BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH TRƯỜNG HIỆP NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM CỦA CÁC DẪN CHẤT NGƯNG TỤ TỪ 1,3-DIPHENYL-1H-PYRAZOL VÀ N-BENZOYLAMINORHODANIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH TRƯỜNG HIỆP NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM CỦA CÁC DẪN CHẤT NGƯNG TỤ TỪ 1,3-DIPHENYL-1H-PYRAZOL VÀ N-BENZOYLAMINORHODANIN Ngành: Công nghệ Dược phẩm Bào chế Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS Phạm Thị Tố Liên PGS TS Trương Phương THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học riêng Các số liệu kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình nghiên cứu Cần Thơ, ngày 16 tháng 09 năm 2019 Huỳnh Trường Hiệp TÓM TẮT Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp xác định hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm dẫn chất ngưng tụ từ 1,3-diphenyl-1H-pyrazol N-benzoylaminorhodanin Nội dung: Hiện tình trạng đề kháng kháng sinh ngày nghiêm trọng Các nghiên cứu gần cho thấy dẫn chất pyrazol, rhodanin kết hợp hai cấu trúc tạo dẫn chất có nhiều hoạt tính sinh học Nghiên cứu nhằm mục tiêu tổng hợp, xác định hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm; bước đầu sàng lọc dẫn chất phát triển thành kháng sinh Nghiên cứu tổng hợp thành công 18 dẫn chất ngưng tụ từ 1,3-diphenyl-4-formyl-1H-pyrazol N-benzoylaminorhodanin, xác định tính chất lý hóa, xác định cấu trúc phương pháp phổ UV-Vis, IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 13CCPD-DEPT Thử nghiệm định tính hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm xác định MIC cho kết có dẫn chất có hoạt tính kháng tốt chủng Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus đề kháng methicilin với MIC 8-16 µg/mL Title: Synthesis and antibacterial, antifungal activity evalution of some derivatives form the condensation of 1,3-diphenyl-1H-pyrazole and N-benzoylaminorhodanine Summary: Nowadays, antibiotic resistance is becoming more serious Recent studies showed that pyrazole, rhodanine and their derivatives had good biologically activity This studying finds some good antibacterial, antifungal derivatives from the combination of pyrazole and rhodanine by condensation reaction 18 derivatives synthesized by condensation reation form 1,3-diphenyl-4-formyl-1H-pyrazole and N-benzoylaminorhodanine The structures of compounds were determined by UVVis spectrum, IR spectrum, MS, NMR spectrum Almost synthesized compounds showed remarkable antibacterial activity towards test bacterial strains Especially, compounds showed very good activity against Staphylococcus aureus and MRSA with MIC 8-16 µg/mL Streptococcus faecalis, i LỜI CẢM ƠN Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến thầy PGS TS Trương Phương TS Phạm Thị Tố Liên tận tình hướng dẫn em thời gian qua, giúp em hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn đến Thầy Cơ Bộ mơn Hóa dược, Phịng thí nghiệm Vi sinh – Công nghệ Dược-Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; q đồng