......................................................................................................... 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................. 151 PHỤ LỤC ....................................................................................................................... 167 i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu viết tắt 1 H-NMR APS CA CAB CAP CMC Đ (%) DAP DĐVN ĐKPƯ DSC EA EC GPC R(%) HLB HPC HPMC HPMC-AC HPMC-P IR KLPT KTHTB MAA MC MMA Tiếng Việt Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Amoni persulphat Cellulose acetat Cellulose acetat butyrat Cellulose Acetat Phthalat Carboxymethyl cellulose Hiệu suất chuyển hóa tổng Diallyl phthalat Dược điển Việt Nam Điều kiện phản ứng Phân tí ch nhiệt vi sai quét Ethyl acrylat Ethyl cellulose Sắc ký thẩm thấu gel Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme Chỉ số cân bằng dầu - nước Hydroxypropyl cellulose Hydroxylpropyl methyl cellulose Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat Phổ hồng ngoại Khối lượng phân tử Kích thước hạt trung bình Methacrylic acid Methyl cellulose Methyl methacrylat ii NaDS NP9 P(MAA-EA) P(MAA-MMA) P(VP-VA) PDI PEG PEO PPO PTNT PVA FE-SEM SKD TCCL TGA Khối lượng phân tử trung bình số Khối lượng phân tử trung bình khối Natri lauryl sulfat Nonyl phenol etoxilat Poly(methacrylic acid-ethyl acrylat) Poly(methacrylic acid-methyl methacrylat) Poly(N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) Chỉ số phân tán của khối lượng phân tử Polyethylen glycol Polyethylen oxit Polypropylen oxit Phân tí ch nguyên tố Polyvinyl alcohol Kính hiển vi điện tử quét trường phát xạ Sinh khả dụng Tính chất cơ lý Phân tí ch nhiệt trọng lượng VA VP w/w Vinyl acetat N-vinyl pyrrolidon phần trăm về khối lượng Mn Mw iii DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược ................................................ 4 Bảng 1.2. Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế ........................................... 6 Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế .............................. 8 Bảng 1.5. Một số sản phẩm thương mại Plasdon ..................................................... 26 Bảng 1.6. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA) ................. 26 Bảng 1.7. Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng trong công thức bào chế ........................................................................................... 31 Bảng 2.1. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch paracetamol .............................................................................................................. 73 Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến M w và PDI của copolyme (VP-VA) ........ 80 Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của copolyme (VP-VA) ................................................................................................................... 81 Bảng 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của (VP-VA) ............. 83 Bảng 3.4. Thành phần copolyme (VP-VA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố .................................................................................................................. 84 Bảng 3.5. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos xác định theo thành phần copolyme (VP-VA) .................................................................................................. 84 Bảng 3.6. Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA).............................................. 91 Bảng 3.7. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA ............................................................................................................................. 94 Bảng 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá trình đồng trùng hợp MAA và EA .................................................................................... 96 Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ .................. 97 iv Bảng 3.10. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích thước hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA) ............................................................. 99 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của sản phẩm copolyme (MAA-EA) ............................................................................................ 101 Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAAEA) ......................................................................................................................... 103 Bảng 3.13. Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp chuẩn độ và phân tích nguyên tố ...................................................................................... 104 Bảng 3.14. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả thành phần copolyme (MAA-EA).................................................................................... 105 Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA ................................................................................................................................ 112 Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA ...................................................................................................................... 114 Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA................................................................................................ 115 Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 116 Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 117 Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến M w và chỉ số PDI của copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 120 Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI .............................. 121 Bảng 3.22. Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố ......................................................................................................... 122 v Bảng 3.23. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành phần copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 123 Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau ................................................................................................................ 129 Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược .......... 133 Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ................. 134 Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm .................... 134 Bảng 3.28. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược điển Anh 2007 ........................................................................................................ 135 Bảng 3.29. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-MMA) theo dược điển Anh 2007 ............................................................................................... 136 Bảng 3.30. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-EA) theo dược điển Anh 2007 ........................................................................................................ 137 Bảng 3.31. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (VP-VA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc ................................................................................................ 138 Bảng 3.32. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-MMA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................................................................ 139 Bảng 3.33. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-EA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................................................................ 140 Bảng 3.34. Thành phần lớp phủ cho viên nén paracetamol ................................... 142 Bảng 3.35. Thông số quá trình phủ ........................................................................ 143 Bảng 3.36. Lực gây vỡ viên của viên nén .............................................................. 145 vi DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN Hình 1.1. Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose ........................................ 8 Hình 1.2. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA .......................... 13 Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Hemicellulose ............................................................... 15 Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin ....................... 16 Hình 1.5. Cấu trúc của guar gum ............................................................................. 17 Hình 1.6. Cấu trúc của locust bean gum ................................................................. 18 Hình 1.7. Cấu trúc của pectin ................................................................................... 20 Hình 1.8. Cấu trúc của inulin ................................................................................... 20 Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat................................................................................. 21 Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan ........................................................ 22 Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông ........................................................................ 23 Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon) ..................................................................... 25 Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA) ........................................................... 26 Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol ........................................................... 27 Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam............................................................................. 28 Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol............................................................. 29 Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) ................... 30 Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat ................................................................ 31 Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat ............................................................................ 33 Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) ........................................ 37 Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) ............................................. 42 Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) .......... 48 Hình 2.1. Phổ UV-Vis của paracetamol ................................................................... 73 vii Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp thụ quang ........................................................................................................................ 73 Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA......................................................................................................... 79 Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA......................................................................................................... 81 Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA ................................................................................................................ 82 Hình 3.4. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA ................ 85 Hình 3.5. Phổ IR mẫu monome VA ......................................................................... 86 Hình 3.6. Phổ IR mẫu monome VP.......................................................................... 86 Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-VA) ................................................. 87 Hình 3.8. Giản đồ DSC mẫu PVA ........................................................................... 88 Hình 3.9. Giản đồ DSC mẫu PVP ............................................................................ 89 Hình 3.10. Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP).................................................. 89 Hình 3.11. Giản đồ TGA copolyme (VP-VA) ......................................................... 90 Hình 3.12. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của các mẫu PVP-a, (VP-VA)-b và PVA-c .. 92 Hình 3.13. Quá trình tách pha của nhũ tương (A- tạo nhũ, B- tách pha)................. 95 Hình 3.14. Hiện tượng kết khối trong quá trình phản ứng....................................... 96 Hình 3.15. Ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt................ 98 Hình 3.16. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAAEA) ......................................................................................................................... 100 Hình 3.17. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng MAA và EA .................................................................................................... 101 viii Hình 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng đồng trùng hợp MAA và EA .................................................................................. 103 Hình 3.19. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/EA ........................ 105 Hình 3.20. Phổ IR của monome MAA................................................................... 107 Hình 3.21. Phổ IR của monome EA ....................................................................... 107 Hình 3.22. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA) ........................................ 108 Hình 3.23. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 109 Hình 3.24. Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA) ........................... 110 Hình 3.25. Giản đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA .............................................. 111 Hình 3.26. Ảnh FE-SEM mặt cắt của PMAA-a, (MAA-EA)-b và PEA-c ............ 113 Hình 3.27. Giản đồ phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-MMA) với nồng độ chất tạo nhũ khác nhau ............................................................................. 117 Hình 3.28. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 118 Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 119 Hình 3.30. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 121 Hình 3.31. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA ................... 123 Hình 3.32. Phổ IR monome MAA ......................................................................... 124 Hình 3.33. Phổ IR monome MMA......................................................................... 125 Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 125 Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 126 Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA ................................................................... 127 Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) ........................................ 127 ix Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) .................................. 128 Hình 3.39. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA ....... 130 Hình 3.40. Quan hệ giữa lượng thuốc giải phóng và thời gian .............................. 144 Hình 3.41. Ảnh hưởng của thời gian bảo quản tới độ hút ẩm của viên nén bao phim ................................................................................................................................ 144 Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100) ................................................................................................................................ 146 Hình 3.43. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat) 147 Hình 3.44. Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường .............................. 148 1 MỞ ĐẦU Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữa bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triển rất mạnh mẽ trên thế giới. Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho nhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợp đối với từng loại thuốc. Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuất thuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợp với thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước và thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao... Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập. Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định. Vì vậy, yêu cầu cấp bách đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về chất lượng. Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với 2 mục tiêu tổng hợp 3 loại copolyme đạt các chỉ tiêu chất lượng dược điển và ứng dụng bao phim cho viên nén paracetamol. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu: - Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme: copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acidmethyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat (MAA-EA). - Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ. - Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển. - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp. Tính mới của luận án: - Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều kiện trên. - Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme thu được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2007. - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của các copolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược cùng loại trên thị trường cho kết quả tương. 3 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1. Tổng quan về tá dƣợc Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quá trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tại nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ và độc tính. Như vậy, tá dược có th ể có vai trò là chất độn, chất mang, dung môi hòa tan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa, chất bảo quản [1,2]. Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình bào chế, vì theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng (SKD) của các dạng thuốc bào chế. Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình bào chế sẽ lựa chọn các loại tá dược có chức năng khác nhau bao gồm [3,4]: - Điều chỉnh độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất - Nâng cao tính ổn định của dược chất trong công thức bào chế - Góp phần duy trì cấu tạo của các dược chất. - Là các tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu và pH. - Có vai trò như chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết - Chống lại sự kết khối hay phân rã của viên thuốc. Các tá dược có thể nhận được từ các nguồn khác nhau (tự nhiên, động vật, thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng các công nghệ sản xuất khác nhau để đạt được các ứng dụng và chức năng mong muốn [3]. Các tá dược được phân loại 4 theo các dạng khác nhau dựa trên chức năng của chúng (chất pha loãng/chất độn, liên kết, phân rã, trơn trượt, bôi trơn…) thường thể hiện đầy đủ các đặc trưng sử dụng và tính năng kỹ thuật (tỷ trọng, phân bố kích thước hạt, diện tích bề mặt, hàm lượng nước…) dựa vào việc sử dụng chúng trong các công thức, quá trình sản xuất và dạng bào chế mong muốn. Các loại tá dược cùng một loại có thể có những vai trò khác nhau, bảng 1.1 [5] đưa ra định nghĩa và vai trò của các loại tá dược có trong công thức bào chế viên nén: Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược Vai trò tá dƣợc Định nghĩa Chất độn - pha Chất độn được thêm vào làm tăng khối lượng của sản phẩm. loãng Ví dụ chất độn làm tăng kích thước của viên thuốc hay của nhộng, thuận tiện cho quá trình sản xuất và sử dụng. Chất liên kết Một số thành phần dược chất yêu cầu phải có chất liên kết trong quá trình tạo viên. Chất này cung cấp sự gia cường cần thiết cho liên kết trong suốt quá trình nén tạo viên. Chất liên kết thông thường hay sử dụng như: tinh bột, đường, cellulose hay các sản phẩm biến tính của cellulose (như cellulose vi tinh thể, hydroxypropyl cellulose) lactose, xylitol, sorbitol hay maltitol. Chất liên kết có thể sử dụng dưới dạng khô hay dạng dung dịch Chất phân rã Thường được thêm vào với mục đích đảm bảo viên nén bị phá vỡ một phần khi tiếp xúc với môi trường chất lỏng Chất bôi trơn Chống lại sự hình thành dưới dạng cục của các thành phần 5 thuốc và hiện tượng dính của viên vào thiết bị sản xuất hay thiết bị vào nang. Chất bôi trơn làm giảm lực ma sát giữa chất rắn và thành thiết bị. Các loại khoáng thông dụng như talc hay silica và các muối sterat như magie stearat hay stearic acid thường được sử dụng nhiều nhất với vai trò là chất bôi trơn cho các công thức dạng viên hay nang cứng gelatin Chất trơn trượt Chất trơn trượt được sử dụng để thúc đẩy lưu lượng bột bằng việc giảm ma sát và sự liên kết giữa các hạt. Trong một số trường hợp, chất trơn trượt ở dạng dung dịch do một số vấn đề về việc thay đổi khối lượng trong quá trình nén và vào nang như là kết quả của việc cải thiện tính chảy của bột. Nhìn chung, vật liệu có tính trơn trượt tốt thì có tính bôi trơn kém. Các tá dược đóng vai trò then chốt trong quá trình sản xuất, tính ổn định, an toàn và đặc tính của dạng bào chế. Bởi vậy, các tính chất quan trọng của tá dược có thể ảnh hưởng đến đặc tính của sản phẩm cần phải được đánh giá và kiểm soát để đảm bảo đặc tính sản phẩm là đồng nhất trong suốt quá trình sử dụng sản phẩm [6,7]. Ảnh hưởng của tá dược tới quá trình bào chế thuốc được trình bày trong bảng 1.2. 6 Bảng 1.2. Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế Thông số Ảnh hƣởng của các tá dƣợc dạng bào chế Tính ổn định Giảm thiểu quá trình hút ẩm trên bề mặt sản phẩm, qua đó bảo vệ dược chất không bị phân hủy bởi quá trình thủy phân. Khả năng gia - Diện tích bề mặt, năng lượng tự do bề mặt, khuyết tật của tinh thể và khả năng biến dạng ảnh hưởng đến khả năng nén công đối với thiết bị tạo viên tốc độ cao thông qua việc giảm quá trình dừng nén - Sự phân bố kích thước hạt và hình dạng ảnh hưởng đến các tính chất chảy, hiệu quả với quá trình trộn khô. - Khả năng nén, khả năng chảy và khả năng pha loãng ảnh hưởng tới sự lựa chọn của quá trình nén trực tiếp trong sản xuất. Đặc tính Các tính chất kết dính, năng lượng bề mặt tự do và khả năng giữ nước ảnh hưởng tới khả năng rã và hòa tan Nhìn chung, tá dược có một số yêu cầu đặc biệt cụ thể như [8]: - Không tương tác với thuốc - Ổn định trong quá trình bảo quản - Trơ về mặt dược lý - Chi phí thấp, khả thi 7 1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc 1.2.1. Các polyme tự nhiên Việc sử dụng các polyme tự nhiên cho ứng dụng dược phẩm rất được quan tâm vì chúng có hiện quả kinh tế, có sẵn, không độc, có khả năng thay đổi hóa học, khả năng phân hủy sinh học và với một số ít còn có khả năng tương thích sinh học. Các polyme tự nhiên có khả năng tái sinh và nếu được trồng và thu hoạch một cách bền vững, chúng có thể đáp ứng một nguồn cung cấp thường xuyên cho nguồn nguyên liệu đầu vào. Tuy nhiên, các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên cũng đặt ra những thách thức như lượng hoạt chất chiết tách và tổng hợp là rất nhỏ và có cấu trúc phức tạp, các thành phần có thể khác nhau tùy theo vị trí địa lý của cây trồng và những thay đổi khác nhau theo mùa. Điều này có thể làm cho quá trình tách các hoạt chất là chậm và quá trình tinh chế trở lên phức tạp và khó khăn hơn [9,10]. Trong tá dược, các chất này có vai trò khác nhau như chất kết dính, chất tương hợp hoặc các chất điều chỉnh quá trình nhả thuốc, các dạng màng phủ, chất làm đặc hoặc các chất làm tăng độ nhớt, ổn định, các chất phân hủy, các chất hòa tan, các chất nhũ hóa, chất tạo gel và các chất kết dính sinh học. Các polyme sử dụng phổ biến trong các ứng dụng tá dược như cellulose, hemicellulose, inulin, tinh bột...[10, 11] 1.2.1.1. Cellulose và các dẫn xuất Cellulose là một thành phần cấu trúc cơ bản của các thành tế bào trong thực vật và sẵn có nhất trong tự nhiên. Các polysaccharit tuyến tính, không phân nhánh, bao gồm các đơn vị β-1.4-glucose và nhiều phân tử cellulose hình song song hình thành các vi sợi tinh thể chống lại sự tương tác của các enzym [12]. Các sợi tinh thể 8 dài đó là thẳng hàng với các sợi khác để tạo lên cấu trúc dạng thành tế bào[13-15]. Cấu trúc tổng quát của cellulose và các dẫn xuất được trình bày trong hình 1.1. CH2OR1 OR5 O OR2 O O OR4 O OR3 CH2OR6 n Hình 1.1. Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose Tùy thuộc vào đặc trưng số lượng nhóm thế mà các dẫn xuất của cellulose có tên gọi và đặc trưng tính chất khác nhau. Dưới đây là bảng tổng hợp các dẫn xuất của cellulose. Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế Tên gọi các dẫn xuất Các nhóm thế Cellulose R1, R2, R3, R4, R5, R6 = -H Carboxymethyl cellulose (CMC) R2, R3, R4, R6 = -H; Ethyl cellulose (EC) R1, R2, R4 = - C2H5; Methyl cellulose (MC) R1, R2, R4 = - CH3; Hydroxypropyl cellulose (HPC) R1, R2, R4 = -CH2CH(OH)CH3; R1, R5=-CH2COO- R3, R5, R6 = -H R3, R5, R6 = -H R3, R5, R6 = -H Ghi chú Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế. Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy 9 thuộc vào mức độ thế Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxylpropyl methyl cellulose (HPMC) R1, R2 = - CH2CH(OH)CH3; Cellulose acetat (CA) R1, R2, R6, R4 = -COCH3; R3, R5 = -H, Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat (HPMC-AC) R1, R2, = - CH2CH(OH)CH3; R3=-CH3, R4=-COCH3, R5=COCH2CO2H; R6=-H Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế. Cellulose - acetat butyrat (CAB) R4,R1= - COCH3; R3, R6=COCH2CH2CH3; R2, R5=-H Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Cellulose - acetat Phthalat (CAP) R4,R1= - COCH3; R2, R5=-H Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat(HPMC-P) R1= - CH3; R5, R3=H; R3, R4=-CH3; R5, R6 = -H R3, R6=-CO(C6H4)COOH; R2, R6=- CH2CH(OH)CH3; R4 = CO(C6H4)COOH Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Một số dẫn xuất của cellulose được ứng dụng phổ biến như: - Natri carboxy methyl cellulose (CMC natri) Natri carboxy methyl cellulose là một carboxynat của cellulose dạng polyme anion dễ tan trong nước nóng hoặc lạnh. CMC natri được sử dụng rộng rãi trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng và bôi ngoài da. Độ nhớt của polyme 10 khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ trùng hợp. Mức độ trùng hợp càng cao thì độ nhớt càng cao. CMC natri đã được sử dụng rộng rãi như làm tác nhân tạo độ nhớt trong hệ phân tán và một số chế phẩm bôi ngoài da. Nó hoạt động như một chất kết dính, chất rã ở dạng viên nén và viên nang [16, 17]. Sự khác nhau gữa các loại phụ thuộc vào giá trị độ nhớt của chúng để tạo ra các ứng dụng trong dược phẩm khác nhau. Nồng độ cao hơn (3-6% w/w) của loại có độ nhớt trung bình thường được sử dụng cho dạng bột nhão. - Ethylcellulose (EC) EC được sử dụng rộng rãi trong các công thức kiểm soát quá trình giải phóng thuốc qua đường miệng. Các polyme ở dạng dung dich hay phân tán có thể được áp dụng vào các viên nén, viên pallet, hoặc dạng bào chế thuốc uống khác như một màng mỏng để kiểm soát việc giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch tán [18]. EC hòa tan trong nước kém; tuy nhiên độ hòa tan có thể được thay đổi bằng cách bổ sung hypermello [19] hoặc một chất hóa dẻo [20]. Lớp phủ EC được sử dụng trong vai trò ngăn mùi cũng như để cải thiện sự ổn định của thuốc. EC cũng đã được sử dụng với vai trò tác nhân thay đổi khả năng giải phóng thuốc của dạng bào chế, trong đó EC được sử dụng như là một chất nền [21]. Ngoài vai trò là tác nhân kiểm soát phóng, EC cũng được sử dụng như chất kết dính trong công thức viên thuốc, chất làm đặc trong các loại kem, sữa tắm và gel bôi ngoài da, các hệ phân tán vv... - Methylcellulose (MC) Tùy thuộc vào mức độ trùng hợp hay trọng lượng phân tử, độ nhớt của polyme có thể thay đổi. Mức độ thay thế của nhóm methoxyl ảnh hưởng đến các tính chất vật lý của MC, chẳng hạn như khả năng hòa tan của nó và độ nhớt. MC 11 được sử dụng làm chất kết dính cho viên, chất rã cho viên nén và nang, tác nhân phủ, tác nhân nhũ hóa, tác nhân tạo độ nhớt. MC là cũng được sử dụng như thuốc nhuận tràng rời (Citrucel®) [22]. MC với độ nhớt thấp tới trung bình đã được sử dụng trong các công thức viên nén với vai trò hoặc như chất kết dính (1-5% w/w) hoặc như chất rã (2-10% w/w) hoặc là tác nhân duy trì quá trình giải phóng thuốc (5-75% w/w). MC với độ nhớt thấp được sử dụng như là một chất nhũ hoá (1-5% w/w). MC đã được sử dụng làm chất dẫn trong ngành nhãn khoa (0,5-1% w/w). MC có thể được phân tán chậm trong nước lạnh và không hòa tan trong nước nóng. - Hydroxypropyl cellulose (HPC) Giống như các dẫn xuất cellulose khác, tính chất vật lý khác nhau tùy thuộc vào mức độ thay thế của các nhóm thế. Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác, HPC cũng được sử dụng như một chất kết dính cho viên nén, tác nhân làm đặc, phân tán, phủ, kiểm soát quá trình giải phóng thuốc [23]. HPC ở nồng độ nồng 1535% w/w được sử dụng trong công thức viên nén với vai trò chất nền và qua đó kiểm soát quá trình giải phóng của thuốc. HPC tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ dưới 38∘C và không hòa tan trong nước nóng. - Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) HPMC được gọi tên chính thức là hypromello trong trong nhiều dược điển khác nhau. HPMC theo dược điển Hoa Kỳ-36 (USP-36) được xác định là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose [24]. Hypromello có rất nhiều cấp phẩm chất khác nhau tùy theo độ nhớt. Ví dụ, trong hypromello 1828, hai chữ số đầu tiên thể hiện phần trăm của nhóm metoxy 12 (-OCH3), hai chữ số cuối thể hiện phần trăm của nhóm hydroxypropoxy (- OC3H6OH). Hypromello được sử dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén [25] và trong màng phủ [26]. Ngoài ra, nó còn là một thành phần tá dược chính trong lĩnh vực phát triển viên nén phóng thích thuốc kéo dài [27]. Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác, HPMC cũng được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt trong các công thức thuốc dạng chất lỏng. Dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa hypromello đã được đề cập đến trong Dược điển [28]. - Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMC-AS) Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat là một hỗn hợp của acid axetic và este của acid monosucxinic của hypromello [29]. HPMC-AS được sử dụng rộng rãi với vai trò là tác nhân phủ, tác nhân kiểm soát quá trình giải phóng thuốc, tac nhân cải thiện tính tan. Polyme này không tan trong khoảng pH của dạ dày và do đó được sử dụng như một tác nhân phủ. Polyme này được phân loại theo tính tan ở các pH khác nhau. HPMC-AS cũng được nghiên cứu trong công nghệ đùn nóng chảy. - Cellulose Acetat (CA) Cellulose acetat nhận được được bằng cách xử lý cellulose với anhydrit acetic trong sự có mặt của xúc tác acid. Chúng có rất nhiều loại khác nhau dựa trên phần trăm axethyl hóa và trọng lượng phân tử. Cellulose acetat có được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế cho quá trình giải phóng thuốc kéo dài và tạo lớp phủ tránh mùi. Do bản chất của cellulose acetat là chất bán thấm nên đã được sử dụng trong việc phát triển các công thức bào chế dưới dạng bơm 13 thẩm thấu dẫn đến tác dụng điều chỉnh quá trình giải phóng thuốc. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA được trình bày tại hình 1.2. Hình 1.2. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA Màng bán thấm cho phép các chất lỏng sinh học đi vào trong hệ thống phân phối thuốc có tác dụng đẩy lớp thuốc ra bên ngoài [30]. Cellulose acetat từ lâu đã được sử dụng như một tác nhân phủ tránh mùi. Ngoài ra, nó cũng được ứng dụng rộng rãi trong phân phối thuốc qua da. - Cellulose acetat butyrat (CAB) CAB thu được từ phản ứng của cellulose, acid axetic hoặc anhydrit axetic, và acid butyric hoặc anhydrit butyric. CAB được sử dụng như là một tác nhân điều chỉnh sự giải phóng thuốc khi kết hợp dưới dạng chất nền hoặc với vai trò chất phủ. CAB cũng được sử dụng như một màng bán thấm trong phân phối thuốc kéo dài [31,32]. - Cellulose acetat phthalat (CAP) Cellulose acetat phthalat thu được bằng phản ứng este một phần của cellulose acetat với anhydrit phtalic trong sự có mặt của một acid mạnh hoặc base hữu cơ. CAP đã được sử dụng rộng rãi như là một vật liệu phủ tan trong ruột. Lớp phủ tan trong ruột là một lớp phủ bảo vệ điều kiện pH khắc nghiệt của dạ dày. Lớp phủ tan trong ruột không chỉ được sử dụng để bảo vệ thuốc khỏi điều kiện acid, mà 14 còn được sử dụng trong việc duy trì quá trình nhả thuốc hay trong việc định hướng của thuốc tới ruột non hoặc ruột già [33]. - Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMC-P) HPMC-P là một polyme cellulose trong đó các nhóm hydroxyl được thay thế bằng các nhóm methyl ete, các nhóm 2-hydroxypropyl ete, hoặc phthalyl este. HPMC-P được hình thành bởi phản ứng este hóa của hydroxypropyl methylcellulose với anhydrit phtalic. HPMC-P được sử dụng rộng rãi với vai trò là lớp phủ polyme tan trong ruột trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng. HPMC-P là một polyme không mùi, nó được ứng dụng như một tác nhân che mùi trong công thức bào chế, ngoài ra, còn được ứng dụng trong các công thức bào chế có kiểm soát quá trình giải phóng (quá trình này phụ thuộc vào pH của môi trường). 1.2.1.2. Hemicellulose Hemicellulose bao gồm một nhóm các polysaccharit phức tạp liên kết trên bề mặt các vi sợi cellulose. Các polysaccharit hemicellulose bao gồm các xyloglcan, xylan, và các mannan, chúng có thể được triết tách từ thành tế bào thực vật với chất kiềm mạnh. Chúng có các mạch chính là β-1,4-linked D-glycans. Xyloglucan có mạch chính tương tự như cellulose, nhưng chứa các nhánh xylo gồm 3-4 monome glucose. Mạch chính β-1,4-linked D-xylan của arabinoxylan chứa các nhánh arabinose [34]. Cấu trúc phân tử Hemicellulose được trình bày tại hình 1.3.. 15 O OH O OO OH OO OH OH OH OO OH OH OH n Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Hemicellulose Glucomannan là một polysaccharit của họ mannan các monome D-mannose và D-glucose được nối với nhau bằng liên kết β-1,4, nhưng tỷ lệ mannose/glucose có thể khác nhau phụ thuộc vào nguồn cung cấp. Các loại sử dụng thông thường của glucomannan được gọi là konjac glucomannan. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng hệ konjac glucomannan có khả năng duy trì tính toàn vẹn và kiểm soát quá trình nhả của theophylline và diltiazem trong 8 giờ trong môi trường dạ dày và ruột non. Hỗn hợp của glocomannan và xanthan gum trong loại viên nén tổng hợp cho thấy có khả năng cao trong việc duy trì và kiểm soát quá trình nhả của thuốc do tính ổn định của hệ gel của các viên thuốc bằng một mạng lưới các liên kết hydro nội phân tử giữa hai polyme do đó làm chậm quá trình khuếch tán thuốc. 1.2.1.3. Tinh bột Tinh bột là loại polysaccharit thực vật tồn tại trong tự nhiên có khối lượng phân tử cao, gồm các đơn vị glucose được nối với nhau bởi các liên kết α-glycozit. Công thức phân tử của tinh bột là (C6H10O5)n trong đó n có thể từ vài trăm đến hơn 1 triệu. Cấu trúc của tinh bột (hình 1.4) bao gồm amylose (các monome D-glucose liên kết với nhau bằng liên kết α-1,4) và amylopectin (các monome D-glucose liên kết với nhau bằng cả liên kết α-1,4 và α-1,6 [35-37]. 16 Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin Tinh bột tự nhiên không thích hợp trong các hệ nhả thuốc do quá trình trương và bị phá hủy do enzym nhanh dẫn đến nhả quá nhanh của nhiều loại thuốc. Điều này dẫn đến việc sử dụng các dẫn xuất của tinh bột để chống lại quá trình phân hủy enzym cũng như tạo lưới và hình thành các copolyme. Tinh bột acetat hóa được điều chế bằng quá trình este hóa acethyl dẫn đến làm chậm quá trình suy thoái enzym, có vai trò sử dụng như chất mang thuốc tới đại tràng. Các tinh bột amylose tạo lưới cao được sử dụng như các tá dược phù hợp cho các dạng bào chế thuốc dạng rắn dùng cho đường uống với các khả năng dẫn thành phần hoạt tính cao. Việc tăng khả năng kiểm soát tỷ lệ nhả thuốc có thể thực hiện bằng cách thay đổi mức độ tạo lưới [38]. Amylo có khả năng hình thành các màng và khi trộn hợp với ethyl cellulose (Etocel), màng tạo thành có thể bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng nhưng chống lại acid dạ dày và các enzym tuyến tụy trong điều kiện xử lý nhiệt. Amylo và Etocel với tỷ lệ ¼ cho thấy các tính chất duy trì nhả thuốc tối ưu trong dịch dạ dày và ruột non. Vật liệu màng phủ cho hệ dẫn thuốc tới đại tràng là dung dịch hữu cơ trên cơ 17 sở amylo-ethyl cellulose. Những màng này dễ bị tiêu hóa bởi các enzym vi sinh vật trong môi trường mô phỏng đại tràng đưa ra bởi Sinha và Kumria vào năm 2001. 1.2.1.4. Một số gum ứng dụng làm tá dược Thuật ngữ 'gum' để chỉ các chất hòa tan trong nước không phải là tinh bột hay polysaccharit và các dẫn xuất được biến tính cấu trúc từ chúng. Mucilat là một thuật ngữ được sử dụng để mô tả các dạng phân tán dung dịch nhớt được sản xuất bởi các vi khuẩn. Gums được ứng dụng nhiều trong dược phẩm như chất nhũ hóa, chất ổn định, chất kết dính và chất rã [39,40]. - Guar gum Guar gum gần đây là một polyme nổi bật trong dược phẩm với ứng dụng vận chuyển và giải phóng thuốc. Guar gum là có ứng dụng lớn trong việc giải phóng thuốc trong đại tràng vì nó chỉ có thể bị phân hủy bởi các enzyme trong khu vực này của đường tiêu hóa. Guar gum có tác dụng làm cho thuốc không bị giải phóng trong môi trường của dạ dày và ruột non mà chỉ giải phóng trong đại tràng giống như một hydrogel, guar gum không thích hợp cho quá trình giải phóng của loại thuốc tan trong nước vì với loại thuốc này nó sẽ bị rã nhanh chóng nên polyme này chỉ hữu ích đối với các loại thuốc tan trong nước kém [41]. O OH OH O OH OH O OH CH2 O n OH OH O CH2OH Hình 1.5. Cấu trúc của guar gum 18 - Locust bean gum Locust bean gum (cấu trúc hóa học được hiển thị trong hình 1.6) còn được gọi là Carob bean gum có nguồn gốc từ hạt của cây họ đậu Ceratonia Siliqua Linn. Nó được trồng rộng rãi ở khu vực Địa Trung Hải và một khu vực nhỏ trong California. Những vỏ màu nâu hoặc hạt của cây đậu châu chấu được chế biến bằng cách nghiền các nội nhũ để tạo thành Locust bean gum và do đó nó không phải là một chiết xuất của cây bản địa. Locust bean gum chủ yếu bao gồm một galactomannan polyme trung tính tạo thành từ 1,4-liên kết với các đơn vị của Dmannopyranosyl và cứ mỗi đơn vị chuỗi thứ tư hay thứ năm được thay thế trên C6 với một đơn vị D-galactopyranosyl. Tỷ lệ của D-galactose và D-manose là khác nhau và điều này được cho là do các nguồn gốc khác nhau của vật liệu như điều kiện tăng trưởng của thực vật trong quá trình sinh trưởng [42]. Hình 1.6. Cấu trúc của locust bean gum - Gum arabic 19 Gum arabic là một polysaccharit tự nhiên thu được từ dịch tiết của cây keo. Về mặt cấu trúc, gum arabic là một phân tử phân nhánh với chuỗi chính gồm các đơn vị galactopyranosyl β-D 1,3-liên kết với carbohydrat khác như arabinose, acid glucuronic và rhamnose cũng có mặt [43]. Gum arabic đã được sử dụng thành công như là một chất kết dính cho loại thuốc con nhộng dạng nhỏ cho enzyme, endoglucanase, hoặc được dùng làm lớp phủ để làm cho quá trình giải phóng thuốc chậm của các enzyme và làm tăng tính ổn định của thuốc. Gum arabic được sử dụng như một chất giảm quá trình thẩm thấu và quá trình trương nở của viên nén. Gum arabic sử dụng cho các loại thuốc dạng dung dịch, thuốc giảm đau, với tốc độ giải phóng khoảng 12 giờ ở độ pH 6,8. 