nghiệp Bộ mơn Hóa dược – Trường Đại học Y Dược Cần Thơ tạo điều kiện, ủng hộ không ngừng giúp đỡ em thời gian qua Em xin gửi lời cảm ơn đến Viện Kiểm nghiệm Thuốc Thành phố Hồ Chí Minh, Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam, Phịng thí nghiệm Trung tâm – Đại học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh tạo điều kiện, giúp đỡ để luận văn hoàn thành Và xin gửi lời cảm ơn thân thiết đến bạn DS Nguyễn Minh Tân, DS Huỳnh Hoa Thám, DS Trần Thiên Lý, DS Đậu Thị Thanh Hương, DS Lê Ngọc Lợi, DS Phạm Thị Hải Yến, DS Phạm Đỗ Minh Phát tham gia giúp đỡ để đề tài nghiên cứu hoàn thành MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i TÓM TẮT ii LỜI CẢM ƠN iii MỤC LỤC iv DANH MỤC HÌNH viii DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ix ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan 1H-pyrazol 1.1.1 Tính chất vật lý hóa học dị vòng pyrazol 1.1.2 Các phương pháp tổng hợp 1H-pyrazol 1.1.3 Ứng dụng dẫn chất 1H-pyrazol 1.2 Tổng quan N-benzoylaminorhodanin 1.2.1 Phương pháp tổng hợp N-benzoylaminorhodanin 1.2.2 Tính chất hóa học N-benzoylaminorhodanin 10 1.2.3 Ứng dụng dẫn chất rhodanin 12 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Đối tượng nghiên cứu .14 2.2 Các nguyên liệu, hóa chất dùng nghiên cứu .14 2.3 Dụng cụ trang thiết bị dùng nghiên cứu 15 2.4 Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1 Tổng hợp dẫn chất 3-(benzamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylen)rhodanin 16 2.4.2 Kiểm định sản phẩm 19 2.4.3 Xác định thơng số hóa lý cấu trúc hóa học 21 2.4.4 Thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 23 2.5 An toàn lao động 27 Chương KẾT QUẢ .28 3.1 Tổng hợp dẫn chất 1,3-diaryl-4-formylpyrazol 28 3.1.1 Tổng hợp 1-phenyl-2-(1-phenylethyliden)hydrazin .28 3.1.2 Đóng vịng tạo 1,3-diphenyl-4-formylpyrazol 28 3.1.3 Các thơng số hóa lý sản phẩm 4-formylpyrazol .30 3.2 Tổng hợp N-benzoylaminorhodanin .33 3.2.1 Qui trình tổng hợp 33 3.2.2 Định tính sơ xác định độ tinh khiết .35 3.3 Ngưng tụ dẫn chất 1,3-diaryl-4-formyl-1H-pyrazol với dẫn chất Nbenzoylaminorhodanin 37 3.3.1 Phương trình phản ứng 37 3.3.2 Tiến hành phản ứng 37 3.3.3 Định tính sơ xác định độ tinh khiết .39 3.4 Thơng số hóa lý sản phẩm 41 3.4.1 (H1) 3-(benzamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen)rhodanin 41 3.4.2 (H2) 3-(salicylamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen)rhodanin 42 3.4.3 (H3) 3-(4-clorosalicylamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen) rhodanin 43 3.4.4 (H4) 3-(5-clorosalicylamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen) rhodanin 44 3.4.5 (H5) 3-(5-bromosalicylamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen) rhodanin 45 3.4.6 (H6) 3-(5-iodosalicylamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen) rhodanin 46 3.4.7 (H7) 3-(5-nitrosalicylamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylen) rhodanin 47 3.4.8 (H8) 3-(3,5-dinitrosalicylamido)-5-((1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylen)rhodanin 49 i 3.4.9 (H9) 3-(benzamido)-5-((1-(4-clorophenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylen)rhodanin 50 3.4.10 (H10) 3-(salicylamido)-5-((1-(4-clorophenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylen)rhodanin 51 3.4.11 (H11) 3-(4-clorosalicylamido)-5-((1-(4-clorophenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol4-yl)methylen)rhodanin 52 3.4.12 (H12) 3-(5-clorosalicylamido)-5-((1-(4-clorophenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol4-yl)methylen)rhodanin 53 3.4.13 (H13) 3-(5-bromosalicylamido)-5-((1-(4-clorophenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol4-yl)methylen)rhodanin 54 3.4.14 (H14) 3-(5-iodo)-salicylamido-5-((1-(4-clorophenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol4-yl)methylen)rhodanin 56 3.4.15 (H15) 3-benzamido-5-((1-(4-bromophenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylen)rhodanin 57 3.4.16 (H16) 3-(5-clorosalicylamido)-5-((1-phenyl-3-(4-bromophenyl)-1H-pyrazol4-yl)methylen)rhodanin 58 3.4.17 (H17) 3-(4-clorosalicylamido)-5-((1-phenyl-3-(4-methylphenyl)-1Hpyrazol-4-yl)methylen)rhodanin .59 3.4.18 (H18) 3-(5-clorosalicylamido)-5-((1-phenyl-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol4-yl)methylen)rhodanin 60 3.5 Kết thử hoạt tính kháng khuẩn 61 3.5.1 Kết định tính khả kháng khuẩn 61 3.5.2 Kết xác định MIC kháng khuẩn .63 Chương BÀN LUẬN 64 4.1 Tổng hợp dẫn chất 1,3-diaryl-4-formylpyrazol 64 4.1.1 Tổng hợp 1-phenyl-2-(1-phenylethyliden)hydrazin 64 4.1.2 Tổng hợp dẫn chất 1,3-diaryl-4-formylpyrazol 65 4.2 Ngưng tụ 1,3-diaryl-4-formylpyrazol với dẫn chất N-benzoylaminorhodanin 67 i 4.2.1 Cơ chế phản ứng .67 4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng 68 4.3 Định tính sơ xác định độ tinh khiết 69 4.3.1 Định tính phản ứng hóa học: 69 4.3.2 Sắc ký lớp mỏng 69 4.3.3 Nhiệt độ nóng chảy 70 4.4 Thơng số hóa lý sản phẩm .70 4.4.1 Phổ tử ngoại – khả kiến (UV-Vis) 70 4.4.2 Phổ hồng ngoại (IR) 70 4.4.3 Phổ khối lượng (MS) .71 4.4.4 Phổ 1H-NMR 71 4.4.5 Phổ 13C-NMR phổ 13CCPD-DEPT 72 4.5 Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm hợp chất 75 KẾT LUẬN .78 KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO 81 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 87 PHỤ LỤC ii DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Thứ tự vết chấm mỏng 21 Hình 2.2 Đĩa thạch định tính khả kháng vi khuẩn 25 Hình 2.3 Đĩa thạch xác định MIC vi khuẩn, vi nấm 27 Hình 4.1 Cơ chế phản ứng acetophenon phenylhydrazin .64 Hình 4.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp 1,3-diaryl-4-formylpyrazol tác nhân Vilsmeier-Haack .66 Hình 4.3 Cơ chế phản ứng ngưng tụ rhodanin aldehyd 68 DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Cách gọi quy ước độ tan chất 19 Bảng 2.2 Đỉnh hấp thu IR dẫn chất ngưng tụ .22 Bảng 3.1 Nhiệt độ nóng chảy dẫn chất 4-formylpyrazol 30 Bảng 3.2 Tính chất lý hóa hiệu suất tổng hợp dẫn chất Rh1-Rh8 .36 Bảng 3.3 Kết phổ IR dẫn chất N-benzoylaminorhodanin 37 Bảng 3.4 Kết đo nhiệt độ nóng chảy sản phẩm 40 Bảng 3.5 Kết