1.2.1.5. Pectin Pectin là một họ các polysaccharit phức tạp xuất hiện trong các thành xung quanh sự phát triển và phân chia các tế bào thực vật. Thành phần chính của pectin là một polysaccharit tuyến tính bao gồm các đơn vị acid α-1,4-linked Dgalacturonic, các cấu trúc tuyến tính bị gián đoạn bởi các vùng phân nhánh cao (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.7). Pectin được nghiên cứu như một tá dược trong nhiều loại bào chế thuốc như phủ lên hệ nhả thuốc đặc biệt cho ruột kết khi trộn hợp với ethyl cellulose, các hệ nhả thuốc vi hạt cho các chế phẩm thuốc dùng cho mắt và các miếng dán viết thương ngoài da vùng mắt. Có tiềm năng sử dụng cao như một loại vật liệu trùng hợp ưa nước để kiểm soát các hệ nhả thuốc, nhưng tính tan trong nước của pectin góp phần làm cho quá trình nhả thuốc sớm và nhanh [25]. 20 COOCH3 O O OH n OH Hình 1.7. Cấu trúc của pectin 1.2.1.6. Inulin Inulin bao gồm một hỗn hợp các oligome và các polyme thuộc các nhóm gluco-fructan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.8), có ở thực vật như tỏi, hành tây, artiso và rau diếp xoăn. Các phân tử inulin chứa từ 2 đến nhiều hơn 60 phân tử fructose liên kết với nhau bằng liên kết β-2,1. Inulin bền trong môi trường của hệ tiêu hóa trên, nhưng bị phân hủy bởi vi khuẩn ở ruột kết. Inulin với một mức độ trùng hợp cao được sử dụng để tạo các màng có khả năng phân hủy bởi vi khuẩn đặc biệt trong ruột kết khi sử dụng kết hợp với Eudragit RS. Bên cạnh đó, các hydrogel inulin methyl hóa được sử dụng như các hệ nhả thuốc tới đại tràng [45]. CH2OH O OH CH2 O OH n Hình 1.8. Cấu trúc của inulin 1.2.1.7. Alginat Alginat hoặc acid alginic (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.9) là các chuỗi, các nhánh polysaccharit được tìm thấy trong các loại tảo biển, rong biển như Laminaria Hyperborea, Ascophyllum nodosum và Macrocystis pyrifera. Những Polyme này bao gồm hai monome khác nhau trong phân tử của chúng cụ 21 thể là β-D-mannuronic acid và acid α-L-guluronic liên kết trong α- hoặc β-1,4 glycosidic như các khối chỉ có acid β-D-mannuronic hoặc α- L-guluronic acid trong homopolymes hoặc xen kẽ hai trong khối polyme. Alginat có trọng lượng phân tử cao khoảng 20.000 - 600.000 g/mol. Qúa trình giải phóng thuốc khi sử dụng màng phủ là alginat đã được nghiên cứu. Thuốc được phủ bằng alginat không bị giải phóng trong dạ dày nhưng giải phóng trong dịch ruột [46]. Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat 1.2.1.8. Carrageenan Carrageenan là tên gọi chung của họ polysaccharit sunfat có trọng lượng phân tử cao thu được từ một số loài rong biển màu đỏ thuộc về loài Rhodophyceae, đặc biệt là Chondrus Crispus, Euchema spp, Gigartina stellata và Iridaea spp. Có ba loại cơ bản của carrageenan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.10): kappa (κ), iota (ι) và lambda (λ). Nghiên cứu về khả năng chịu nén của hai κ-carrageenan (Gelcarin® GP-812 NF và GP-911 NF) và một ι-carrageenan (Gelcarin® GP-379 NF) cho thấy những carrageenan có thể gắn kết chặt chẽ tạo độ đàn hồi cao. Từ đó cho thấy các carrageenan có thể được sử dụng làm tá dược cho viên nén giải phóng nhanh [47]. 22 Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan 1.2.1.9. Nhựa thông Nhựa thông (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.11) là một polyme tự nhiên có trọng lượng phân tử thấp và thu được từ nhựa dầu của cây thông, từ loài Pinus soxburghui, Pinus longifolium và Pinus toeda. Nhựa thông chủ yếu gồm các acid abietic và pimaric và có tính chất tạo màng rất tốt. Nhựa thông và các dẫn xuất của nó là polyme sinh học đang ngày càng được sử dụng cho các ứng dụng dược phẩm. Dẫn xuất của nhựa thông được tổng hợp từ phản ứng của polyethylen glycol 200 và anhydride maleic rất phù hợp để ứng dụng làm màng phủ cho quá trình giải phóng thuốc nhanh cho viên nén và pellet. Các nghiên cứu khác nhau về màng bao phim trên cơ sở nhựa thông maleic hóa và glycerol cho thấy tiềm năng sẽ được sử dụng làm vật liệu phủ trong các sản phẩm dược phẩm cũng như trong quá trình giải phóng thuốc. Hơn nữa, màng bao phim bằng nhựa thông cho thấy phân hủy sinh học và tương thích sinh học tương tự như của poly(lactide-co-glycolide) [48]. 23 Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông 1.2.2. Các polyme tổng hợp Polyme tổng hợp ngày càng giữ một vai trò quan trọng trong ngành công nghiệp dược phẩm, đặc biệt trong lĩnh vực nhả thuốc. Trong ngành công nghiệp dược truyền thống như sản xuất viên nén, polyme được sử dụng như chất kết dính cho viên để dính kết các thành phần trong viên lại với nhau. Trong các dạng bào chế tiên tiến và hiện đại thì polyme được sử dụng để bảo vệ dược chất, tránh mùi, kiểm soát quá trình nhả của thuốc, dẫn thuốc đến vị trí điều trị và làm tăng tính tương thích sinh học của thuốc [49]. Các polyme sử dụng như chất kết dính trong viên nén để tăng độ nhớt và kiểm soát quá trình chảy, chất nhũ hóa và chất phân tán. Polyme còn được sử dụng phổ biến như tác nhân phủ cho tá dược bao phim để tăng độ ổn định của thuốc, thay đổi đặc tính nhả và tránh mùi khó chịu của thuốc [50,51]. Ngoài dạng bào chế rắn, polyme còn được ứng dụng trong các dạng bào chế thuốc dạng lỏng như chất biến đổi tính lưu biến. Chúng được sử dụng để điều chỉnh độ nhớt của dung dịch hoặc chất ổn định nhũ hóa. Ứng dụng chính của polyme trong lĩnh vực dược phẩm là kiểm soát quá trình nhả thuốc. Trong lĩnh vực y-sinh, polyme được sử dụng như các vật liệu thay thế một số bộ phận trong cơ thể người. 24 Nhìn chung, đặc tính ưu việt của polyme trong các ứng dụng dược phẩm là khả năng tạo màng (dùng làm màng bao, lớp phủ), chất làm đặc (dùng để thay đổi tính lưu biến trong dạng bào chế cụ thể), tính gel hóa (kiểm soát quá trình nhả của thuốc), tính kết dính (chất kết dính cho quá trình tạo viên), tính tan phụ thuộc pH (kiển soát quá trình nhả trong điều kiện thay đổi pH), chất bảo quản hoặc bao bì đóng gói. Trong kỹ thuật bào chế tá dược dạng viên, các polyme tổng hợp như các homopolyme tạo lưới của N-vinyl-2-pyrrolidon được thương mại hóa dưới tên các hệ chất nền đáp ứng kiểm soát quá trình nhả của thuốc theo cơ chế khuếch tán hoặc bào mòn. Các polyme không tan trong nước như polyethylen hoặc poly(alkymethacrylat) có thể được sử dụng. Trong các trường hợp, các chất nền được đưa vào bằng quá trình tạo viên hoặc quá trình đùn nóng chảy, trong đó dược chất được phân tán ở dạng bột. Bởi vì do đặc tính trơ của các vật liệu nền này trong dịch dạ dày, quá trình nhả thuốc chủ yếu theo cơ chế phân tán và quá trình nhả thuốc chủ yếu diễn ra trong hệ đường ruột. Thông thường các polyme tan trong nước được sử dụng để mang các thành phần dược chất dưới các dạng cụ thể như cấu trúc lớp, lõi hoặc không gian ba chiều. Quá trình nhả dược chất trong thời gian nhất định thường diễn ra theo cơ chế khuếch tán. Cụ thể, các vật liệu nền trương trong nước, sau đó hòa tan thuốc ở dạng rắn trong mạng lưới trương của chất nền, kết quả các dược chất sẽ khuếch tán trong mạng lưới trương. Các polyme này có thể tan trong hệ tiêu hóa, dẫn dến quá trình hòa tan vật liệu nền và nhả các thành phần dược chất. 1.2.2.1. Poly(N-vinyl pyrrolidon) và dẫn xuất - Poly(N-vinyl pyrrolidon) 25 Poly(N-vinyl pyrrolidon) (PVP) có tên thương mại là povidon được tổng hợp từ monome N-vinylpyrrolidon, cấu trúc hóa học của PVP được thể hiện trong hình 1.12. Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon) PVP được sử dụng rộng rãi trong các dạng bào chế rắn. Ứng dụng của nó như một chất kết dính trong các công thức dạng viên được biết đến nhiều trong ngành công nghiệp dược phẩm. Các polyme hoặc là thêm vào dưới dạng bột khô hoặc được hòa tan trong một dung môi khi được sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt ướt. Việc sử dụng povidon như một tác nhân hòa tan cũng đã được biết đến trong công nghiệp. Ứng dụng của povidon với vai trò làm tác nhân phủ được đánh giá rất có hiệu quả. Bên cạnh đó povidon cũng được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế dạng lỏng nhờ đặc tính độ nhớt cao của nó. PVP được sử dụng như tác nhân phân tán và tạo độ nhớt hoặc là các tác nhân ổn định cho dung dịch và các dạng bào chế phân tán. Một số sản phẩm của PVP xuất hiện trên thị trường với tên thương mại là Plasdon, nổi bật là các sản phẩm của hãng BASF [52]. Trong sản xuất thuốc viên, Plasdon K và Polyplasdon được sử dụng phổ biến nhất. Tùy theo khối lượng phân tử (giá trị K) của sản phẩm mà có thể phân loại thành nhiều sản phẩm khác nhau như được trình bày trong bảng 1.5 [53]. 26 Bảng 1.5. Một số sản phẩm thương mại Plasdon Sản phẩm Plasdon® C-12 Plasdon® K-12 Plasdon® C-17 Plasdon® K-17 Plasdon® K-25 Plasdon® C-30 Plasdon® K-29/32 Plasdon® K-90 Plasdon® K-90D Chỉ số K 10,2-13,8 10,2-13,8 15,5-17,5 16-17,5 24-26 29-32 29-32 85-95 85-95 Mw 4.000 4.000 10.000 10.000 34.000 58.000 58.000 1.300.000 1.300.000 - Copolyme (VP-VA) Copolyme (VP-VA) được chế tạo bằng phương pháp đồng trùng hợp gốc tự do của vinylpyrolidon và vinyl acetat với tỷ lệ 6:4. Công thức cấu tạo của copolyme (VP-VA) được thể hiện trong hình 1.13. Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA) Copolyme (VP-VA) sử dụng rộng rãi như một tác nhân kết dính và chất nền trong dạng bào chế thuốc có kiểm soát. Ứng dụng phổ biến khác là tác nhân tạo màng. Một số sản phẩm thương mại và hãng sản xuất trên cơ sở copolyme (VPVA) được sử dụng làm tá dược trên thị trường được trình bày tại bảng 1.6. Bảng 1.6. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA) 27 Tên thƣơng mại Hãng cung cấp Kollodon VA 64 (VP/VA = 6/4) BASF (Đức) Kollidon VA 64 Fine (VP/VA = 6/4) BASF (Đức) Plasdon S-630 (VP/VA = 6/4) IPS (Hoa Kỳ) Copolyme (VP-VA) có độ bám dính, độ đàn hồi và độ cứng rất tốt. Do vậy, khi sử dụng với vai trò làm chất kết liên kết ở hàm lượng cao có thể dẫn đến viên thuốc trở lên cứng và không bị rã trong thời gian yêu cầu quá trình giải phóng thuốc để cơ thể hấp thụ [54]. 1.2.2.2. Polyvinyl ancol Polyvinyl ancol (PVA) là một polyme tổng hợp tan trong nước được chế tạo thông qua quá trình thủy phân của polyvinyl acetat (có cấu trúc phân tử được đưa ra tại hình 1.14). PVA cũng có rất nhiều cấp độ tùy thuộc vào trọng lượng phân tử của chúng. Độ nhớt tỷ lệ thuận trực tiếp với trọng lượng phân tử của polyme. Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol PVA được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt, tác nhân ổn định cho nhũ tương, thành phần của thuốc cho nhãn khoa và các loại kem bôi. Polyme này được sử dụng làm dung dịch nước mắt nhân tạo và kính áp tròng với vai trò là chất bôi trơn. PVA cũng được nghiên cứu trong các công thức kiểm soát quá trình giải phóng thuốc [55]. 28 1.2.2.3. Các poloxam Các poloxam là copolyme không ion và được chế tạo bằng phản ứng giữa propylen oxit và ethylen oxyt. Công thức cấu tạo của poloxam được thể hiện trong hình 1.15. Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam Cấu trúc của poloxam bao gồm phần giữa kỵ nước polypropylen oxit (PPO) bao quanh ở hai phía là các phần tương đối ưa nước polyethylen oxit (PEO). Ở tỷ lệ PEO / PPO 2: 1, khi các phân tử được đưa vào trong các dung môi, chúng hình thành cấu trúc micell trên nồng độ tới hạn tạo micell [56]. Poloxam được sử dụng rất nhiều trong công thức dược phẩm. Chúng được sử dụng chủ yếu như tác nhân hòa tan và nhũ hóa [57]. Poloxam cũng đã được sử dụng như tác nhân làm ướt trong thuốc mỡ và dạng gel, là tác nhân bôi trơn trong dạng thuốc điều trị táo bón. Poloxam có thể tồn tại ở các dạng khác nhau (chất lỏng, gel, và rắn). 1.2.2.4. Polyethylen glycol và polyethylen oxit Polyethylen glycol (PEG) được hình thành bởi phản ứng giữa ethylen oxit và nước với sự có mặt của chất xúc tác ở áp suất thấp. PEG có cấu trúc biểu diễn như trong hình 1.16, trong đó n thể hiện số lượng các nhóm oxyethylen. 29 Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol Các PEG trên thị trường có trọng lượng phân tử và trạng thái vật lý khác nhau, ví dụ như PEG trọng lượng phân tử thấp là các chất lỏng (PEG 200-600). Nhưng khi trọng lượng phân tử tăng lên, chúng biến thành dạng rắn. PEG có thể tan hoàn toàn trong nước mà không phụ thuộc vào trọng lượng phân tử. PEG không bị tác động bởi vi sinh vật. Với nhiều ưu điểm như vậy, PEG được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm. PEG với trọng lượng phân tử thấp đã được sử dụng như tác nhân phân tán, tác nhân tăng khả năng tan, tác nhân làm trộn lẫn giữa nước và dung môi. Với trọng lượng phân tử cao hơn, PEG được sử dụng như chất kết dính cho viên nén, tác nhân phủ, chất hoá dẻo cho hỗn hợp lớp phủ. Việc sử dụng PEG để cải thiện độ hòa tan của dược chất đã được biết đến. Tính ưa nước của PEG đã được ứng dụng trong việc phát triển các hệ dẫn thuốc mới. Polyethylen oxit (PEO) là một homopolyme không ion có cấu trúc rất giống với PEG. Sự khác biệt là PEO là polyme có trọng lượng phân tử rất cao. PEO sử dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén. PEO ở nồng độ thấp được sử dụng như chất làm đặc. Mặc dù PEO hòa tan trong nước, khi kết hợp trong chất nền của viên, chúng đóng vai trò như là tác nhân kiểm soát quá trình nhả thuốc. PEO ở nồng độ thấp cũng được sử dụng như là chất tạo màng. Ma lulu và cộng sự [58] đã tổng quan, phân tích các ứng dụng của PEO làm tá dược với vai trò điều chỉnh quá trình nhả thuốc. 1.2.2.5. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) 30 Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) được tổng hợp bởi phản ứng methyl vinyl ete và anhydride maleic. Một loạt các copolyme được chế tạo bằng cách phân tán chúng trong dung môi hoặc dung dịch muối khác nhau. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) được ứng dụng rộng rãi như là một tác nhân phủ trong quá trình kiểm soát giải phóng thuốc và phủ thành ruột. Các khả năng ứng dụng của poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) đã được Bożena Karolewicz và cộng sự [59] nghiên cứu và đưa ra như: làm chất ổn định nhũ tương, tác nhân tạo độ nhớt và tác nhân tạo phức. Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) 1.2.2.6. Các polymethacrylat Các polymethacrylat là các polyme tổng hợp dạng cation và anion của dimethyl amino ethyl methacrylat, methacrylic acid và các este methacrylic acid với các tỷ lệ khác nhau. Chúng được tổng hợp thông qua các phản ứng trùng hợp của acrylic và methacrylic acid hoặc các este của chúng. Công thức cấu tạo chung của các polymethacrylat được mô tả trong hình 1.18. 31 Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat Các polymethacrylat được ứng dụng rất nhiều trong ngành công nghiệp dược phẩm. Dạng phổ biến của các polyme này trong công nghiệp dược phẩm có tên thương mại Eudragit®. Các ứng dụng phổ biến nhất của polyme này đã được biết đến với vai trò làm chất phủ, chất pha loãng, chất kết dính cho viên nén và trong các công thức thuốc có tác dụng giải phóng thuốc kéo dài [60-62]. Một số dạng thương mại và ứng dụng của polymethacrylat được đưa ra tại bảng 1.7. Bảng 1.7. Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng trong công thức bào chế Tên hóa học Poly(butyl methacrylat, 2-dimethylami noethyl methacrylat, methyl methacrylat) 1:2:1 Poly(ethyl acrylat, methyl methacrylat) 2:1 Poly(methacrylic acid, methyl methacrylat) 1:1 Poly(methacryIic acid, ethyl acrylat) 1: 1 Tên thƣơng mại Eudragit E Độ hòa tan / Ứng dụng thấm Dịch vị dạ dày Màng bao phim lên tới pH 5.0 Eudragit NE Không tan, có thể trương, độ thấm thấp pH đường ruột >6.0 pH đường ruột >5.5 Eudragit L Acryl-EZE; Eudragit Tác nhân nhả thuốc kéo dài Tan trong ruột Tan trong ruột 32 Poly(methacrylic acid, methyl methacrylat) 1:2 Poly(methyl acrylat, methyl methacrylat, methacrylic acid) 7:3:1 Poly(ethyl acrylat, methyl methacrylat. tri methyl amonioctyl methacrylat clorit) 1:2:0.2 Poly(ethyl acrylat, methyl methacrylat. trimethylamonioethyl methacrylat clorit) 1:2:01 L 30 D-55; Kollicoat MAE 30 DP; Eastacryl 30D Eudragit S Eudragit FS 30D Eudragit RL Eudragit RS pH đường ruột Tan trong ruột >7.0 pH đường ruột Tan trong ruột >7.0 Không hòa tan, có thể trương, khả năng thẩm thấu cao Không hòa tan. có thể trương, khả năng thẩm thấu thấp Tác nhân nhả thuốc kéo dài Tác nhân nhả thuốc kéo dài 1.2.2.7. Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) Copolyme (vinyl ancol / acrylic acid / methyl methacrylat) - povacoat là một polyme mới sử dụng trong ngành dược gần đây được phát triển bởi Công ty Cổ phần Hóa chất Daido ở Nhật Bản [63]. Povacoat là một polyme tổng hợp thu được bằng kỹ thuật trùng hợp nhũ tương của hai monome acrylic, đó là acid acrylic và methyl methacrylat (MMA), với PVA (hình 1.19). 33 Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat Hiện nay trên thị trường chỉ có hai loại với trọng lượng phân tử khác nhau có giá trị thương mại. Povacoat® là một polyme tan trong nước, nhưng nên lưu ý rằng đây là polyme không tan hoàn toàn trong nước có thể do sự có mặt của các đơn vị kỵ nước (MMA) ở trong cấu trúc phân tử của chúng dẫn tới dung dịch không trong suốt. Một đặc điểm nổi bật về các tính chất hóa lý của polyme này là mức độ thấm oxi và khả năng chịu dầu cao ở dạng màng [64]. Chính vì vậy, Povacoat® được sử dụng như một chất nền cho việc chế tạo vỏ nang cứng và tác nhân phủ cho công thức bào chế dạng rắn. Vài ứng dụng khác như là chất kết dính cho quá trình tạo hạt ướt và chất nền cho sản phẩm phân tán dạng rắn, làm tác nhân hòa tan cho các loại thuốc tan kém trong nước[63-65]. 1.3. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme 1.3.1. Đồng trùng hợp gốc tự do Quá trình trùng hợp của hai hay nhiều monome khác nhau để tạo thành copolyme gọi là đồng trùng hợp [66]. + Khả năng phản ứng của các monome và các hằng số đồng trùng hợp. Phản ứng phát triển Tốc độ phản ứng 34 • R1 + M1 R1 • R1 + M2 R2 • R2 + M1 R1 • R2 + M2 R2 • ở đây: R1 và R2 • M1 và M2 • • K11. [R1 ] [M1] • • K12. [R1 ] [M2] • • K21. [R2 ] [M1] • • K22. [R2 ] [M2] là các gốc phát triển là các phân tử monome K11, K12, K21, K22 là các hằng số tốc độ phản ứng. Phương trình biểu diễn tỷ lệ tốc độ phản ứng của hai monome: d M 1  d M 2  ở đây: r1  K 11 K 12  M 1  M 2  , r2  K 22 K 21 x r1  M 1    M 2  M 1  r 2 M 2  (1) ; r1, r2 gọi là hằng số đồng trùng hợp. Khi đồng trùng hợp hai monome, có thể có các tỉ lệ hằng số đồng trùng hợp sau: • • r1 < 1, r2 > 1, tức là K12 > K11 và K22 > K21, gốc R1 và R2 phản ứng với M2 dễ hơn với M1. • • r1 > 1 và r2 < 1, tức là K12 < K11 và K22 < K21, gốc R1 và R2 phản ứng với M1 dễ hơn với M2. • r1 < 1 và r2 < 1, tức là K12 > K11 và K22 < K21, gốc R1 dễ phản ứng với M2, • còn gốc R2 dễ phản ứng với M1. r1 > 1 và r2 > 1 trường hợp này rất ít gặp, K11 > K12 và K22 > K21, nghĩa là • • gốc R1 dễ phản ứng với M1 và gốc R2 dễ phản ứng với M2. r1 = r2 = 1, rất ít gặp, gốc R1 monome. • và R2 • đồng nhất dễ phản ứng với cả hai 35 Tích số r1 . r2 càng gần 0 bao nhiêu thì các mắt xích cơ bản A và B sắp xếp trong mạnh copolyme màng đều đặn bấy nhiêu. Thông thường r1 . r2 ≤ 1 và tích số đó càng gần 1 bao nhiêu, các mắt xích cơ bản A và B trong mạch copolyme càng sắp xếp lộn xộn bấy nhiêu. Việc xác định hằng số đồng trùng hợp nhằm đánh giá khả năng phản ứng của từng monome trong quá trình đồng trùng hợp. Qua đó có thể điều chế sản phẩm copolyme với tỷ lệ mong muốn thông qua việc điều chỉnh tỷ lệ monome ban đầu. 1.3.2. Các phương pháp trùng hợp - Trùng hợp khối Phản ứng trùng hợp khối được tiến hành không có sự pha loãng bởi các loại dung môi khác nhau. Polyme nhận được bằng phương pháp này có độ tinh khiết cao, không bị nhiễm bẩn bởi các cấu tử khác. Tuy vậy, trùng hợp khối khó thoát nhiệt phản ứng, do vậy khó điều chỉnh vận tốc của quá trình và sự phân bố trọng lượng phân tử của polyme. Khi mức độ chuyển hoá cao, độ nhớt của hỗn hợp phản ứng rất lớn, do vậy sự thoát nhiệt cực kỳ khó khăn dẫn tới hiệu ứng gel. Kết quả là sinh ra hiện tượng quá nhiệt cục bộ, dẫn tới sự phân huỷ, làm tối màu và thay đổi tính chất của polyme [67]. - Trùng hợp dung dịch Phản ứng trùng hợp xảy ra trong dung môi (có thể là nước hoặc dung môi hữu cơ), trong đó monome tan còn polyme có thể tan hay không tan. Trùng hợp dung dịch khắc phục được nhược điểm chủ yếu của trùng hợp khối là quá nhiệt cục bộ. Độ nhớt của môi trường nhỏ hơn nên sự khuấy trộn tốt hơn. Tuy nhiên trùng hợp dung dịch đòi hỏi phải lựa chọn dung môi có độ tinh khiết cao và tránh phản ứng chuyển mạch. Trùng hợp dung dịch đòi hỏi thêm công đoạn tách dung môi ra khỏi polyme, dung môi có thể được tách loại bằng các phương pháp kết tủa hoặc 36 sấy. Trùng hợp dung dịch thường được sử dụng trong phòng thí nghiệm để nghiên cứu những quy luật của trùng hợp gốc. - Trùng hợp nhũ tương Là phương pháp quan trọng trong công nghiệp và sản phẩm của nó có nhiều ứng dụng quan trọng trong thực tế. Bằng phương pháp này người ta có thể tổng hợp được hàng chục triệu tấn polyme mỗi năm. Đặc điểm của trùng hợp nhũ tương là tốc độ của quá trình trùng hợp cao, trọng lượng phân tử lớn, các polyme có tính đồng đều cao và khả năng thoát nhiệt lớn, nhưng nhược điểm là polyme có độ sạch không cao đòi hỏi phải có công đoạn làm sạch sản phẩm. Để tiến hành trùng hợp nhũ tương, monone phải khuyếch tán trong một chất lỏng, chất này không hòa tan cả monome và polyme sản phẩm phản ứng trùng hợp và dung dịch keo của polyme dễ dàng keo tụ theo phương pháp thông thường dung dịch này gần giống với latex của cao su thiên nhiên nên còn gọi là latex tổng hợp. Để dễ dàng khuyếch tán monome, ổn định dung dịch nhũ tương monome và sau đó của latex, phải cho vào hệ thống các chất nhũ hóa đặc biệt (muối của các acid no với chỉ số xà phòng hóa cao, muối của sunfoacid hữu cơ, các chất này không những có nhiệm vụ làm giảm sức căng bề mặt ở lớp tiếp xúc giữa monome – nước mà còn tạo ra một màng chắn cơ học nằm giữa hai pha. Nếu không có chất nhũ hóa, dung dịch nhũ tương khuyếch tán cơ học trong nước sẽ phân thành hai lớp ngay sau khi ngưng khuấy do sức căng bề mặt lớn. Nhưng nếu cho vào các chất nhũ hóa, trên bề mặt các chất khuyếch tán sẽ tạo thành một lớp bảo vệ ổn định ngăn ngừa hiện tượng phân lớp. - Trùng hợp huyền phù Phản ứng trùng hợp giống như trùng hợp nhũ tương, nhưng monome huyền phù hoá trong nước được ổn định bằng những loại polyme tan trong nước.Thuận lợi của phương pháp này là: tránh được hiện tượng quá nhiệt cục bộ. Tuy vậy, polyme 37 thu được bị nhiễm bẩn bởi các chất ổn định do đó polyme nhận được phải qua công đoạn rửa và sấy. 1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dƣợc 1.4.1. Polyme trên cơ sở methacrylic acid - Copolyme (methacrylic acid-methyl methacrylat) Phản ứng đồng trùng hợp copolyme methacrylic acid-methyl methacrylat (MAA-MMA) được miêu tả tại hình 1.20. Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) Sự phụ thuộc của khả năng tham gia phản ứng của MAA và MMA trong quá trình đồng trùng hợp cũng như tốc độ tạo thành copolyme vào bản chất của dung 38 môi (hỗn hợp dioxan- nước, DMSO, acid axetic và toluen) đã được nghiên cứu. Có thể thấy rằng trong tất cả các môi trường kể trên, trừ acid axetic, các giá trị r1 và r2 mô tả quá trình đồng trùng hợp với độ chuyển hoá cao trong khi trong môi trường acid axetic (bắt đầu từ độ chuyển hoá 60%) đã quan sát được độ lệch khỏi thành phần copolyme được xác định nhờ tính toán [68]. Quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA trong isopropyl ancol cũng được nghiên cứu bằng các phương pháp động học, tán xạ laze và 1C-NMR. Tương quan được thiết lập giữa sự phụ thuộc của tốc độ đồng trùng hợp, KLPT trung bình biểu kiến, các hệ số khuếch tán vào tỷ lệ monome [69]. Quá trình đồng trùng hợp methacrylic acid và [14C]- methyl methacrylat được tiến hành với nền là polyethylen glycol (PEG). Thành phần và cấu trúc của phức được xác định bằng kỹ thuật NMR và các phép đo phóng xạ. Kết quả cho thấy thành phần copolyme phụ thuộc vào thành phần của hỗn hợp monome ban đầu. Khả năng phản ứng được tính toán và so sánh với các hệ số đồng trùng hợp mà không có nền. Kết quả cho thấy PEG làm thay đổi khả năng phản ứng của các monome và động học của quá trình [70]. Aphale Sanjtvani và cộng sự [71] đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc vi cầu rỗng với nhiều loại vật liệu như polycarbonat, canxi silicat rỗng, HPMC Phtalen, Eudragit S100, Eudragit L 100. Để dẫn nhiều loại thuốc khác nhau và giải phóng chậm trong dạ dày, tác giả đã tiến hành nghiên cứu khả năng tương thích của polyme Eudragit với thuốc bằng cách trộn tỷ lệ thuốc/polyme là 1:1 để ở nhiệt độ phòng trong thời gian 3 tháng. Bằng phương pháp phổ hồng ngoại đã chỉ ra ra rằng giữa tá dược và polyme có sự tương hợp. Khi nghiên cứu lượng thuốc giải phóng ra thấy rằng khi tăng nồng độ polyme thì lượng thuốc giải phóng ra giảm. Lượng 39 thuốc giải phóng ra sau 8 giờ đối với hệ S2 là 72,8%, với hệ RS2 là 74,14% và đối với hệ dẫn thuốc này tồn tại trong môi trường dạ dày trung bình khoảng 12 giờ. Hosseinali Tabandeh [72] đã tiến hành nghiên cứu đã nghiên cứu chế tạo viên nén trên cơ sở nền ethylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit S100 được nén trực tiếp để dẫn thuốc Aspirin. Sau đó nghiên cứu quá trình nhả thuốc của viên nén đó. Từ kết quả nghiên cứu, tác giả đã chỉ ra rằng khi sử dụng chất nền ethylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit RS100 (với các hàm lượng 10, 20 và 30% Eudragit RS100) để tạo viên nén với thuốc Aspirin. Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 10% sau thời gian 2 giờ thì hàm lượng thuốc được nhả khoảng 38 %, sau 4 giờ là 70% và sau 8 giờ là 95%. Còn đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 20% thì sau thời gian 2 giờ lượng thuốc nhả ra 30%, sau 4 giờ là 55% và sau 8 giờ là 70%. Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 30% thì lượng thuốc nhả ra sau 2 giờ là 22%, sau 4 giờ là 38% và sau 8 giờ là 55%. Vikas Jain và Ranjit Singh [73] đã nghiên cứu phát triển và đặc tính của Eudragit RS 100 tạo vi cầu xốp và sử dụng polysaccharit tự nhiên để giải phóng thuốc ở trong ruột. Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu paracetamol mang trên vi hạt Eudragit và sản phẩm này được chế tạo bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương. Tính tương hợp của thuốc với chất nền đã được nghiên cứu ở các công thức khác nhau. Hình thái bề mặt của vi hạt được nghiên cứu bằng phương pháp chụp ảnh SEM. Quá trình nhả thuốc của các công thức khác nhau đã được nghiên cứu và kết quả được đánh giá bằng động học của quá trình. Trong thời gian đầu lượng thuốc nhả ra từ vi hạt khoảng 17-30%, lượng thuốc giải phóng ra sau thời gian 8 giờ là khoảng 54-83%. Ambrogi cùng với nhóm tác giả [74] đã tiến hành nghiên sử dụng Eudragit và hydrotalcite như là hệ anion clay composit để dẫn diclofenac trong ruột. Trong 40 nghiên cứu này, tác giả đã nghiên cứu tạo vi cầu rỗng của MgAl-hydrotalcite (HTlc) và hệ polyme Eudragit- S hoặc Eudragit-L để dẫn thuốc diclofenac (DIK) trong ruột. Các vi hạt được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi dầu – trong – dầu, với tỷ lệ HTlc-DIK/polyme là 1/5 hoặc 1/10. Để cải thiện tính chất của vi cầu rỗng, bổ sung 7-13 ml axeton – ethanol vào hợp phần HTlc-DIK/polyme ở trên. Tiến hành thí nghiệm để kiểm tra lượng thuốc giải phóng ra từ vi cầu hạt tác giả rút ra rằng: Đối với vi cầu rỗng chỉ sử dụng Eudragit thì, lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 26-35 %, trong thời gian 25-30 phút, tại pH = 6.8. Còn đối với vi cầu rỗng sử dụng hệ HTlc-DIK/polyme thì lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 70%, sau thời gian 6-8 h, tại pH = 7,5. Dan Li và cộng sự [75] đã nghiên cứu sử dụng màng bao EUDRAGIT- S100 đề bao phim viên nén có chứa protein. Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của chiều dày ES100 đến quá trình giải phóng thuốc theo thời gian, theo pH và quá trình giải phóng thuốc in vitro trong cơ thể người. Khan MZ và cộng sự [76] đã nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng viên nén giả dược lactose trong ruột khi sử dụng hai loại màng phủ là Eudragit S100 và L100- 55. Sự kết hợp hai loại màng phủ này được nghiên cứu tại các tỉ lệ khác nhau. Các viên nén phủ màng bao được thử nghiệm quá trình hòa tan tại pH trong khoảng 5,5 - 7. Từ những kết quả thu được từ sự phân hủy các viên giả dược chứng tỏ rằng khả năng rã của viên nén nghiên cứu phụ thuộc vào : sự kết hợp polyme dùng để phủ lên các viên nén, pH của môi trường tan rã và mức độ phủ của màng nên viên nén. Apurba Saker và cộng sự [77] đã nghiên cứu quá trình giải phóng thuốc tegretol chống co gìật của viên nén trong cơ thể với màng phủ là EUDRAGIT RS PO và RL PO. Viên nén được điều chế bằng phương pháp nén trực tiếp sử dụng 41 màng phủ là RS PO và RS PO kết hợp với RL PO theo tỉ lệ khác nhau. Quá trình giải phóng thuốc được nghiên cứu bằng phương pháp USP. Qua phân tích đánh giá khả năng tương quan của các loại màng phủ đã cho thấy rằng với màng phủ RSPO khả nang giải phóng thuốc chậm hơn so với sự kết hợp hai loại màng phủ RS PO và RL PO. Katerina Dvorackova và cộng sự [78] đã nghiên cứu bào chế viên nén có màng phủ EUDRAGIT kết hợp với cellulose để điều chỉnh quá trình hòa tan của viên nén trong các môi trường khác nhau. Qúa trình bào chế viên nén với màng phủ EU kết hợp với cellulose theo đúng tiêu chuẩn của dược điển Châu Âu đã được tiến hành và nghiên cứu quá trình hòa tan viên nén tại pH bằng 6.8 tương ứng với pH của ruột non. Kết quả nghiên cứu in Vitro cho thấy rằng tỉ lệ EU và cellulose 1: 1 là tương thích nhất cho quá trình hòa tan viên nén trong ruột non trong 12 giờ. Renuka Khatik và cộng sự [79] đã nghiên cứu khả năng hướng đích của màng phủ nano chitosan và nano chitosan kết hợp ES100 làm màng phủ với việc sử dụng Curcumin làm dược chất. Nguyễn Tài Chí và nhóm tác giả [80] đã nghiên cứu nền dính cho dạng thuốc dán với thành phần cơ bản là các polyme eudragit và các chất hóa dẻo có khả năng đáp ứng yêu cầu của thuốc dán. Đề tài đã tiến hành nghiên cứu một số công thức cơ bản của nền dính để ứng dụng vào sản xuất dạng thuốc dán hấp thụ qua da, và bước đầu đã đánh giá được mức độ dính của một số công thức sẽ phù hợp cho từng loại thuốc dán có hoạt chất và cơ chế phóng thích hoạt chất khác nhau. Công ty Cổ phần Dược Danapha [81] đã sử dụng Eudragit L100 cùng với một số loại tá dược khác như: Lactose, Cassava starch, Aerosil, Magie stearat, Talc, Titanium dioxit, Sunset Yellow color, Polyethylen glycol 6000 kết hợp với 42 Amitriptyline hydrocholoride chế tạo thuốc Amitriptylin có tác dụng chống trầm cảm, giảm lo âu, an thần… - Copolyme (methacrylic acid-ethyl acrylat) Theo Dược điển châu Âu 2005, copolyme (methacrylic acid-ethyl acrylat) (1:1) là copolyme của methacrylic acid (MAA) và ethyl acrylat (EA) có KLPT trung bình khoảng 250.000. Tỷ lệ nhóm carboxylic so với nhóm este khoảng 1:1. Sản phẩm có thể chứa các chất hoạt động bề mặt phù hợp như natri dodecyl sunfat hay polysorbate 80. Hàm lượng đơn vị methacrylic acid không dưới 46% và không quá 50,6% về khối lượng (tính theo chất khô). Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) được miêu tả tại hình 1.21. Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) 43 Trong phòng thí nghiệm copolyme của methacrylic acid (MAA) và ethyl acrylat (EA) thường được tổng hợp bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương với các hệ nhũ hóa khác nhau trong sự có mặt của chất khơi mào gốc tự do [82]. Bajaj và cộng sự nghiên cứu quá trình đồng trùng hợp methacrylic acid và ethyl acrylat trong môi trường nước có mặt chất nhũ hóa với MAA là thành phần chính (53,7-82,3% mol). Nghiên cứu cho thấy độ bền nhũ tương là một hàm của nồng độ và bản chất của chất nhũ hóa (không ion hay anionic). Copolyme được đặc trưng bằng phổ IR và 1H-NMR. Các hằng số đồng trùng hợp của cặp (MAA-EA) được xác định bằng phương pháp sai số bình phương tối thiểu phi tuyến trong phương sai. Sự phân tán của monome trong pha nước và pha hữu cơ được nghiên cứu bằng kỹ thuật sắc ký khí [83]. Sự thay đổi cấu trúc của các hạt keo copolyme của EA và MAA (0-70%) khi thêm kiềm (pH~9) hoặc methanol đã được nghiên cứu. Ngoài thời gian nạp hỗn hợp monome, hàm lượng methacrylic acid trong copolyme cũng có ảnh hưởng đến quá trình hòa tan của các hạt phân tán được tổng hợp bằng quá trình đồng trùng hợp nhũ tương bán liên tục. Thời gian nạp liệu càng kéo dài thì hàm lượng chất rắn polyme càng cao và hàm lượng acid trong copolyme càng giảm và quá trình hòa tan của các hạt phân tán càng bị hạn chế [84]. Trong công nghiệp, quá trình tổng hợp copolyme của MAA và EA cũng được thực hiện bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương gốc tự do. Natri lauryl sunfat loại dùng cho thực phẩm được sử dụng làm chất nhũ hóa sơ cấp cùng với một chất hoạt động bề mặt không ion khác là polysorbat 80 cùng làm chất nhũ hóa. Mặc dù các chất tạo nhũ này khá hiệu quả trong việc tổng hợp polyme dạng nhũ tương nhưng viên nén được bao bằng polyme này có thể nhạy hơn đối với dung 44 dịch nước, kể cả dịch dạ dày. Hiện tượng này là do đặc tính ưa nước của natri lauryl sunfat, do đó hiệu quả trong dịch dạ dày có thể giảm [85]. Quá trình trùng hợp nhũ tương bán liên tục cũng được sử dụng để tổng hợp các polyme của methacrylic acid và ethyl acrylat. Khối lượng phân tử trung bình của các polyme thu được trong khoảng 140.000-280.000 và chỉ số đa phân tán từ 2,5 đến 10 ( M w / M n ). Các hạt polyme là đơn phân tán với kích thước hạt trung bình nhỏ hơn 0,15 micron và độ lệch chuẩn nhỏ hơn 0,045. Thành phần polyme ổn định và không tan trong môi trường acid có pH trong khoảng 1 đến 5 [86]. Copolyme của MAA và EA được tổng hợp bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương trong sự xuất hiện của chất nhũ hóa ion và không ion, ở 850C, sử dụng kalipersulfat như một chất khơi mào đã được nghiên cứu bởi Manjeet Jassal và cộng sự [87]. Copolyme của MAA và EA được tổng hợp bằng cách kết hợp với diallyl phthalat (DAP) với nồng độ khác nhau (0-1.7% mol so với tổng monome) trong thành phần nguyên liệu ban đầu. Cấu trúc của các copolyme được đặc trưng bằng phổ IR và phổ NMR. Sự ảnh hưởng của pH dung dịch copolyme khác nhau (pH = 3 - 10) lên độ nhớt đã được nghiên cứu. Bên cạnh đó, ảnh hưởng của thành phần copolyme, nồng độ chất tạo lưới ban đầu, tốc độ nạp monome lên độ nhớt đã được nghiên cứu ở pH=8. Kết quả nghiên cứu cho thấy mức độ phân bố của các đơn vị MAA và EA trong chuỗi polyme phụ thuộc vào hằng số đồng trùng hợp và nồng độ tương ứng của các monome ban đầu. Gonzalex và cộng sự [88] đã tiến hành nghiên cứu sử dụng hệ polyme Eudragit L-100 and L-30D-55 để bao bọc nano axethyl salicylic acid dẫn vào trong ruột. Quá trình giải phóng ASA đã được khảo sát và đưa ra kết quả, ở thời gian ban đầu đến 120 phút thì lượng ASA giải phóng ra từ 15-20%. Từ 120 phút đến 140 45 phút lượng ASA giải phóng ra khoảng 90%, tốc độ giả phóng thuốc thay đổi không đáng kể cho đến thời gian khoảng 240 phút. Anroop B Nair và nhóm tác giả [89] đã công thức hóa và đánh giá Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc dược chất Esomeprazole magnesium trihydrat, dùng chất ức chế proton để sử dụng trong ruột. Viên nén có lõi khác nhau đã được chế tạo và xây dựng công thức để lựa chọn dựa trên cơ sở thời gian phân rã. Từ đó sử dụng Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc sử dụng trong ruột. Kết quả nghiên cứu về thời gian phân rã và tốc độ phân rã đã chỉ ra rằng viên nén bị phân rã không đáng kể, nghiên cứu sự ổn định thấy được viên nén có tính ổn định trong thời gian 3 tháng. Nghiên cứu cũng chỉ ra có thể sử dụng một lượng tối thiểu 8% Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc Esomeprazole. Gần đây, các hệ dẫn thuốc tới đại tràng đã thu hút được nhiêu sự quan tâm của các nhà khoa học vì đại tràng là một nơi thích hợp cho việc đẫn các phân tử ổn định và không ổn định. Đồng thời đại tràng cũng là nơi xảy ra một số bệnh đặc biệt như ung thư đại tràng, viên loét đại tràng, các bệnh về nhiễm trùng và táo bón. Nhiều nhà nghiên cứu đã sử dụng hệ dẫn thuốc tới đại tràng mà quá trình nhả thuốc phụ thuộc vào pH và thời gian. M.Zahirul và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc tới đại tràng thông qua đường uống trong đó có sử dụng kết hợp hai tá dược Eudragit L100-55 và Eudragit S100 cho thuốc an thần dạng viên nén [90]. Viên nén được phủ với lớp phủ có chứa thành phần Eudragit L100-55 / Eudragit S100 với các tỷ lệ khác nhau là 1:0 ; 4:1 ; 3:2 ; 1:1 ; 2:3 ; 1:4 ; 1:5 và 0:1. Độ rã thuốc thu được cho thấy tỷ lệ rã phụ thuộc vào sự kết hợp của các polyme sử dụng tạo lớp phủ ; pH của môi trường và độ dày của lớp phủ. Đường nhả thuốc có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi các tỷ lệ của hai polyme trong khoảng pH=5.5 – 7.0 trong đó các polyme tan trong nước và công thức phủ là sự kết hợp của hai 46 polyme có thể khắc phục được pH cao trong dạ dày. Kết quả cũng cho thấy việc kết hợp hai loại polyme trên có thể sử dụng thành công cho hệ dung dịch để phủ lên viên nén với mục tiêu dẫn thuốc tới đại tràng và có thể điều chỉnh dẫn thuốc ở một số tỷ lệ mong muốn của vùng đường ruột của hệ tiêu hóa trên cơ sở pH thay đổi [88-90]. Để tăng tỷ lệ nhả thuốc và độ ổn định trong thời gian bảo quản của viên pellet được phủ bởi ethylcellulose thì Kollicoat MAE 100P đã được sử dụng kết hợp với ethylcellulose. Theo đó, H.Kranz và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu mức độ nhả của vatalanid succinat từ viên pellet và tính ổn định của sản phẩm. Khi thêm 15-45% Kollicoat MAE100P vào thành phần lớp phủ thì mức đô nhả thuốc tăng lên đáng kể. Mức độ hòa tan ở pH thấp tăng là do khả năng thẩm thấu của Kollicoat MAE 100P đối với thuốc là cao hơn so với ethylcellulose. Ở pH cao, tỷ lệ hòa tan của thuốc là do quá trình tan của polyme trong ruột. Khi nghiên cứu tính ổn định của viên pellet trong cả điều kiện thường (25oC, độ ẩm 60%) và điều kiện khắc nghiệt hơn (40oC, độ ẩm 75%) thì kết quả cho thấy rằng việc thêm Kollicoat vào thành phần lớp phủ có thể khắc phục được tính không ổn định của viên nén trong thời gian bảo quản cả ở điều kiện thường cũng như điều kiện khắc nghiệt hơn [91]. Các vật liệu phủ được ứng dụng rộng rãi để ổn định các dạng thuốc dễ bị phá hủy bởi acid dạ dày hoặc enzym, tránh việc tiếp xúc giữa dược chất với dịch dạ dày và dẫn thuốc tới hệ tiêu hóa sau đó. Các vật liệu phủ polyme tan trong ruột như các polyme của polymethacrylat thường được sử dụng. Các polyme này không tan trong dạ dày là do các nhóm chức acid không ion hóa, nhưng chúng sẽ hòa tan trong dịch của ruột bằng cách hình thành các muối với chất kiềm hoặc các amin. Ảnh hưởng của tính trung hòa của poly(methacrylic acid-co-ethyl acrylat) (Eudragit L30-D55) đến tính chất nhả thuốc của polyme đã được nghiên cứu trong 47 điều kiện gia tốc [92]. Mức độ hòa tan của viên nén khi được phủ bởi lớp poly(MEEA) chưa trung hòa là giảm trong khi với viên nén phủ bởi lớp polyme trung hòa một phần thì dược duy trì ở hằng số. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy mức độ trung hòa của poly(MA-EA) làm thay đổi đáng kể tính chất cơ lý của màng phủ và cải thiện tính ổn định của viên nén trong điều kiện khắc nghiệt hơn bình thường. Putta Rajesh Kumar và cộng sự [93] đã tiến hành bào chế viên nén magie trihydrat tan trong ruột có màng phủ là ACRYL- EZE. Viên nén bào chế không tan trong dịch dạ dày và màng phủ có độ cứng trong khoảng 4.133±0.321 đến 4.833±0.153 kg/cm2 Rabia Bushra và cộng sự [94] đã tiến hành thử nghiệm quá trình hòa tan của viên nén ibuprofen trong các môi khác nhau. Do ibuprofen là một dẫn xuất của acid propionic nên nếu tan trong dạ dày sẽ gây loét dạ dày, khó tiêu, đau dạ dày nặng họa gây chảy máu thành dạ dày. Do đó, nhóm tác giả đã tiến hành khảo sát quá trình hòa tan viên nén với màng phủ ACRYL EZE trong mội trường acid HCl 0.1M khoảng 2 giờ và môi trường đệm photphat có pH = 6.8 trong 1 giờ. Kết quả cho thấy rằng trong môi trường acid 0.04% thuốc được hòa tan trong môi trường đệm và 99.6% thuốc được giải phóng. Lynda Lamoudi và cộng sự [95] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén tan trong ruột với màng phủ là HMPC và ACRYL EZE, nghiên cứu tính chất vật lý của màng phủ và đánh giá tính phù hợp của quá trình nhả thuốc theo pH. Viên nén được bào chế bằng thiết bị tầng sôi. Tiến hành hòa tan viên nén trong môi trường HCl 0.1N và dung dịch đệm photphat pH = 6.8. Kết quả cho thấy rằng khi sử dụng ACRYL- EZE làm màng phủ quá trình giải phóng thuốc trong dạ dày là không đáng kể mô hình Korsmeyer–Peppas là phù hợp với kết quả thực nghiệm. 48 Công ty cổ phần dược phẩm Sao Kim [96] đã sử dụng Eudragit L100 với một số loại tá dược khác kết hợp hoạt chất Lansoprazol để hỗ trợ điều trị bệnh loét dạ dày - tá tràng, bệnh trào ngược dạ dày - thực quản, viêm thực quản có trợt loét, chứng tăng tiết axít bệnh lý như hội chứng Zollinger - Ellison. 1.4.2. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon Copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA) có tên thương mại copovidon. Copolyme (VP-VA) là sản phẩm quá trình đồng trùng hợp giữa N-vinyl pyrrolidon và vinyl acetat. Phản ứng tổng hợp được miêu tả như trong hình 1.22. Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) 49 Copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) trong dược trong dạng thuốc rắn. Trong viên nén, dung dịch povidon được sử dụng như chất kết dính trong quá trình tạo hạt ướt. Ngoài ra, povidon cũng được sử dụng ở dạng khô và tạo hạt bằng cách thêm dung dịch nước, alcohol. Povidon được sử dụng như một chất hòa tan trong dạng thuốc dùng cho đường uống và ngoài ruột. Kết quả cho thấy copovidon tăng tính hòa tan của các thuốc hòa tan thấp từ dạng rắn. Dung dịch povidon có thể sử dụng như chất tạo màng hoặc chất kết dính khi phủ các thành phần hoạt chất dược dụng ở dạng viên pellet. Theo thống kê về tổng hàm lượng povidon sử dụng làm tá dược cho thấy khoảng 10-25% được sử dụng làm chất mang cho thuốc, trên 5% được sử dụng làm chất kết dính, trên 5% được sử dụng làm tác nhân tạo huyền phù, 2-10% được sử dụng làm tác nhân phân tán và 0.5-5% được sử dụng như chất kết dính, chất hòa tan cho viên nén và chất phủ cho viên pellet [97]. Copolyme (VP-VA) kết hợp với dược chất để tạo ra các dạng thuốc khác nhau nhả có kiểm soát. Thuốc và polyme được kết hợp với nhau trong quá trình đùn-nóng chảy, tạo ra sản phẩm thuốc dưới dạng viên nén. Polyme này có vai trò tăng khả năng phân tán và hòa tan của các thành phần dược chất. Các vòng pyrrolidon có thể tạo liên kết hydro, liên kết này tạo thuận lợi cho tính tan và tương tác của các thành phần hoạt động. Hỗn hợp polyme phân tán thuốc và tăng hoạt tính sinh học bằng cách ngăn các hoạt chất dược dụng từ quá trình tái kết tinh khi tương tác với dịch dạ dày [98]. Copolyme (VP-VA) được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm và các ngành công nghiệp mĩ phẩm. Tuy nhiên, trong các ứng dụng, điều cần thiết là các copolyme phải thể hiện tính tan tốt trong nước. Đặc tính này là đặc trưng của copolyme có cấu trúc tương đối đồng đều. Tính đồng nhất trong cấu trúc copolyme, hay là copolyme có được sự phân bố đồng đều các đơn vị monome VP và VA trong 50 cấu trúc chuỗi phân tử của nó. Tùy thuộc vào phương pháp tổng hợp mà các đơn vị không ưa nước (các monome VA) có thể phân bố tự do trong copolyme như ở đầu mạch, hoặc 1 cách ngẫu nhiên trên mạch chính hay ở trong các ô trống liên kết giữa các khối. Việc tổng hợp được 1 copolyme VP/VA đồng nhất là rất khó khăn do các monome VA kém hoạt động hơn monome VP, và sau đó, phản ứng sẽ dẫn tới việc hình thành các khối VA trong quá trình đồng trùng hợp. Vì vậy, sự hiện diện của các khối VA trong 1 copolyme không đồng nhất sẽ làm giảm khả năng tan của nó. Do mức độ phản ứng của hai monome là khác nhau, nhiều nghiên cứu cho thấy mức độ phản ứng của monome NVP là cao hơn VA do đó thành phần copolyme có xu hướng không đồng nhất trong quá trình đồng trùng hợp. Bất kỳ sự khác biệt nào đó trong tốc độ phản ứng của comonome cũng có thể làm thay đổi chuỗi copolyme đang phát triển. Nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau đã được nghiên cứu để chống lại sự thay đổi này, bao gồm việc thêm từng phần monome vào thiết bị phản ứng, kiểm soát tốc độ cấp monome vào thiết bị phản ứng hoặc kiểm soát các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của các monome [96]. PVP / VAC được tổng hợp tuyến tính ngẫn nhiên từ n-vinyl-2-pyrrolidon và vinyl acetat theo một tỷ lệ khối lượng của 6:4. So với homopolyme PVP, copolyme PVP / VAC có tính ưa nước thấp hơn, nhiệt độ hóa thủy tinh thấp hơn, và mềm dẻo hơn. Tỷ lệ thành phần copolyme có thể ảnh hưởng đến tính tan và đặc tính nhả sinh học của các dạng thuốc tạo thành [99]. Poly(vinyl acetat- N-vinyl pyrrolidon) có thể được tổng hợp trong dung dịch hoặc trùng hợp khối theo cơ chế gốc tự do. Mỗi phương pháp có phạm vi ứng dụng khác nhau cũng như ưu nhược điểm khác nhau. P(VP-VA) trùng hợp trong dung dịch sẽ khắc phục được nhược điểm chủ yếu của trùng hợp khối là hiện tượng quá nhiệt cục bộ. Độ nhớt của môi trường nhỏ nên sự khuấy trộn tốt hơn. Trùng hợp 51 dung dịch được sử dụng trong phòng thí nghiệm để nghiên cứu quy luật của trùng hợp gốc. Độ trùng hợp trung bình tỷ lệ thuận với nồng độ monome. Do vậy khi pha loãng monome sẽ làm giảm trọng lượng phân tử trung bình của polyme thấp hơn so với trùng hợp khối, đồng thời vận tốc trung bình giảm. Độ trùng hợp có thể giảm do phản ứng chuyển mạch lên dung môi. Copolyme (N-vinyl pyrrolidon - vinyl acetat) được tổng hợp bằng phương pháp trùng hợp gốc tự do trong dung dịch. Ảnh hưởng của điều kiện phản ứng tới quá trình đồng trùng hợp và mối liên hệ giữa độ chuyển hoá và thành phần của copolyme đã được nghiên cứu. Các kết quả phân tích nhiệt vi sai quét (DSC) và xác định 13 C-NMR cho thấy quá trình đồng trùng hợp khá phù hợp với phương trình thành phần copolyme của Lewis và Mayo. Sự phân bố liên tục của 13C-NMR được hồi quy với dữ liệu tính toán trên cơ sở mô hình ngắt mạch của quá trình đồng trùng hợp (Mô hình mạch Markov bậc 1) [100]. Phương pháp tổng hợp copolyme (VP-VA) trong dung dịch theo cơ chế gốc tự do cũng được sử dụng để xác định khả năng phản ứng của các monome ban đầu. Theo đó, quá trình tổng hợp được tiến hành với các tỷ lệ monome khác nhau và sử dụng AIBN làm chất khơi mào. Đặc trưng của copolyme thu được được xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố, phổ khối lượng, phân tích nhiệt TGA và hằng số tốc độ của các monome được xác định bằng phương pháp Kelen-Tudor. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ phản ứng của monome VP là tương đối cao so với monome VA [101]. Khả năng hòa tan của copolyme thu được phụ thuộc sự phân bố và trận tự sắp xếp của các đơn vị monome trên mạch chính. Tính tan trong nước của PVP/VA được quyết định bởi toàn bộ cấu trúc của phân tử. Khi VP có thành phần nhiều hơn 52 thì copolyme có khả năng tan trong nước. Ngược lại khi VA có thành phần nhiều hơn thì copolyme thu được không thể tan trong nước. Do đó, việc nghiên cứu cách thức tổng hợp, tỷ lệ monome ban đầu và tỷ lệ nạp liệu các monome thành phần trong quá trình phản ứng để thu được copolyme đồng nhất là vô cùng quan trọng. Để khảo sát tính đồng nhất của copolyme thu được, một loạt copolyme được tổng hợp với các tỷ lệ monome khác nhau và sự phân bố đồng nhất trên mạch chính đã được tổng hợp và nghiên cứu tính tan. Khi tỷ lệ mol VP/VA gần như đồng nhất, sự phân bố liên tục giữ vai trò quan trọng trong khả năng hòa tan của copolyme thu được. Cấu trúc càng đồng nhất, khả năng tan trong nước càng tốt và điểm đục sẽ cao hơn. Điều này là do sự cân bằng giữa lực ưa nước và kị nước trong dung dịch [102]. Copolyme của NVP và VA cũng được trùng hợp khối theo cơ chế gốc tự do. Thành phần của các copolyme này được xác định bằng phổ khối lượng, khả năng phản ứng của các comonome được xác định bằng phương pháp Kelen-Tudos và phương pháp sai số thực nghiệm tối thiểu phi tuyến. Hằng số tốc độ phản ứng của mỗi monome là rVA=2,56 và rVA =0,33. Đặc điểm của quá trình trùng hợp khối là quá trình trùng hợp tiến hành với các monome lỏng tinh khiết, có thể khơi mào theo phương pháp nhiệt, quang hoặc sử dụng chất khơi mào. Ngoài một lượng nhỏ chất khơi mào trong khối polyme chỉ còn một số monome chưa tham gia phản ứng. Do đó sản phẩm của quá trình trùng hợp nhận được rất tinh khiết, nhưng có nhược điểm là nếu thực hiện phản ứng ở một lượng lớn thì khi mức hiệu suất chuyển hóa cao, độ nhớt của hỗn hợp phản ứng lớn, khả năng dẫn nhiệt kém và khó khăn trong quá trình khuấy trộn, dễ quá nhiệt cục bộ. 53 Trong công nghiệp copolyme của NVP và VA được tổng hợp qua các bước: trộn một phần NVP với VA trong nước, gia nhiệt, thêm hệ khơi mào oxi hoá- khử và phần NVP còn lại. Phản ứng được tiếp tục và dung dịch sản phẩm được sấy phun. Ưu điểm của quá trình này là đơn giản, độ an toàn cao và không gây ô nhiễm môi trường [103]. Copolyme của NVP và VA có hàm lượng monome NVP dư rất thấp, 0). = G F và  = F F (16) Đối với phương trình (15) có thể viết:  = (r1 + r 2 ) .  - r 2   (17) Hoặc:  = r1 .  - r 2 (1 - )  (18)  không thể biến đổi được một vài giá trị xác thực, điều đó chỉ trong khoảng (0,1). Vì vậy từ đồ thị tính được  từ dữ kiện thực nghiệm trong hàm của , chúng ta thu được đường thẳng, điều đó đã ngoại suy tới =0 và =1 đưa ra - r 2 và r1.  2.2.1.7. Xác định tính chất cơ lý Các mẫu màng copolyme được đo tính chất cơ lý (độ bền kéo đứt, độ dãn dài khi đứt) theo tiêu chuẩn ASTM D 638 trên thiết bị đo tính chất cơ học Zwick Z2.5 (Đức) tại Viện Kỹ thuật nhiệt đới – Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam. 2.2.1.8. Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm 71 Sản phẩm copolyme được tiến hành phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển Anh với các phương pháp như sau: - Xác định lượng dư của monome bằng phương pháp HPLC Hàm lượng các monome dư trong mẫu các copolyme được tiến hành xác định theo tiêu chuẩn dược điển Anh [121]. Hàm lượng các monome tương ứng trong mẫu thử được tí nh theo công thức: X%  S t * mC * C * 0,1 S C * mt * 50,0 (19) Trong đó: St: diện tí ch pic của mẫu thử Sc: diện tí ch pic của mẫu chuẩn mc: lượng cân mẫu chuẩn (mg) mt: lượng cân mẫu thử (mg) C: nồng độ monome mẫu chuẩn (%). - Xác định hàm lượng tro sunfat: Hàm lượng tro sulfat được xác định theo dược điển Anh [122], quá trình xác định được tiến hành như sau: Cân 1 gam mẫu bỏ vào chén nung. Thêm một lượng nhỏ acid sulfuric (thường là 1ml) rồi gia nhiệt nhẹ cho đến khi mẫu cháy thành than triệt để. Sau khi làm mát tiếp tục thêm một lượng nhỏ acid sulfuric, gia nhiệt cho đến khi khói trắng không còn xuất hiện ở 600 ± 50°C cho đến khi phần còn lại được đốt hoàn toàn. Chén nung sau đó được làm mát trong bình hút ẩm silica gel. Cân và tính toán hàm lượng tro còn lại so với khối lượng mẫu ban đầu. 72 - Xác định hàm lượng nitơ trong sản phẩm Hàm lượng nitơ trong copolyme được xác đị nh theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2007 [123]. 2.2.1.9. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS * Chuẩn bị mẫu: [124] - Mẫu thử: nghiền viên nén thành bột mịn, cân chính xác một lượng bột chứa khoảng 0,2g dược chất cho vào bình định mức 200ml, thêm 100ml môi trường pH=1-2 (bằng dung dịch HCl 1N) và môi trường pH= 6.8- 7.1 (bằng dung dịch đệm photphat), sau đó dung dịch được đưa vào máy siêu âm trong 45 phút nhằm loại bỏ O2, thêm nước tới vạch 200ml, lắc đều. Lọc qua giấy lọc, bỏ 30 ml dịch lọc đầu, lấy chính xác 10ml cho vào bình định mức 100 ml, thử lại môi trường pH=1-2, pH= 6.8-7.1 vừa đủ tới vạch 100 ml, lắc đều. Lấy chính xác 10 ml dịch này cho vào bình định mức 100ml, thêm môi trường pH=1,2 đến vạch 100 ml, lắc đều, dung dịch mẫu thử có nồng độ chính xác khoảng 10 µg/ml. - Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 2,0 g dược chất cho vào bình định mức 200ml, siêu âm 8 phút. Sau đó làm tương tự như mẫu thử thu được mẫu chuẩn. - Mẫu trắng: dung dịch HCl 1N có pH= 1-2 và dung dịch đệm phot phat có pH= 6.8- 7.1. Đo độ hấp thụ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn tại bước sóng 257 nm. Hàm lượng dược chất trong viên nén được tính bằng phương pháp so sánh với mẫu chuẩn đã biết nồng độ. * Xây dựng đường chuẩn 73 Dung dịch paracetamol có nồng độ 40 µg/ml trong dung dịch đệm photphat pH= 6,8 - 7,1 được quét phổ trong vùng bước sóng 200 đến 400 nm. Kết quả thu được độ hấp thụ quang của các dung dịch paracetamol đạt cực đại tại λmax tương ứng là 257nm. Hình 2.1. Phổ UV-Vis của paracetamol Xây dựng đường chuẩn định lượng paracetamol: Bảng 2.1. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch paracetamol C(µg/ml) A 1 2 4 7 10 15 20 0,0723 0,1301 0,2564 0,4580 0,6442 0,9524 1,2751 Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp thụ quang Phương trình đường chuẩn đối với các dung dịch paracetamol như sau: 74 y = 0,0633x + 0,0075 2.2.1.10. Phương pháp thử độ hòa tan viên nén Dùng máy thử độ hòa tan ERWKA DT 60 để đánh giá lượng paracetamol giải phóng ở các thời điểm quy định. Phương pháp thử này được áp dụng theo chuyên luận viên nén tác dụng kéo dài trong DĐVN III. Công thức tính phần trăm paracetamol giải phóng theo thời gian. 10 * 50 *  j 2 C j (t ) j 1 A (t ) * Cc * 50 * 90 * mlt Tỷ lệ % giải phóng = t 100  100 Ac * 500 *10 3 * mtt 500 *10 3 8 (20) Trong đó: Ai(t): Độ hấp thụ quang của mẫu thử tại phút thứ i Ac: Độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn. mlt: Khối lượng viên theo lý thuyết. Ci(t) (µg/ml): Nồng độ mẫu thử tại thời điển t . Cc (µg/ml): Nồng độ mẫu chuẩn . mtt (µg): Khối lượng viên thực tế . J: Lần hút mẫu thứ j. 2.2.1.11. Xác định độ cứng viên nén Độ cứng của viên nén được xác định là lực gây vỡ viên ép theo đường kính (viên tròn) hoặc đài (viên hình trụ). Được xác định bằng thiết bị đo độ cứng. Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên. Nguyên tắc của phương pháp này là đặt viên dựng đứng, tác động một lực F vừa đủ để làm vỡ viên. Độ cứng của viên có thể được biểu diễn nhờ đại lượng H: H = F/пdh Trong đó: (21) 75 H (N/cm2): độ cứng của viên F (N): Lực bẻ vỡ viên d (cm): Đường kính viên h (cm): độ dày của viên Xác định độ cứng 10 viên nén, lấy kết quả trung bình (yêu cầu viên có độ cứng >50 N/cm2 là chấp nhận được. 2.2.1.12. Xác định độ hút ẩm viên nén Nghiên cứu hấp thụ hơi ẩm cần được tiến hành để xác định rõ tính ổn định của thuốc bởi có một số tá dược và dược chất có tính hút ẩm. Mười viên thuốc được đặt phía trên canxi clorua trong tủ sấy ở 37oC trong 24 giờ. Sau đó, viên được cân rồi đặt trong điều kiện ẩm cao (RH 75%) và nhiệt độ phòng trong hai tuần. Các viên thử được cân rồi tính tỷ lệ % tăng khối lượng viên. 2.2.1.13. Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol Qúa trình giải phóng paracetamol của viên nén có màng phủ theo pH được tiến hành như sau: Lấy 1 viên nén có phủ màng cho vào bình nón có chứa 20 ml dung dịch HCl 0.1N có pH= 1-2 và dung dịnh đệm phot phat có pH = 6.8- 7.1, sau đó khuấy tại nhiệt độ 370C, trong 2h. Cứ sau mỗi thời gian 30 phút lấy 2ml dung dịch ra xác định hàm lượng paracetamol nhả ra bằng phương pháp UV- Vis. Lặp lại quá trình trên với các pH khác nhau. 76 2.2.2. Nội dung nghiên cứu 2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) * Tổng hợp copolyme VP-VA: Phản ứng đồng trùng hợp VP và VA được thực hiện theo phương pháp trùng hợp dung dịch sử dụng hệ khơi mào oxy hóa khử H2O2/ascobic acid (tỷ lệ mol 1:1) trong hệ dung môi là ethanol/nước (1/1) với tỷ lệ mol VP/VA = 1/1. Tiến hành khảo sát ảnh hưởng một số điều kiện phản ứng cho quá trình tổng hợp như: - Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng - Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào - Ảnh hưởng của nồng độ nonome * Xác định hằng số đồng trùng hợp * Nghiên cứu tính chất sản phẩm copolyme VP-VA 2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) * Tổng hợp copolyme (MAA-MMA): Phản ứng đồng trùng hợp MAA và MMA được thực hiện theo phương pháp trùng hợp nhũ tương sử dụng chất khơi mào amoni persulfat trong môi trường nước với tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1. Tiến hành khảo sát ảnh hưởng một số điều kiện phản ứng cho quá trình tổng hợp như sau: - Lựa chọn chất nhũ hóa - Ảnh hưởng của nồng độ chất tạo nhũ - Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng - Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào. 77 - Ảnh hưởng của nồng độ monome * Xác định hằng số đồng trùng hợp * Nghiên cứu tính chất của copolyme (MAA-MMA) 2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) * Tổng hợp copolyme (MAA-EA): Phản ứng đồng trùng hợp MAA và EA được thực hiện theo phương pháp trùng hợp nhũ tương sử dụng chất khơi mào amoni persulfat trong môi trường nước với tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1. Tiến hành khảo sát ảnh hưởng một số điều kiện phản ứng cho quá trình tổng hợp. - Lựa chọn chất nhũ hóa - Ảnh hưởng của nồng độ chất tạo nhũ - Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng - Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào. - Ảnh hưởng của nồng độ monome. * Xác định hằng số đồng trùng hợp * Nghiên cứu tính chất của copolyme (MAA-EA) 2.2.2.