định tính khả kháng khuẩn .62 Bảng 3.6 MIC chất thử nghiệm 63 Bảng 4.1 Độ dịch chuyển hóa học C (ppm) dẫn chất .74 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-116 Phụ lục 23.7 Phổ 13CCPD & DEPT H18 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-117 24 E E.Coli E.Coli H3 H4 H6 H7 DMSO H9 H10 H13 H11 DMSO E Phụ lục 24.1 Định tính khả kháng Escherichia coli P aeruginosa H3 H4 H6 H7 DMSO P aeruginosa H9 H10 H13 H11 DMSO Phụ lục 24.2 Định tính khả kháng Pseudomonas aeruginosa Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-118 S feacalis S feacalis H9 H10 H3 H4 H6 H7 DMSO H13 H11 DMSO Phụ lục 24.3 Định tính khả kháng Streptococcus faecalis MSSA H3 MSSA H4 H6 H7 DMSO H9 H10 H13 H11 DMSO Phụ lục 24.4 Định tính khả kháng MSSA Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-119 MRSA MRSA H3 H9 H10 H4 H6 H7 DMSO H13 H11 DMSO Phụ lục 24.5 Định tính khả kháng MRSA Phụ lục 24.6 Định tính khả kháng Candida albican Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-120 Phụ lục 24.7 Định tính khả kháng Aspergilus niger Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-121 25 MIC H1 – 1024 μg/mL H1 - 512 μg/mL MRSA E coli MRSA MSSA Pseudo MSSA H1 - 256 μg/mL E coli Pseudo H1 - 128 μg/mL MRSA E coli MRSA E coli MSSA Pseudo MSSA Pseudo Phụ lục 25.1 Xác định MIC hợp chất H1 H2 - 1024 μg/mL MRSA E coli MSSA Pseudo H2 - 512 μg/mL MRSA E coli MSSA Pseudo Phụ lục 25.2 Xác định MIC hợp chất H2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-122 28  g/mL S faecalis 64  g/mL S faecalis S aureus S aureus MRSA MRSA  g/mL S faecalis  g/mL S faecalis S aureus MRSA S aureus MRSA Phụ lục 25.3 Xác định MIC hợp chất H3 g/mL S faecalis 4g/mL S faecalis S aureus MRSA S aureus MRSA Phụ lục 25.4 Xác định MIC hợp chất H4 H5 - 1024 μg/mL MRSA E coli MSSA Pseudo H5 - 512 μg/mL E coli MRSA MSSA Pseudo Phụ lục 25.5 Xác định MIC hợp chất H5 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-123 1024 g/mL 512 g/mL S faecalis S faecalis S aureus 256 g/mL S faecalis S aureus MRSA S aureus MRSA MRSA Phụ lục 25.6 Xác định MIC hợp chất H6 256 g/mL 64 g/mL 128 g/mL S faecalis S faecalis S aureus S faecalis S aureus S aureus MRSA MRSA MRSA Phụ lục 25.7 Xác định MIC hợp chất H7 H8 - 64 μg/mL H8 - 32 μg/mL H8- 16 μg/mL MRSA E coli MRSA E coli MRSA E coli MSSA Pseudo MSSA Pseudo MSSA Pseudo Phụ lục 25.8 Xác định MIC hợp chất H8 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-124 64 g/mL S faecalis 32 g/mL S faecalis S aureus MRSA S aureus MRSA 16 g/mL g/mL S faecalis S faecalis S aureus MRSA S aureus MRSA g/mL S faecalis S aureus MRSA Phụ lục 25.9 Xác định MIC hợp chất H11 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-125 Phụ lục 25.10 Xác định MIC hợp chất H12 1024 g/mL 512 g/mL S faecalis S faecalis S aureus MRSA S aureus MRSA Phụ lục 25.11 Xác định MIC hợp chất H13 Phụ lục 25.12 Xác định MIC hợp chất H14 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-126 Phụ lục 25.13 Xác định MIC hợp chất H16 Amox – μg/ml MRSA MSSA Amox – 0.5 μg/ml MRSA E coli Levo – 0,25 μg/ml E coli Pseudo MSSA Amox – 0.25 μg/ml MRSA E coli Levo – 0,125 μg/ml E coli Pseudo MSSA E coli Levo – 0,0625 μg/ml E coli Pseudo Amox – 0.125 μg/ml MRSA MSSA E coli Levo – 0,03125 μg/ml E coli Pseudo Phụ lục 25.14 Xác định MIC chất chứng dương amoxicilin levofloxacin Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-127 Ghi chú: Escherichia coli ATCC 25922 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Streptococcus faecalis ATCC 29212 Staphylococcus aureus ATCC 29213 Staphylococcus aureus đề kháng methycilin (MRSA) ATCC 43300 Candida albican ATCC 10231 Aspergilus niger ATCC 16404 Levofloxacin (chứng dương) Amoxicilin (chứng dương) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 26 PL-128 MNR Phụ lục 26.1 Bảng phân tích phổ 1H-NMR 13C-NMR dẫn chất P1-P3 P1 P2 P3 -CHO 184,7 184,6 186,5 Ca3 152,7 152,8 156,0 Hb2, Hb6 7,98 (d, 2H, J=8) 8,04-8,02 (m, 2H) 7,89 (d, 2H, J=8) Cb1 138,6 137,4 140,6 Ca5 134,9 135,0 134,8 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Hc2, Hc6 Hb3, Hb5 Hc3, Hc5 Hc4 7,93 7,57 7,53-7,47 (d, 2H, J=6,5) (t, 2H, J=7,5&8) (m, 3H) 7,92 7,65-7,63 7,53-7,49 (d, 2H, J=6,5) (m, 2H) (m, 3H) 7,78 7,54 7,31 X (d, 2H, J=8) (q, 2H, J=8) (d, 2H, J=7,5) Cc1 Cc2, Cc6 Cc4 Cb3, Cb5 131,3 129,8 129,2 128,7 131,1 129,6 129,3 128,7 140,5 130,8 129,2 130,2 Hb4 7,43 (t, 1H, J=7,5) X –CH3 X 7,42 (t, 1H, J=7,5) 2,41 (s, 3H) X Cc3, Cc5 Cb4 Ca4 Cb2, Cb6 –CH3 128,6 127,8 122,2 119,3 128,6 131,9 122,3 120,9 130,0 129,0 123,7 120,8 21,4 PL-128 -CHO Ha5 9,99 9,30 P1 (s, 1H) (s, 1H) 9,99 9,34 P2 (s, 1H) (t, 1H, J=2&7) 9,98 8,91 P3 (s, 1H) (s, 1H) X: vị trí khơng có H Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-129 Phụ lục 26.2 Bảng phân tích phổ 1H-NMR dẫn chất H1-H18 NHCO OH 11,79 11,57 11,80 11,60 11,80 11,80 11,80 13,00 11,79 11,35 11,80 12,00 11,80 12,03 11,77 11,77 11,82 11,77 X 11,19 11,20 11,20 11,20 11,20 11,20 11,20 X 11,35 11,20 11,00 11,20 11,78 X 11,20 11,12 11,22 Hc2, Hc6 =CH- Hd4 Hd5 Hd3 Hb3, Hb5 Hc3, Hc5 Hc4 Hb4 CH3 7,70-7,67 7,69-7,67 7,71-7,69 7,69-7,68 7,64-7,63 7,70-7,67 7,61-7,55 7,69-7,63 7,70-7,67 7,70-7,49 7,68-7,55 7,76-7,45 7,68-7,63 7,75-7,50 7,79 7,79 7,39 7,39 7,70-7,67 7,69-7,67 7,71-7,69 7,69-7,68 7,64-7,63 7,70-7,67 7,61-7,55 7,69-7,63 7,70-7,67 7,70-7,49 7,68-7,55 7,76-7,45 7,68-7,63 7,75-7,50 7,70-7,67 7,65-7,63 7,66 7,66 7,70-7,67 7,78 X 7,61-7,53 7,64-7,63 7,79 8,36 8,62 7,70-7,67 7,70-7,49 X 7,76-7,45 7,68-7,63 7,75-7,50 7,70-7,67 7,55 X 7,59-7,53 7,61-7,53 7,61-7,54 7,11-7,07 X X X X X 7,60-7,55 7,03 7,09-7,06 X X X 7,61-7,57 X 7,10 X 7,61-7,53 6,89 7,11-7,07 7,08 7,03 6,90 7,21 X 7,60-7,55 6,99 7,09-7,06 7,08 7,02 6,81 7,61-7,57 7,09 7,07 7,08 7,61-7,53 7,61-7,54 7,62-7,54 7,61-7,53 7,58-7,51 7,61-7,53 7,61-7,55 7,61-7,53 7,65-7,64 7,70-7,49 7,68-7,55 7,76-7,45 7,68-7,63 7,75-7,50 7,61-7,57 7,58 7,60-7,55 7,59-7,53 7,61-7,53 7,61-7,54 7,62-7,54 7,61-7,53 7,58-7,51 7,61-7,53 7,61-7,55 7,61-7,53 7,60-7,55 7,70-7,49 7,68-7,55 7,76-7,45 7,60-7,54 7,75-7,50 7,70-7,67 7,65-7,63 7,60-7,55 