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển - Tổng hợp các copolyme quy mô 2kg/mẻ Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu điều kiện phản ứng đạt được tại phòng thí nghiệm, hiệu chỉnh lại các thông số điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian, nồng độ monome, nồng độ chất khơi mào, nồng độ chất nhũ hóa nhằm đạt được hiệu quả và chất lượng tối ưu. 78 Quá trình phản ứng được thực hiện trên thiết bị phản ứng bằng thép inox 2 lớp dung tích 20 lit. Sau đó sản phẩm được tách loại và sấy khô trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5. - Phân tích chất lượng sản phẩm Sản phẩm được phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2007 tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW. Các chỉ tiêu phân tích đánh giá như: độ trong của màng phim, độ ẩm sản phẩm, hàm lượng tro sunfat, hàm lượng monome dư, định lượng thành phần copolyme (tỷ lệ mol của hai monome). - Khảo sát độ ổn định Các sản phẩm copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) được tiến hành khảo sát độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc trong 6 tháng (điều kiện nhiệt độ 40oC ± 1oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) tại viện Kiểm nghiệm Thuốc TW. Sản phẩm được phân tích chất lượng định kỳ 2 tháng 1 lần bằng các phương pháp phân tích trong dược điển Anh 2007. 2.2.2.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol Các sản phẩm copolyme được thử nghiệm ứng dụng và so sánh với sản phẩm nhập ngoại trên cơ sở thuốc paracetamol dạng viên nén. - Công thức thành phần cho một viên nén bao phim paracetamol gồm: + Paracetamol: 500mg. + Các tá dược vừa đủ một viên gồm: (aerosil, natri bicarbonat, magie stearat, amidon, talc, màng bao là các copolyme sản phẩm của đề tài hoặc sản phẩm thương mại tương ứng). 79 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch 3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới quá trình đồng trùng hợp VP và VA, phản ứng được tiến hành với các điều kiện nhiệt độ khác nhau thay đổi từ 40 - 55oC tại nồng độ monome 30%, nồng độ chất khơi mào 2,5% khối lượng so với monome; tỷ lệ mol VP/VA = 1/1. Kết quả khảo sát hiệu suất chuyển hóa theo thời gian ở các nhiệt độ khác nhau được biểu diễn trên hình 3.1. 100 Hiệu suất chuyển hóa tổng (%) 90 80 70 60 50 40oC 40 45oC 30 50oC 20 55oC 10 0 0 50 100 150 200 Thời gian phản ứng (phút) 250 Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme (%) 100 80 60 40oC 45oC 50oC 55oC 40 20 0 0 50 100 150 200 Thời gian phản ứng (phút) 250 Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA Kết quả cho thấy rằng khi tăng nhiệt độ thì hiệu suất chuyển hóa tăng mạnh ở giai đoạn đầu (90 phút đầu) sau đó tăng chậm và không đổi sau 240 phút đối với tất cả các điều kiện thí nghiệm và sản phẩm thu được chủ yếu là các copolyme, hiện tượng này là do ban đầu các gốc tự do còn linh động dễ phản ứng, khi mạch 80 phân tử phát triển dài hơn thì độ nhớt dung dịch tăng làm giảm hiệu suất chuyển hóa. Ngoài ra, việc tăng nhiệt độ từ 40-50oC cũng làm tăng hiệu suất phản ứng tổng cũng như phản ứng hình thành copolyme. Tuy nhiên nếu tiếp tục tăng nhiệt độ (từ 50 - 55oC) thì hiệu suất phản ứng giảm là do tốc độ của các phản ứng thứ cấp tăng (chuyển mạch, ngắt mạch), quá trình này được làm rõ hơn qua độ suy giảm M w và PDI (bảng 3.1). Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến M w và PDI của copolyme (VP-VA) Nhiệt độ (oC) 40 45 50 55 M w (g/mol) 51.100 49.600 47.100 38.500 PDI 1,69 1,73 1,70 1,82 Từ các kết quả thu được, lựa chọn nhiệt độ phản ứng 50 oC và thời gian phản ứng là 240 phút để thực hiện cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.1.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào, quá trình phản ứng được thực hiện với các nồng độ chất khơi mào (tỷ lệ mol H2O2/ascobic acid = 1/1) thay đổi trong khoảng 1,75÷3,0% khối lượng so với monome, tại nhiệt độ phản ứng là 50oC, thời gian phản ứng 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol VP/VA = 1/1. Sản phẩm được đánh giá thông qua hiệu suất chuyển hóa, M w và độ phân tán KLPT. Kết quả khảo sát được trình bày trong hình 3.2 và bảng 3.2. 81 Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 80 60 T (%) 40 R (%) 20 0 1.75 2 2.25 2.5 2.75 3 Nồng độ Chất khơi mào (% ) (Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%) Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA Kết quả cho thấy: Khi tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa tăng là do tăng nồng độ chất khơi mào thì tốc độ phản ứng tăng, làm tăng tốc hiệu suất chuyển hóa. Tuy nhiên, khi tăng nồng độ chất khơi mào thì tốc độ phản ứng ngắt mạch cũng tăng theo dẫn tới làm giảm M w của copolyme và độ phân tán khối lượng phân tử tăng, điều này được chỉ ra tại bảng 3.2. Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của copolyme (VP-VA) Nồng độ chất khơi mào (%) 1,75 Mw PDI (g/mol) 51.300 1,66 2,00 2,25 2,50 2,75 3,00 49.600 48.200 47.100 46.000 40.900 1,67 1,68 1,70 1,71 1,77 82 Hiệu suất chuyển hóa chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định, cụ thể ta thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào lên 3,0% thì hiệu suất chuyển hóa đạt thấp hơn so với nồng độ chất khơi mào 2,75%, điều này có thể lý giải là do tốc độ phản ứng ban đầu lớn, phản ứng xảy ra hiện tượng cục bộ làm ảnh hưởng khả năng phản ứng của các monome. Với nồng độ chất khơi mào là 2,75% cho giá trị hiệu suất và M w là phù hợp. Lựa chọn nồng độ chất khơi mào cho là 2,75% cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ monome, phản ứng được thực hiện với các nồng độ monome khác nhau thay đổi từ 30 - 45% tại nhiệt độ 50oC, thời gian phản ứng 240 phút, nồng độ chất khơi mào 2,75% khối lượng so với monome, tỷ lệ mol VP/VA = 1/1. Sản phẩm được đánh giá thông qua hiệu suất chuyển hóa, M w và độ phân tán KLPT. Kết quả được trình bày trong hình 3.3 và bảng 3.3. Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 98 96 94 T% 92 R% 90 88 30 35 40 45 Nồng độ monome (% ) (Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%) Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA 83 Kết quả cho thấy rằng khi tăng nồng độ monome từ 30-40% thì hiệu suất chuyển hóa tổng cũng như hiệu suất chuyển hóa thành copolyme tăng, điều này có thể giải thích là do khi tăng nồng độ monome làm tăng sự va chạm giữa các phân tử monome và gốc tự do và làm tăng tốc độ phản ứng. Tuy nhiên, khi nồng độ monome tăng lên 45% thì hiệu suất chuyển hóa giảm là do nồng độ monome cao làm tăng các phản ứng thứ cấp, độ nhớt của dung dịch tăng nhanh cản trở sự di chuyển của gốc tự do cản trở quá trình phát triển mạch và ưu tiên quá trình ngắt mạch xảy ra, phản ứng xảy ra cục bộ, khó khống chế nhiệt. Điều này được thể hiện rõ hơn qua sự ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme. Bảng 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của (VP-VA) Nồng độ monome (%) Mw PDI (g/mol) 30 46.000 1,71 35 49.000 1,73 40 51.400 1,75 45 51.200 1,81 Từ kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 40% là phù hợp cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA Để xác định hằng số đồng trùng hợp của VP và VA, phản ứng được khống chế ở hiệu suất chuyển hóa ≤ 10% với các tỷ lệ mol VP/VA ban đầu khác nhau tương ứng là: 20/80; 40/60; 60/40; 80/20. Dựa vào kết quả phân tích nguyên tố và phương pháp Kelen-Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome. 84 Kết quả phân tích nguyên tố các mẫu copolyme với thành phần mol VP/VA khác nhau được trình bày trong bảng 3.4. Bảng 3.4. Thành phần copolyme (VP-VA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố Mẫu Tỷ lệ monome ban % N (w/w) đầu (phần mol) trong copolyme VP VA 1 0,2 0,8 2 0,4 3 4 Tỷ lệ các đơn vị VP-VA trong copolyme (phần mol) VP VA 8,18 0,588 0,412 0,6 10,57 0,801 0,199 0,6 0,4 11,47 0,886 0,114 0,8 0,2 12,21 0,959 0,041 Từ kết quả phân tích thành phần copolyme thu được bằng phương pháp phân tích nguyên tố, tính toán các hệ số của phương trình Kelen-Tudos. Kết quả được trình bày trong bảng 3.5. Bảng 3.5. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos xác định theo thành phần copolyme (VP-VA) x( y  1) y Mẫu [M 1 ] x [M 2 ] m1   y m2  x2 F y 1 0,250 1,430 0,044 0,075 2 0,667 4,020 0,111 0,501 3 1,500 7,770 0,290 1,307 4 4,000 23,400 0,684 3,829 G   Fmin Fmax 0,173  F F  G F 0,202 0,347 0,390 1,767 0,626 2,826 0,798 4,470 Với x và y lần lượt là tỷ lệ mol của monome nạp vào ban đầu và trong sản phẩm copolyme 85 Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình tuyến tính giữa ξ và η: 5.0 y = 6.5775x - 0.9629 R2 = 0.9813 4.0 η 3.0 2.0 1.0 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 ξ Hình 3.4. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA Ta có: Phương trình K-T lý thuyết:  = (r1 + r 2 ) .  - r 2   Phương trình K-T thực nghiệm:  = 6,5775 - 0,9629 Ngoại suy tới ξ = 0 => r2 (VA) = 0,166 ξ = 1 => r1 (VP) = 5,615 Từ kết quả trên cho thấy rằng: rVP >> 1 >> rVA, các đơn vị VP có khả năng phản ứng với nhau cao hơn là với monome VA, trong khi đó các monome VA lại có xu hướng phản ứng với VP nhiều hơn là kết hợp lần nhau. Ngoài ra, rVP . rVA = 0,932 ≈1 cho thấy tính luân phiên trong mạch đại phân tử không cao, dễ tạo các khối polyme VP trong sản phẩm copolyme (copolyme ngẫu nhiên). 3.1.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) Sản phẩm copolyme (VP-VA) được đặc trưng tính chất bằng các phương pháp như IR, DSC, FE-SEM, TGA và đo tính chất cơ lý cụ thể như sau: 86 3.1.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA) Phổ hồng ngoại của monome VP, VA và copolyme (VP-VA) được trình bày trong hình 3.5, hình 3.6 và hình 3.7. Hình 3.5. Phổ IR mẫu monome VA Hình 3.6. Phổ IR mẫu monome VP 87 Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-VA) Trong phổ IR của VA, pic hấp thụ ở vị trí 1734cm-1 là do dao động hóa trị của liên kết C=O (este) trong VA, pic hấp thụ ở vị trí 1644 cm-1 là của đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C, các đỉnh hấp thụ nổi bật tại 1372 cm-1 và 1431cm-1 là do dao động đối xứng và bất đối xứng của liên kết C-CH3, dao động bất đối xứng (C-O-C) được quan sát thấy tại 1245cm-1, các dao động hóa trị của liên kết C-H của các nhóm –CH2 và –CH3 là được quan sát thấy ở 2951 cm-1. Trong phổ IR của VP, pic hấp thụ tại 1654cm-1 là sự tương tác của nhóm amin và vòng năm cạnh ảnh hưởng tới dao động hóa trị của liên kết C=O, pic hấp thụ xuất hiện ở số sóng dài hơn nhóm carbonyl bình thường do hiệu ứng cộng hưởng. Hấp thụ của nhóm C=C cho xuất hiện pic tại 1630cm-1. Dao động hóa trị của liên kết C-N kéo dài sự hấp thụ ở 1283cm-1, đây là ở tần số cao hơn so với sự hấp thụ tương ứng của amin béo bình thường bởi vì các lượng liên tiếp của nhóm 88 C-N gây ra sự cộng hưởng với nhóm =C=O có trong vòng. Dao động hóa trị của CH2- trong vòng được quan sát thấy ở 1445 cm-1. Bên cạnh đó, dao động hóa trị của nhóm CH2 xảy ra tại 2934 cm-1 và dao động hóa trị bất đối xứng của liên kết NH tại 3512 cm-1. Trong phổ IR của copolyme (VP-VA) ta thấy xuất hiện tất cả các pic trong phổ IR của VA và VP, trong đó không thấy xuất hiện vị trí pic nối đôi C=C cho thấy sự đồng trùng hợp của VP và VA đã xảy ra. Do sự tương tác giữa các nhóm chức liên kề nhau trong đại phân tử polyme nên vị trí các pic có sự chuyển dịch nhỏ không đáng kể. Như sự thành hai đỉnh sát kề nhau ở 1742cm-1 (νC=O este) và 1680 cm-1 (νC=O của VP) trong phổ của copolyme. Bên cạnh đó dao động hóa trị của liên kết N-H cho xuất hiện pic hấp thụ tại 3486 cm-1, dao động hóa trị của nhóm C-N cho xuất hiện pic tại 1288cm-1 và nhóm C-O-C cho xuất hiện pic tại 1240 cm-1. 3.1.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA) Giản đồ nhiệt vi sai quét DSC của PVA, PVP và của sản phẩm copolyme (VP-VA) được trình bày trên các hình 3.8, hình 3.9 và hình 3.10. Hình 3.8. Giản đồ DSC mẫu PVA 89 Hình 3.9. Giản đồ DSC mẫu PVP Hình 3.10. Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP) 90 Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PVP, PVA và copolyme (VPVA) cho thấy: Copolyme (VP-VA) có nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg = 96oC) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh hóa của PVP (Tg = 161oC) và PVA (Tg = 36oC), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme. 3.1.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA) Giản đồ phân tích nhiệt trọng lượng của copolyme (VP-VA) (1:1) được trình bày trong hình 3.11. Hình 3.11. Giản đồ TGA copolyme (VP-VA) Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 3 giai đoạn mất khối lượng: 91 - Vùng 1 mất 1,54% khối lượng (nhiệt độ bắt đầu từ 80 và kết thúc tại 180oC): điều này là do quá trình tách nước trên bề mặt (các đơn vị VP có tính hút ẩm cao). - Vùng 2 mất 28% (nhiệt độ bắt đầu từ 267oC và nhiệt độ kết thúc tại 380oC) phù hợp cho quá trình deaxetyl hóa của các đơn vị VA như được mô tả dưới đây. - Vùng 3 mất 60% (nhiệt độ bắt đầu từ 381oC và nhiệt độ kết thúc tại 584oC) phù hợp cho quá trình phá vòng liên kết của VP, sự cắt mạch phân hủy của cả VP và VA giải phóng NH3, benzen, toluen, andehyt, acetic acid... Các dữ liệu từ giản đồ TGA phù hợp với dữ liệu của một số tác giả đưa ra [125-127] 3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme Các mẫu homopolyme PVP, PVA và các mẫu copolyme (VP-VA) với thành phần khác nhau được tiến hành tạo màng và xác định tính chất cơ lý. Kết quả được tình bày trong bảng 3.6. Bảng 3.6. Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA) Độ bền cơ lý Copolyme với tỷ lệ VP/VA khác nhau Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%) VP/VA = 100/0 40,6 6,5 VP/VA = 80/20 38,2 8,4 VP/VA = 60/40 35,1 10,8 VP/VA = 50/50 32,5 13,1 VP/VA = 40/60 29,8 15,7 VP/VA = 20/80 27,3 16,9 VP/VA = 0/100 25,4 18,6 92 Độ dãn dài khi đứt của copolyme tăng khi tăng hàm lượng VA, điều này là do các đơn vị VA có tính hóa dẻo cao làm tăng khả năng đàn hồi của sản phẩm. Tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị VA lại làm giảm khả năng liên kết giữa các phân tử VP (các phân tử VP có độ phân cực cao), do đó khi tăng hàm lượng VA thì độ bền kéo đứt giảm. 3.1.3.5. Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) Hình thái học bề mặt của PVP, PVA và copolyme (VP-VA) được nghiên cứu bằng phương pháp hiển vi điện tử quét trường phát xạ (FE-SEM). Kết quả được trình bày trong hình 3.12. a) PVP b) (VP-VA) c) PVA Hình 3.12. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của các mẫu PVP-a, (VP-VA)-b và PVA-c Từ ảnh FE-SEM bề mặt cắt của PVP, PVA và copolyme (VP-VA) cho thấy: Đối với bề mặt cắt của PVP thể hiện tính chất giòn, cứng của vật liệu. Điều này là do các phân tử VP có cấu trúc vòng 5 cạnh, gây ra hiệu ứng cứng nhắc, cồng kềnh trong không gian. Khi có mặt các đơn vị mắt xích VA trong copolyme sẽ làm giảm hiệu ứng cồng kềnh trong đoạn mạch của sản phẩm. Bên cạnh đó các đoạn mạch VA có thể được coi là tác nhân hóa dẻo làm cho bề mặt của copolyme trở lên linh động hơn. 93 Từ ảnh FE-SEM bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PVP, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị VA làm giảm liên kết H của các đơn vị VP giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị VA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme. * Tóm tắt kết quả mục 3.1 - Các thông số điều kiện phản ứng phù hợp cho quá trình tổng hợp VP và VA: nhiệt độ phản ứng 50oC, thời gian phản ứng 240 phút, nồng độ chất khơi mào 2,75%, nồng độ monome 40%. - Hằng số đồng trùng hợp của VP và VA xác định theo phương pháp KelenTudos là rVP = 5,615, rVA = 0,166. - Sản phẩm copolyme (VP-VA) có M w là 51400 g/mol, khối lượng phân tử phân bố tập trung (chỉ số phân tán KLPT PDI = 1,75) tuy nhiên sự sắp xếp trật tự của các đơn vị monome có mức độ luân phiên chưa cao, nhiệt độ thủy tinh hóa của sản phẩm là 96oC, sản phẩm bắt đầu phân hủy tại 267oC . - Sự có mặt của monome VA (có tính hóa dẻo tốt) giúp bề mặt sản phẩm mịn và tăng độ dãn dài của màng nhưng lại làm giảm độ bền kéo đứt màng. 94 3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương 3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA) Để lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA, phản ứng được thực hiện với các chất nhũ hóa khác nhau (Tween 65, NP9, natri lauryl sunfat) và tại nhiệt độ 70oC, thời gian 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa 3,0%, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so với monome. Kết quả khảo sát được trình bày trong bảng 3.7. Bảng 3.7. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA Chất nhũ hóa HLB Độ bền nhũ (ngày) 10,5 Khả năng tạo nhũ Tạo khối Tween 65 NP9 12,9 Tạo nhũ kém 12 Natri lauryl sunfat (NaDS) 40,0 Tạo nhũ tốt 43 * HLB - chỉ số cân bằng dầu - nước Kết quả khảo sát cả 3 chất nhũ hóa cho thấy natri lauryl sulfat cho khả năng tạo nhũ tốt và độ bền nhũ tốt nhất, điều này là do độ tan của hỗn hợp monome (MAA và EA) là nhỏ trong môi trường phân tán nước, do vậy đòi hỏi chất hoạt động bề mặt phải có giá trị HLB lớn giúp làm tăng khả năng phân tán và ổn định giữa monome và nước. Hình ảnh quá trình tách pha được thể hiện tại hình 3.13. 95 Hình 3.13. Quá trình tách pha của nhũ tương (A- tạo nhũ, B- tách pha) Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất tạo nhũ là natri lauryl sulfat (NaDS) cho quá trình tổng hợp MAA và EA. 3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ, phản ứng được thực hiện tại điều kiện nhiệt độ thay đổi từ 60 - 75oC, trong thời gian 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa NaDS 3,0%, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so với monome. Kết quả được trình bày trong bảng 3.8. 96 Bảng 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá trình đồng trùng hợp MAA và EA Nhiệt độ Khả năng tạo nhũ (oC) Độ bền nhũ (ngày) 60 Không tạo nhũ 65 Khả năng tạo nhũ kém 12 70 Tạo nhũ 43 75 Tạo nhũ, có hiện tượng vón cục 28 Kết quả cho thấy tại nhiệt độ < 70oC thì hệ phản ứng tạo nhũ kém, điều này là do chất tạo nhũ NaDS có điểm đục tại nhiệt độ ≥ 70oC (đây là yếu tố quan trọng quyết định đến khả năng tạo nhũ). Tuy nhiên, khi tiến hành ở nhiệt độ 75oC thì xuất hiện hiện tượng một phần nhỏ các hạt sản phẩm bị kết khối, điều này là do hiện tượng quá nhiệt trong quá trình phản ứng, làm giảm độ bền nhũ tương, dẫn tới hiện tượng các hạt nhũ tương bị kết lại với nhau. Hình ảnh hiện tượng kết khối được đưa ra tại hình 3.14. Hình 3.14. Hiện tượng kết khối trong quá trình phản ứng 97 Từ các kết quả thu được, lựa chọn nhiệt độ 70oC làm nhiệt độ phản ứng cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA. 3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa, phản ứng được thực hiện với các nồng độ chất nhũ hóa khác nhau thay đổi trong khoảng từ 2,0 - 4,0% tại nhiệt độ 70oC, thời gian phản ứng 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so với monome. Kết quả ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa (NaDS) tới độ bền nhũ được trình bày trong bảng 3.9. Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ Nồng độ chất nhũ hóa (%) Độ bền nhũ (ngày) 2,0 5 2,5 12 3,0 37 3,5 43 4,0 43 Kết quả cho thấy, với nồng độ chất nhũ hóa là 2 và 2,5% thì nhũ tương tách pha nhanh. Khi tăng nồng độ chất tạo nhũ lên 3,5% thì độ bền nhũ tăng cao, nhũ tương có xu hướng bền hơn khi tăng nồng độ chất nhũ hóa. Có thể giải thích điều này là do tác dụng liên kết hai pha không tan vào nhau của chất nhũ hóa, ở một nồng độ giới hạn nào đó độ bền nhũ sẽ đạt cực đại. Bên cạnh đó sự ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-EA) được phân tích trên thiết bị tán xạ laser (Laser 98 Scattering Particle Size Distribution Analyzer). Các phổ đồ phân bố kích thước hạt được đưa ra trong hình 3.15. a) Nồng độ chất tạo nhũ 2% b) Nồng độ chất tạo nhũ 2,5% c) Nồng độ chất tạo nhũ 3% d) Nồng độ chất tạo nhũ 3,5% e) Nồng độ chất tạo nhũ 4% Hình 3.15. Ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt 99 Chi tiết phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-EA) được trình bày trong bảng 3.10. Bảng 3.10. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích thước hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA) Nồng độ Kích thƣớc hạt TB Mức độ phân tán cỡ hạt (trong NaDS(%) (μm) khoảng từ 1,031 μm - 2,658 μm) (%) 2,0 1,76 82,35 2,5 1,73 86,62 3,0 1,71 91,41 3,5 1,69 93,75 4,0 1,68 93,75 Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất tạo nhũ từ 2 - 3,5% cho thấy kích thước các hạt nhũ tăng và tập trung trong khoảng kích thước từ 1,031 μm - 2,658 μm. Tuy nhiên, khi tăng nồng độ chất nhũ hóa từ 3,5 - 4% thì phân bố kích thước hạt gần như không đổi. Bên cạnh đó sự tăng nồng độ chất nhũ hóa còn làm giảm kích thước hạt TB của sản phẩm. Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ chất nhũ hóa 3,5% cho quá trình phản ứng giữa MAA và EA. 3.2.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng Để nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa, phản ứng được thực hiện với các khoảng thời gian khác nhau từ 30 - 240 phút tại nhiệt độ 70oC, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa NaDS 3,0%, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so với monome. 100 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất chuyển hóa được biểu diễn trên hình 3.16. Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 90 80 70 60 T (%) 50 R (%) 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 Thời gian (phút) Hình 3.16. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAAEA) (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Các kết quả cho thấy hiệu suất chuyển hóa tăng theo thời gian phản ứng, tăng nhanh trong 90 phút đầu tại những thời điểm ban đầu rồi sau đó chậm dần và gần như không đổi sau 210 phút và sản phẩm thu được chủ yếu là copolyme. Điều này là do ban đầu trong hệ vẫn còn nhiều giọt monome dự trữ bổ sung cho các hạt latex đang phản ứng, sau khi độ chuyển hóa đạt từ 50 - 60% thì nồng độ monome trong các hạt latex giảm dẫn tới tốc độ phản ứng chậm dần. Từ các kết quả đạt được, lựa chọn thời gian phản ứng 210 phút cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA). 3.2.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào, phản ứng được thực hiện với các nồng độ chất khơi mào APS khác nhau thay đổi từ 1,0 đến 2,5% tại nhiệt độ 70oC, thời gian phản ứng 210 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol 101 MAA/EA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa NaDS 3,0%. Kết quả ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa được trình bày trong hình 3.17. Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 80 60 T (%) R (%) 40 20 0 1 1.5 2 2.5 Nồng độ chất khơi mào (% ) Hình 3.17. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng MAA và EA (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Bên cạnh đó sự ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới KLPT và mức chỉ số đa phân tán KLPT của copolyme (MAA-EA) được trình bày trong bảng 3.11. Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của sản phẩm copolyme (MAA-EA) Nồng độ chất khơi mào Mw (%) (g/mol) 1,0 295.000 1,65 1,5 276.000 1,68 2,0 251.000 1,70 2,5 214.000 1,78 PDI 102 Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa tăng là do số lượng gốc tự do tăng lên tốc độ phản ứng tăng dẫn tới hiệu suất chuyển hóa tăng. Khi tăng nồng độ chất khơi mào cũng làm tốc độ chuyển mạch tăng theo dẫn tới làm giảm M w của copolyme. Tuy nhiên, hiệu suất chuyển hóa chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định, cụ thể ta thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào lên 2,5% thì hiệu suất chuyển hóa thấp hơn so với nồng độ chất khơi mào 2%, điều này có thể lý giải là khi tăng nồng độ chất khơi mào tăng làm tăng gốc tự do dẫn đến tốc độ phản ứng tăng nhanh kèm theo quá trình tỏa nhiệt xảy ra mạnh gây ra hiện tượng phản ứng cục bộ. Với nồng độ xúc tác là 2% cho giá trị hiệu suất, M w và PDI là phù hợp. Lựa chọn nồng độ chất khơi mào 2% cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ monome, quá trình phản ứng được thực hiện với các nồng độ monome khác nhau thay đổi trong khoảng từ 25 - 35% tại nhiệt độ 70oC, thời gian phản ứng 210 phút, tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1, nồng độ chất khơi mào APS 2,0%, nồng độ chất nhũ hóa NaDS 3,0%. Kết quả khảo sát thu được như sau: 103 Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 80 60 T (%) 40 R (%) 20 0 25 30 35 Nồng độ monome (% ) Hình 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng đồng trùng hợp MAA và EA (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ monome từ 25 - 30% thì hiệu suất chuyển hóa tăng, điều này có thể được giải thích như sau: khi tăng nồng độ monome làm tăng khả năng va chạm giữa các gốc tự do với monome và làm tăng hiệu suất phản ứng. Tuy nhiên, khi tiếp tục tăng nồng độ monome từ 30 - 35 % thì hiệu suất chuyển hóa lại giảm. Điều này là do khi tăng nồng độ monome thì độ nhớt của hệ phản ứng cũng tăng theo do đó cản trở quá trình phản ứng. Bên cạnh đó, sự ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của sản phẩm được đưa ra tại bảng 3.12. Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAA-EA) Nồng độ monome (%) M w (g/mol) PDI 25 267.000 1,68 30 251.000 1,70 35 239.000 1,77 104 Kết quả cho thấy: Khi tăng nồng độ monome làm giảm M w và làm tăng mức độ phân tán khối lượng phân tử, nguyên nhân là do khi tăng nồng độ monome làm tăng tốc độ phản ứng phát triển mạch và đồng thời cũng làm tăng tốc độ quá trình ngắt mạch, do đó làm giảm M w và làm tăng chỉ số PDI. Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 30% cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA. 3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA Để xác định hằng số đồng trùng hợp của MAA và EA, phản ứng được khống chế ở hiệu suất chuyển hóa ≤ 10% với các tỷ lệ mol MAA/EA ban đầu khác nhau tương ứng là: 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30. Dựa vào kết quả xác định thành phần copolyme từ kết quả chuẩn độ và phân tích nguyên tố xác định thành phần copolyme, sử dụng phương pháp Kelen-Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome. Kết quả xác định nồng độ các đơn vị MAA và EA trong copolyme bằng phương pháp phân tích nguyên tố được trình bày trong bảng 3.13. Bảng 3.13. Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp chuẩn độ và phân tích nguyên tố TT 1 2 3 4 5 Hàm lƣợng monome nạp vào (phần mol) MAA 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 EA 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Thành phần copolyme theo chuẩn độ (phần mol) MAA EA 0,52 0,48 0,66 0,34 0,71 0,29 0,78 0,22 0,80 0,20 Thành phần copolyme theo phân tích nguyên tố (phần mol) MAA 0,585 0,750 0,749 0,812 0,867 EA 0,415 0,325 0,251 0,188 0,133 105 Kết quả phân tích cho thấy, phương pháp chuẩn độ xác định được hàm lượng MAA là thấp hơn so với phương pháp phân tích nguyên tố. Điều này có thể giải thích là do trong quá trình chuẩn độ, phân tử polyme có cấu trúc cồng kềnh nên một số đơn vị nhóm axit chưa kịp phản ứng với tác nhân chuẩn độ, do đó hàm lượng đơn vị axit xác định được bằng phương pháp chuẩn độ thường bị sai số âm. Trên cơ sở kết quả thành phần copolyme thu được theo phân tích nguyên tố, các hệ số của phương trình Kelen-Tudos được tính toán thu được như sau: Bảng 3.14. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả thành phần copolyme (MAA-EA) Mẫu [M 1 ] x [M 2 ] m1   y m2  x2 F y 1 2 3 4 5 0,43 0,67 1,00 1,50 2,33 1,43 2,12 2,89 4,40 6,55 0,129 0,210 0,346 0,511 0,832 G x( y  1)   Fmin Fmax y 0,128 0,352 0,654 1,159 1,977 0,327  F F  0,282 0,391 0,514 0,610 0,718 Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình tuyến tính giữa ξ và η: 1.8 1.5 η 1.2 0.9 y = 3.2725x - 0.6461 R2 = 0.9954 0.6 0.3 0.0 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 ξ Hình 3.19. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/EA G F 0,282 0,656 0,972 1,382 1,706 106 Ta có: Phương trình K-T lý thuyết: Phương trình K-T thực nghiệm: Ngoại suy: ξ = 1 => r1 (MAA) = 2,626 > 1  = (r1 + r 2 ) .  - r 2    = 3,2725 - 0,6461 ξ = 0 => r2 (EA) = 0,211< 1 Kết quả cho thấy: do rEA = 0,211 > 1 nên MAA lại có xu hướng tự phản ứng cao hơn là phản ứng với EA. Vì vậy trong phân tử copolyme giàu MAA hơn và phân tử copolyme (MAA-EA) có tính luân phiên thấp. 3.2.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) Sản phẩm copolyme (MAA-EA) được xác định các đặc trưng tính chất bằng các phương pháp như phổ hồng ngoại IR, nhiệt vi sai quét DSC, FE-SEM, TGA và đo tính chất cơ lý cụ thể như sau: 3.2.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) Phổ hồng ngoại của các monome MAA, EA và copolyme (MAA-EA) được trình bày tại hình 3.20, hình 3.21 và hình 3.22. 107 Hình 3.20. Phổ IR của monome MAA Hình 3.21. Phổ IR của monome EA 108 Hình 3.22. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA) Trên phổ hồng ngoại của MAA, dao động của nhóm -OH (acid) cho xuất hiện pic dao động chân rộng tại 3328cm-1, bên cạnh đó sự tương tác của các nhóm cacboxylic liền kề (dimer) còn làm xuất hiện thêm các pic dao động tại 2741 và 2607 cm-1, dao động hóa trị của liên kết C=O (acid) cho xuất hiện pic tại 1698cm-1, pic hấp thụ tại vị trí 1633 cm-1 là của nhóm C=C và tại 1299 cm-1 là do dao động hóa trị của liên kết C-O tạo ra. Phổ IR của EA cho xuất hiện dao động của liên kết C=O (este) tại vị trí 1745 cm-1, dao động của liên kết C=C cho hấp thụ tại 1646cm-1, pic tại vị trí 1187cm-1 tương ứng là dao động hóa trị của nhóm C-O-C. Trên phổ IR của copolyme (MAA-EA) cho xuất hiện hầu hết tất cả các dao động đặc trưng của các nhóm chức trong 2 đơn vị cấu thành là MAA và EA, trong đó không thấy xuất hiện vị trí pic của nối đôi C=C cho thấy sự đồng trùng hợp của 109 MAA và EA đã xảy ra. Sự có mặt của các đơn vị este trong copolyme đã làm biến mất vùng hấp thụ 2741 - 2607cm-1 của liên kết dimer trong acid MAA, đồng thời sự tương tác của nhóm cacbonyl với nhóm OH (acid) cũng làm thu gọn và giảm cường độ của dao động của nhóm OH. Do sự tương tác giữa các đơn vị monome dẫn tới sự dịch chuyển vị trí pic, tuy nhiên, sự thay đổi là không đáng kể. Dao động cường độ mạnh của các đơn vị este và acid (υC=O) trong copolyme làm xuất hiện dải hấp thụ tương ứng là 1741 và 1715 cm-1, tuy nhiên cực đại hấp thụ xuất hiện rất gần nhau và có sự chồng lấn. Bên cạnh đó dao động hóa trị của liên kết C-O cho xuất hiện pic tại 1273cm-1 và pic tại vị trí 1181cm-1 là dao động do dao động hóa trị của liên kết C-O-C gây ra. 3.2.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA) Giản đồ nhiệt vi sai quét DSC của sản phẩm copolyme (MAA-EA) (1:1) được trình bày trong hình 3.23 và hình 3.24. Hình 3.23. Giản đồ DSC mẫu PMAA 110 Hình 3.24. Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA) Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PMAA, PEA và copolyme (MAA-EA) cho thấy: Copolyme (MAA-EA) có nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg = 73oC) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh hóa của PMAA (Tg = 176oC) và PEA (Tg = 22oC), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme. 3.2.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) mẫu copolyme (MAA-EA) Tiến hành phân tích nhiệt TGA mẫu copolyme (MAA/EA) . Giản đồ TGA được trình bày trong hình 3.25. 111 Hình 3.25. Giản đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính: - Vùng 1 mất khối lượng 79% (nhiệt độ bắt đầu từ 180oC và nhiệt độ kết thúc tại 387oC) phù hợp cho quá trình tạo anhydrit nội phân tử giữa các nhóm –COOH liền kề hoặc giữa nhóm -COOH với O-C2H5, quá trình tách methanol, ethanol... - Vùng 2 mất khối lượng 14% (nhiệt độ bắt đầu từ 405oC và nhiệt độ kết thúc tại 530oC) phù hợp cho quá trình giải phóng các andehyt, ethanol, acetic acid, CO, CO2... do quá trình cắt mạch của các đơn vị mắt xích. Các dữ liệu từ giản đồ TGA phù hợp với dữ liệu của một số tác giả đưa ra [104, 127, 128] 112 3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme (MMA-EA) Sản phẩm copolyme (MAA-EA) có thành phần khác nhau được tiến hành đo độ bền cơ lý. Kết quả được trình bày trong bảng 3.15. Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA Copolyme với tỷ lệ MAA/EA khác nhau MAA/EA = 100/0 MAA/EA = 80/20 MAA/EA = 60/40 MAA/EA = 50/50 MAA/EA = 40/60 MAA/EA = 20/80 MAA/EA = 0/100 Độ bền cơ lý Độ bền kéo đứt (MPa) 38,2 34,1 29,3 24,7 20,5 16,1 11,5 Độ dãn dài khi đứt (%) 7,6 18,3 30,9 41,2 53,4 65,7 76,3 Các kết quả cho thấy khi tăng nồng độ EA làm tăng độ dãn dài và làm giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm. Điều này là do các đơn vị EA có tính hóa dẻo tốt, làm tăng khả năng đàn hồi của copolyme qua đó làm tăng độ dãn dài khi đứt, tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị EA làm giảm khả năng liên kết giữa các phân tử MAA (do MAA có tính phân cực cao) dẫn tới làm giảm độ bền kéo đứt của copolyme. 3.2.3.5. Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA) Ảnh màng copolyme (MAA-EA) và của hai homopolyme PMAA và PMMA được trình bày trong hình 3.26. 113 a) PMAA b) (MAA-EA) c) PEA Hình 3.26. Ảnh FE-SEM mặt cắt của PMAA-a, (MAA-EA)-b và PEA-c Từ ảnh FE-SEM bề mặt cho bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PMAA, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị EA làm giảm liên kết H của các đơn vị MAA giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị EA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme. * Tóm tắt kết quả mục 3.2: - Các điều kiện phản ứng phù hợp cho quá trình tổng hợp MAA và EA: nhiệt độ phản ứng 70oC, thời gian phản ứng 210 phút, nồng độ chất nhũ hóa NaDS 3,5%, nồng độ chất khơi mào 2,0%, nồng độ monome 30%. - Các hằng số đồng trùng hợp của MAA và EA thu được bằng phương pháp Kelen - Tudos là: rMAA = 2,626, rEA = 0,211. - Sản phẩm copolyme (MAA-EA) có M w là 251000 g/mol, mức độ phân tán KLPT thấp (PDI = 1,70) tuy nhiên khả năng sắp xếp các đơn vị monome trong mạch là chưa cao, nhiệt độ thủy tinh hóa của copolyme (MAA-EA) là 75,31oC và nhiệt độ bắt đầu phân hủy tại 201oC. - Sự có mặt của EA giúp làm tăng độ dãn dài nhưng lại làm giảm độ bền kéo đứt của màng. 114 3.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 3.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương 3.3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAAMMA) Để nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa, phản ứng được tiến hành với các chất nhũ hóa khác nhau (natri laurylsulfat, NP9 và Tween 65) tại nhiệt độ 70oC, thời gian 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1, nồng độ chất khơi mào APS 1,0% khối lượng so với monome, nồng độ chất nhũ hóa 3,0%. Kết quả ảnh hưởng của các chất nhũ hóa khác nhau tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ được trình bày trong bảng 3.16. Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Chất nhũ hóa HLB Tween 65 NP9 (Nonyl phenol etoxylat) Natri lauryl sulfat (NaDS) 10,5 12,9 40 Khả năng tạo nhũ Tạo nhũ kém Tạo nhũ tốt Tạo khối Độ bền nhũ (ngày) 7 40 - Kết quả cho thấy, đối với chất nhũ hóa NP9 thì khả năng tạo nhũ dễ dàng, sản phẩm là nhũ tương thuận dầu trong nước. Đối với Tween 65 khả năng tạo nhũ kém, đối với natri lauryl sulfat sản phẩm bị tạo khối ở pha liên tục (nước). Có thể giải thích hiện tượng này là do hệ số cân bằng dầu/nước của natri lauryl sulphat > NP9 > Tween 65 do đó khi sử dụng natri lauryl sulfat sẽ làm tăng khả năng phân tán của MAA vào pha liên tục gây hiện tượng kết khối ở pha này, trong khi đó việc sử dụng Tween 65 sẽ làm giảm khả năng phân tán của pha không liên tục 115 (monome) vào pha liên tục (nước) dẫn tới độ bền nhũ không ổn định. Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất nhũ hóa NP9 là phù hợp cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA. 3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ, phản ứng được thực hiện với các nhiệt độ khác nhau (60 - 75oC) tại nồng độ monome 30%, thời gian 240 phút, nồng độ chất khơi mào APS 1,0%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa NP9 3,0%. Kết quả ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ được trình bày trong bảng 3.17. Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Nhiệt độ (oC) Khả năng tạo nhũ 60 Không tạo nhũ Độ bền nhũ (ngày) - 65 Khả năng tạo nhũ kém 12 70 Tạo nhũ tốt 40 75 Tạo nhũ, có hiện tượng vón cục 39 Kết quả cho thấy tại nhiệt độ < 70oC thì hệ phản ứng tạo nhũ kém, điều này được giải thích do chất tạo nhũ NP9 có điểm đục tại nhiệt độ ≥ 70 oC (đây là yếu tố quan trọng quyết định đến khả năng tạo nhũ). Tuy nhiên, khi tiến hành ở nhiệt độ 75oC thì xuất hiện một phần nhỏ sản phẩm bị kết khối, điều này là do hiện tượng quá nhiệt trong quá trình phản ứng, làm giảm độ bền nhũ tương, dẫn tới hiện tượng các hạt nhũ tương bị kết lại với nhau. Từ các kết quả thu được, lựa chọn nhiệt độ 70oC làm nhiệt độ phản ứng cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA. 116 3.3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa, phản ứng được thực hiện với các nồng độ chất nhũ hóa khác nhau thay đổi từ 2 đến 3,5%, tại nhiệt độ 70oC, thời gian 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1, nồng độ chất khơi mào APS 1,0% khối lượng so với monome. Kết quả độ bền nhũ theo nồng độ NP9 được trình bày trong bảng 3.18. Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Nồng độ chất nhũ hóa (%) 2 2,5 3 3,5 Độ bền nhũ (ngày) 5 9 40 41 Kết quả cho thấy, với nồng độ chất nhũ hóa là 2 và 2,5% thì nhũ tương tách pha nhanh. Các mẫu với 3% và 3,5% NP9 có độ bền nhũ gần tương đương nhau, nhũ tương có xu hướng bền hơn khi tăng nồng độ chất nhũ hóa. Có thể giải thích điều này là do tác dụng liên kết hai pha không tan vào nhau của chất nhũ hóa, ở một nồng độ giới hạn nào đó độ bền nhũ sẽ đạt cực đại. Bên cạnh đó sự ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme được phân tích trên thiết bị tán xạ laser (Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer). Các phổ đồ phân bố kích thước hạt được đưa ra trong hình 3.27. 117 a) 2% chất tạo nhũ b) 2,5% chất tạo nhũ c) 3% chất tạo nhũ d) 3,5% chất tạo nhũ Hình 3.27. Giản đồ phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-MMA) với nồng độ chất tạo nhũ khác nhau Chi tiết kích thước hạt trung bình (KTHTB) và phân bố kích thước hạt copolyme MAA-MMA được trình bày trong bảng 3.19. Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt copolyme (MAA-MMA) Nồng độ NP9 (%) KTHTB (μm) Mức độ phân tán cỡ hạt (trong khoảng từ 0,131-0,259 μm) (%) 2,0 0,25 85,15 2,5 0,21 88,20 3,0 0,17 97,67 3,5 0,17 97,85 118 Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất nhũ hóa thì kích thước các hạt nhũ tương đồng đều hơn. Khi tiếp tục tăng nồng độ chất nhũ hóa từ 3,0 – 3,5% thì kích thước hạt thay đổi không đáng kể. Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất nhũ hoá NP9 với nồng độ 3,0% cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA. 3.3.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng Để nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất chuyển hóa, phản ứng được thực hiện với các khoảng thời gian khác nhau (30 - 240 phút), tại nhiệt độ 70oC, nồng độ monome 30%, nồng độ chất nhũ hóa NP9 3,0%, nồng độ chất khơi mào APS 1,0% khối lượng so với monome. Kết quả khảo sát hiệu suất chuyển hóa theo thời gian được trình bày trong hình 3.28. Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 90 80 T (%) R (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 Thời gian (phút) (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Hình 3.28. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Các kết quả cho thấy hiệu suất chuyển hóa tăng theo thời gian phản ứng, tăng nhanh trong 90 phút đầu tại những thời điểm ban đầu rồi sau đó chậm dần và gần như không đổi sau 210 phút và sản phẩm thu được chủ yếu là các copolyme. Điều 119 này là do ban đầu trong hệ vẫn còn nhiều giọt monome dự trữ bổ sung cho các hạt latex đang phản ứng, sau khi độ chuyển hóa đạt từ 50 - 60% thì nồng độ monome trong các hạt latex giảm dẫn tới tốc độ phản ứng chậm dần. Từ các kết quả đạt được, lựa chọn thời gian phản ứng 210 phút cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-MMA). 3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào, phản ứng được tiến hành tại các nồng độ chất khơi mào APS khác nhau từ 0,5 - 2,0% khối lượng so với monome tại nhiệt độ 70oC, thời gian 210 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa NP9 3,0%. Kết quả hiệu suất chuyển hóa thay đổi theo nồng độ chất khơi mào được trình bày trên hình 3.29. Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 95 90 T (%) 85 R (%) 80 75 0.5 1 1.5 Nồng độ chất khơi mào (% ) 2 (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Sự ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới KLPT sản phẩm copolyme (MAA-MMA) được trình bày trong bảng 3.11. 120 Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến M w và chỉ số PDI của copolyme (MAA-MMA) Nồng độ chất khơi mào Mw (%) (g/mol) 0,5 135.200 1,69 1,0 131.500 1,73 1,5 129.800 1,72 2,0 106.700 1,81 PDI Các kết quả cho thấy nồng độ chất khơi mào có ảnh hưởng lớn đến độ chuyển hoá. Nồng độ chất khơi mào tăng làm tăng tốc độ phản ứng và do đó làm tăng độ chuyển hoá, bên cạnh đó nồng độ chất khơi mào tăng cũng làm tăng tốc độ phản ứng ngắt mạch và làm chiều dài mạch giảm khiến khối lượng phân tử trung bình giảm và làm tăng độ phân tán khối lượng phân tử copolyme. Tuy nhiên, độ chuyển hoá chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định. Nếu tiếp tục tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa gần như không đổi (so sánh giữa nồng độ chất khơi mào 1,5% và 2%). Từ kết quả thu được, lựa chọn nồng độ chất khơi mào APS là 1,5% khối lượng so với monome. 3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ monome, phản ứng được tiến hành tại các nồng độ monome khác nhau từ 20-40% với cùng các điều kiện phản ứng như: nhiệt độ 70oC, thời gian 210 phút, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so với monome, nồng độ chất nhũ hóa 3,0%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1. Kết quả khảo sát được trình bày trong hình 3.30. 121 Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 95 90 85 T (%) R (%) 80 75 20 25 30 35 40 Nồng độ monome (%) Hình 3.30. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA (Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%) Khi tăng nồng độ monome thì độ chuyển hoá và M w tăng do tăng tốc độ quá trình đồng trùng hợp, điều này là do nồng độ monome tăng làm tăng khả năng tiếp xúc giữa các gốc tự do với monome. Tuy nhiên, khi nồng độ monome lớn, độ nhớt của hệ phản ứng tăng nhanh làm cản trở quá trình phản ứng và làm tăng mức độ phân tán KLPT của sản phẩm. Điều này được thể hiện rõ hơn tại bảng 3.21. Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI Nồng độ monome (%) 20 Mw PDI (g/mol) 100.400 1,67 25 102.700 1,69 30 129.800 1,72 35 138.600 1,75 40 132.900 1,83 122 Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 35% cho quá trình tổng hợp. 3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA Để xác định hằng số đồng trùng hợp của MAA và MMA, phản ứng được khống chế ở hiệu suất chuyển hóa ≤ 10% với các tỷ lệ mol MAA/MMA ban đầu khác nhau tương ứng là: 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30. Dựa vào kết quả phân tích nguyên tố xác định được thành phần copolyme, sử dụng phương pháp KelenTudos xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome. - Kết quả xác định thành phần MAA trong copolyme bằng phương pháp phân tích nguyên tố được trình bày trong bảng 3.22. Bảng 3.22. Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố TT Tỷ lệ monome ban đầu Thành phần copolyme theo phân (phần mol) tích nguyên tố (phần mol) MAA MMA MAA MMA 1 0,30 0,70 0,31 0,69 2 0,40 0,60 0,39 0,61 3 0,50 0,50 0,46 0,54 4 0,60 0,40 0,55 0,45 5 0,70 0,30 0,64 0,36 Trên cơ sở kết quả thành phần copolyme thu được theo phân tích nguyên tố, các hệ số của phương trình Kelen-Tudos được tính toán thu được như sau: 123 Bảng 3.23. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành phần copolyme (MAA-MMA) Mẫu [M 1 ] x [M 2 ] m1   y m2  x2 F y x( y  1) G y 1 2 3 4 5 0,43 0,67 1,00 1,50 2,33 0,45 0,66 0,86 1,21 1,75 0,408 0,671 1,163 1,867 3,119 -0,524 -0,340 -0,163 0,255 0,997   Fmin Fmax 1,128  F F   0,266 0,373 0,508 0,623 0,734 G F -0,341 -0,189 -0,071 0,085 0,235 Với x là tỷ lệ monome nạp vào ban đầu và y là tỷ lệ monome trong sản phẩm copolyme Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình tuyến tính giữa ξ và η: 0.3 y = 1.1976x - 0.656 R2 = 0.9946 0.2 0.1 η 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 ξ Hình 3.31. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA Ta có: Phương trình K-T lý thuyết: Phương trình K-T thực nghiệm: Ngoại suy: ξ = 0 => r2 (MMA) = 0,740 < 1  = (r1 + r 2 ) .  - r 2    = 1,1976 - 0,656 124 ξ = 1 => r1 (MAA) = 0,542 < 1 Do cả rMAA và rMMA đều < 1 lên các phân tử MAA và MMA có xu hướng kết hợp với nhau nhiều hơn là tự kết hợp tạo homopolyme, do đó tạo ra sản phẩm có độ luân phiên tốt (rMAA . rMMA = 0,401). 3.3.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) Sản phẩm copolyme (MAA-MMA) được xác định các đặc trưng tính chất bằng các phương pháp như phổ hồng ngoại IR, nhiệt vi sai quét DSC, FE-SEM, TGA và đo tính chất cơ lý cụ thể như sau: 3.3.3.1. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) Phổ hồng ngoại của monome MAA, MMA và copolyme (MAA-MMA) (1:1) lần lượt được trình bày tại hình 3.32, hình 3.33 và hình 3.34. Hình 3.32. Phổ IR monome MAA 125 Hình 3.33. Phổ IR monome MMA Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) 126 Trong phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA), do sự ảnh hưởng của nhóm cacbonyl bên cạnh nhóm cacboxylic làm thu gọn và giảm cường độ của nhóm O-H tại 3489 cm-1 và không còn sự xuất hiện của dải phổ đặc trưng của liên kết dimer của acid (2607-2741 cm-1). Dải phổ có cường độ cực đại tại 1740 và 1703 cm-1 là đặc trưng cho dao động của nhóm C=O (trong các đơn vị este và axit tương ứng). Trên phổ hồng ngoại còn thấy xuất hiện pic dao động tại 2873 cm-1 của nhóm O-CH3 và của nhóm C-O-C tại 1148 cm-1. Ở copolyme không xuất hiện dao động đặc trưng của nhóm C=C, chứng tỏ phản ứng đã xẩy ra và sản phẩm không còn monome dư. 3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) Giản đồ phân tích nhiệt DSC của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình bày trong hình 3.35, hình 3.36 và hình 3.37. Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA 127 Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PMAA, PMMA và copolyme (MAA-MMA) cho thấy: Copolyme (MAA-MMA) có nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg = 128 147oC) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh hóa của PMAA (Tg = 176oC) và PMMA (Tg = 108oC), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme 3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA mẫu copolyme (MAA-MMA) Giản đồ phân tích nhiệt TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình bày trong hình 3.38. Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính: - Vùng 1 mất khối lượng 39% (nhiệt độ bắt đầu từ 203oC và nhiệt độ kết thúc tại 376oC) phù hợp cho quá trình mất nước, methanol, ethanol thông qua phản ứng nội phân tử giữa các đơn vị monome MMA và MAA liền kề. - Vùng 2 mất khối lượng 59% (nhiệt độ bắt đầu từ 377oC và nhiệt độ kết thúc tại 464oC) phù hợp cho quá trình cắt mạch khử trùng hợp các đơn vị MMA, hoặc 129 ngắt mạch dưới dạng vòng để chuyển thành anhydrit hoặc quá trình phân mảnh MMA để tạo thành methanol và quá trình phân mảnh vòng cấu trúc anhidrit. Các dữ liệu từ giản đồ TGA phù hợp với dữ liệu của một số tác giả đưa ra [127-129] 3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA) Các sản phẩm copolyme (MAA-MMA) (với tỷ lệ thành phần khác nhau) được tiến hành đo độ bền cơ lý. Kết quả được trình bày trong bảng 3.24. Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau Copolyme với tỷ lệ Độ bền cơ lý MAA/MMA khác nhau Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%) MAA/MMA = 100/0 38,2 7,6 MAA/MMA = 80/20 35,8 11,2 MAA/MMA = 60/40 33,4 14,5 MAA/MMA = 50/50 31,2 17,6 MAA/MMA = 40/60 28,6 21,0 MAA/MMA = 20/80 25,9 24,5 MAA/MMA = 0/100 22,9 27,8 Các kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng MMA làm tăng độ dãn dài và làm giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm. Điều này là do các đơn vị MMA có tính hóa dẻo tốt, làm tăng khả năng đàn hồi của copolyme qua đó làm tăng độ dãn dài khi đứt, tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm khả năng liên kết giữa các phân tử MAA (do MAA có tính phân cực cao) dẫn tới làm giảm độ bền kéo đứt của copolyme. 130 3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) Ảnh màng copolyme (MAA-MMA) và của hai homopolyme PMAA và PMMA được trình bày trong hình 3.39. a) PMAA b) (MAA-MMA) c) PMMA Hình 3.39. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA Từ ảnh FE-SEM cho thấy bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PMAA, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm liên kết H của các đơn vị MAA giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị MMA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme. 131 * Tóm tắt kết quả mục 3.3: - Các thông số điều kiện phản ứng phù hớp để tổng hợp copolyme (MAAMMA): nhiệt độ 70oC, thời gian 210 phút, hàm lượng chất nhũ hóa NP9 3%, nồng độ chất khơi mào 1,5% và nồng độ monome 35%. - Các hằng số đồng trùng hợp của MAA và MMA xác định bằng phương pháp Kelen-Tudos là: rMAA = 0,542 và rMMA = 0,740. - Sản phẩm copolyme (MAA-MMA) có M w là 138000 g/mol, sản phẩm có mức chỉ số đa phân tán thấp (PDI = 1,75) tuy nhiên khả năng sắp xếp các đơn vị monome trong mạch chưa cao, nhiệt độ thủy tinh hóa T g = 147oC và bắt đầu phân hủy tại 203oC. - Khi tăng hàm lượng MMA trong copolyme làm tăng độ dãn dài nhưng lại làm giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm. 132 3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển Quá trình phản ứng tổng hợp 3 loại copolyme được thực hiện trên thiết bị phản ứng GSH 20 lít và sau đó được sấy phun trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5 công suất 5kg/h. Quy trình tổng hợp được tiến hành theo sơ đồ sau: Công đoạn 1: Tinh chế monome bằng chưng chất chân không Nguyên liệu: - Monome - Chất khơi mào - Chất nhũ hóa - Dung môi Công đoạn 2: Tổng hợp copolyme trên hệ thiết bị GSH 20 lit Công đoạn 3: Sấy phun trên thiết bị LPG-5 Công đoạn 4: Kiểm tra, phân tích chất lượng sản phẩm Công đoạn 5: Đóng gói, bảo quản 133 3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ Để thuận tiện việc so sánh với các sản phẩm thương mại trên thị trường, chúng tôi tiến hành tổng hợp các copolyme có tỷ lệ các đơn vị thành phần VP/VA, MAA/MMA và MAA/EA = 1/1. Các kết quả khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp các copolyme trên quy mô phòng thí nghiệm được sử dụng cho việc xây dụng các thông số điều kiện phản ứng cho quy trình tổng hợp các copolyme trên quy mô pilot 2kg/mẻ, kết quả hiệu chỉnh được đưa ra tại bảng 3.25 [130]. Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược VP/VA 50 Copolyme MAA/MMA 70 MAA/EA 70 Thời gian phản ứng (phút) 180 150 160 Nồng độ monome (%) 40 30 30 Tỷ lệ monome ban đầu* 20/80 39,5/60,5 60,2/39,8 Nồng độ chất khơi mào (%) 2,50 1,25 1,5 Nồng độ chất nhũ hóa (%) - 3,0 3,5 Điều kiện phản ứng o Nhiệt độ phản ứng ( C) (mol/mol) * Tỷ lệ mol ban đầu của các monome tính theo hằng số đồng trùng hợp để thu được sản phẩm có tỷ lệ 1/1 Các thông số về điều kiện phản ứng ở bảng trên cho thấy nồng độ chất khơi mào và thời gian phản ứng đều giảm hơn so với các điều kiện ở quy mô thí nghiệm. Hiện tượng này là do khi thực hiện phản ứng ở khối lượng lớn thì nhiệt độ tỏa ra lớn làm tăng tốc độ phản ứng dẫn tới giảm thời gian phản ứng, bên cạnh đó để đạt được các tính chất của sản phẩm tương tự khi thực hiện tại quy mô phòng thí 134 nghiệm thì hàm lượng chất khơi mào cần được điều chỉnh giảm đi. Các tính chất của sản phẩm thu được tại quy mô 2kg/mẻ được thể hiện tại bảng 3.26. Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ Tính chất sản phẩm Hiệu suất chuyển hóa (%) M w (g/mol) PDI VP/VA Copolyme MAA/MMA MAA/EA 99,1 98,7 98,9 52.000 139.000 252.000 1,76 1,76 1,72 Các kết quả cho thấy tính chất của sản phẩm tổng hợp tại quy mô 2kg/mẻ và sản phẩm tổng hợp tại phòng thí nghiệm là tương tự nhau. Sản phẩm sau khi tổng hợp được sấy trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5. Các điều kiện kỹ thuật cho quá trình sấy được trình bày trong bảng 3.27. Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm Điều kiện, năng suất và chất lƣợng sản phẩm VP/VA Copolyme MAA/MMA MAA/EA Nhiệt độ khí nóng đầu vào Tv (oC) 145 140 130 Nhiệt độ khí nóng đầu ra Tr (oC) 55 50 50 Áp suất khí nén (Bar) 4,0 4,0 4,0 2500 2500 2500 Năng suất sấy (kg/h) 5,65 5,55 5,25 Độ ẩm sản phẩm (%) 4,66 4,75 4,83 Hàm lượng monome dư (%) 0,08 0,07 0,08 Tốc độ đĩa quay (vòng/phút) 135 Các sản phẩm sau cùng được tiến hành phân tích chất lượng và khảo sát độ ổn định theo dược điển tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW. 3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển Các sản phẩm tổng hợp được tiến hành phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW (hồ sơ kết quả phân tích được đính kèm trong phụ lục). - Copolyme (VP-VA) Kết quả phân tích chất lượng tá dược copolyme (VP-VA) theo tiêu chuẩn dược điển được trình bày trong bảng 3.28. Bảng 3.28. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược điển Anh 2007 TT Tên sản phẩm cụ thể Đơn vị và chỉ tiêu chất lƣợng đo chủ yếu của sản phẩm Mức chất lƣợng Theo dƣợc điển Kết quả phân tích của sản phẩm copolyme (VP-VA) Bột màu trắng ngà Bột màu trắng ngà 1 - Cảm quan 2 - Độ ẩm % [...]... tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với 2 mục tiêu tổng hợp 3 loại copolyme đạt các chỉ tiêu chất lượng dược điển và ứng dụng bao phim cho viên nén paracetamol Đối tượng và phạm vi nghiên cứu: - Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme: copolyme N -vinyl pyrrolidon -vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acidmethyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic... các sản phẩm copolyme thu được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2007 - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của các copolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược cùng loại trên thị trường cho kết quả tương 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1 Tổng quan về tá dƣợc Tá dược là các chất... Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ - Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp Tính mới của luận án: - Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất... các dược chất - Là các tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu và pH - Có vai trò như chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết - Chống lại sự kết khối hay phân rã của viên thuốc Các tá dược có thể nhận được từ các nguồn khác nhau (tự nhiên, động vật, thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng các công nghệ sản xuất khác nhau để đạt được các ứng dụng và chức năng mong muốn [3] Các tá dược. .. khả năng giữ nước ảnh hưởng tới khả năng rã và hòa tan Nhìn chung, tá dược có một số yêu cầu đặc biệt cụ thể như [8]: - Không tương tác với thuốc - Ổn định trong quá trình bảo quản - Trơ về mặt dược lý - Chi phí thấp, khả thi 7 1.2 Các polyme dùng trong tá dƣợc 1.2.1 Các polyme tự nhiên Việc sử dụng các polyme tự nhiên cho ứng dụng dược phẩm rất được quan tâm vì chúng có hiện quả kinh tế, có sẵn, không... Tổng quan về tá dƣợc Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quá trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tại nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ và độc tính Như vậy, tá dược có th ể có vai trò là chất độn, chất mang, dung... [1,2] Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình bào chế, vì theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng (SKD) của các dạng thuốc bào chế Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình bào chế sẽ lựa chọn các loại tá dược có chức năng khác nhau bao gồm [3,4]: - Điều chỉnh độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất - Nâng cao tính ổn định của dược chất trong công... methyl cellulose là một carboxynat của cellulose dạng polyme anion dễ tan trong nước nóng hoặc lạnh CMC natri được sử dụng rộng rãi trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng và bôi ngoài da Độ nhớt của polyme 10 khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ trùng hợp Mức độ trùng hợp càng cao thì độ nhớt càng cao CMC natri đã được sử dụng rộng rãi như làm tác nhân tạo độ nhớt trong hệ phân tán và một số chế phẩm bôi... ra bởi Sinha và Kumria vào năm 2001 1.2.1.4 Một số gum ứng dụng làm tá dược Thuật ngữ 'gum' để chỉ các chất hòa tan trong nước không phải là tinh bột hay polysaccharit và các dẫn xuất được biến tính cấu trúc từ chúng Mucilat là một thuật ngữ được sử dụng để mô tả các dạng phân tán dung dịch nhớt được sản xuất bởi các vi khuẩn Gums được ứng dụng nhiều trong dược phẩm như chất nhũ hóa, chất ổn định, chất... succinat là một hỗn hợp của acid axetic và este của acid monosucxinic của hypromello [29] HPMC-AS được sử dụng rộng rãi với vai trò là tác nhân phủ, tác nhân kiểm soát quá trình giải phóng thuốc, tac nhân cải thiện tính tan Polyme này không tan trong khoảng pH của dạ dày và do đó được sử dụng như một tác nhân phủ Polyme này được phân loại theo tính tan ở các pH khác nhau HPMC-AS cũng được nghiên cứu trong ... hóa dược có tính đột phá chất lượng Xuất phát từ tình hình nghiên cứu nước, lựa chọn đề tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với mục tiêu tổng hợp loại copolyme... Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 76 2.2.2.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 76 2.2.2.3 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 77 2.2.2.4 Tổng hợp. .. chuẩn dược điển - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim copolyme tổng hợp Tính luận án: - Nghiên cứu cách hệ thống trình tổng hợp copolyme để đưa điều kiện tối ưu cho trình tổng hợp xác định số