7,59-7,53 7,61-7,53 7,61-7,54 7,62-7,54 7,61-7,53 7,58-7,51 7,61-7,53 7,61-7,55 7,61-7,53 7,60-7,55 7,70-7,49 7,68-7,55 7,76-7,45 7,60-7,54 7,75-7,50 7,61-7,57 X X X 7,44 7,45 7,46 7,45 7,42 7,46 7,45 7,44 X X X X X X X 7,46 7,43 2,57 7,43 2,40 X: vị trí khơng có H Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-129 H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 H16 H17 H18 Ha5 Hd2 Hd6 Hb2, Hb6, 8,93 8,08 8,08 7,98 8,94 X 8,13 8,09 8,95 X 7,91 8,10 8,94 X 7,85 8,09 8,87 X 7,99 8,06 8,93 X 8,13 8,10 8,95 X 8,70 8,10 8,91 X 8,72 8,09 8,96 8,13 8,13 7,97 8,96 X 7,90 8,14 8,95 X 7,89 8,13 8,95 X 7,84 8,13 8,94 X 7,97 8,12 9,05 X 8,07 8,14 8,97 8,09 8,09 7,98 8,93 X 7,85 8,08 8,90 X 7,90 8,07 8,90 X 7,85 8,07 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-130 Phụ lục 26.3 Bảng phân tích phổ 13C-NMR dẫn chất H1-H14 CONH C4 Cd2 Ca3 Cb1 Ca5 Cd1 Cc1 Cd4 190,1 190,0 189,9 189,8 189,9 189,8 189,7 189,8 190,1 189,9 189,9 189,8 189,8 189,9 190,1 189,8 189,9 189,8 164,6 164,8 163,6 163,2 163,3 163,2 163,0 163,5 164,6 164,9 163,6 163,2 163,2 163,5 164,5 163,2 163,6 163,2 125,2 157,8 158,2 156,3 156,8 157,3 162,5 168,2 125,0 157,8 158,2 156,3 156,8 158,9 125,0 156,3 158,2 156,3 154,2 154,2 154,2 154,2 154,2 154,2 154,2 154,1 154,4 154,3 154,3 154,4 154,3 152,2 154,4 152,9 154,3 154,2 138,6 138,6 138,6 138,6 138,7 138,6 138,6 138,7 137,4 137,5 137,4 137,4 137,4 137,8 137,8 138,6 138,8 138,8 132,8 134,6 132,0 134,0 137,0 138,1 129,3 130,3 132,8 134,5 132,0 134,1 136,8 136,0 132,8 134,1 132,0 134,1 131,0 115,3 115,0 117,3 117,8 117,9 126,9 121,1 130,8 115,5 115,0 117,3 117,9 116,9 130,8 117,3 115,0 117,2 130,8 130,0 131,0 131,0 131,1 131,0 131,0 131,1 130,8 130,8 131,0 130,9 130,8 131,1 130,8 130,3 138,7 138,6 128,8 130,0 138,4 129,3 132,3 142,5 139,5 125,2 128,8 130,0 138,4 128,4 132,2 142,2 128,8 129,3 138,4 129,5 163,1 163,1 163,0 163,0 163,1 163,0 162,9 163,0 163,2 163,1 163,0 163,0 163,0 163,3 163,1 162,9 163,1 163,0 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Cb3, Cb5 129,5 129,6 129,6 129,6 129,6 129,6 129,6 129,6 129,5 129,5 129,5 129,5 129,5 129,4 132,4 129,6 129,6 129,6 Cc4 129,2 129,2 129,2 129,2 129,3 129,2 129,2 129,2 129,3 129,3 129,3 129,3 129,3 128,7 129,3 122,8 128,1 128,1 =CH- Cc2, Cc6 129,1 129,0 129,1 129,0 129,1 129,0 129,1 129,0 129,3 129,1 129,1 129,0 129,2 129,0 129,2 129,0 129,0 129,5 129,2 129,0 129,2 129,0 129,2 129,0 129,2 129,0 128,4 128,7 129,3 129,0 129,3 132,0 129,0 129,6 129,3 129,6 Cc3, Cc5 128,8 128,8 128,8 128,8 128,9 128,8 128,8 128,8 128,8 128,8 128,8 128,8 128,8 127,6 128,8 130,7 128,7 128,7 Cd3 Cd5 Cb4 Cd6 127,8 117,2 116,7 119,2 119,6 119,8 118,2 128,2 127,8 117,1 116,7 119,2 119,5 119,9 128,7 119,2 116,7 118,5 127,8 119,5 119,7 123,1 110,5 82,0 117,9 141,0 127,8 119,4 119,8 123,1 110,4 80,6 128,7 123,1 119,8 123,1 127,7 127,7 127,7 127,7 127,8 127,7 127,7 127,6 131,9 131,9 131,9 131,9 131,9 131,7 120,2 127,8 127,6 127,6 125,2 124,9 124,9 125,0 125,1 125,0 125,1 124,3 125,0 124,5 124,7 124,7 124,7 125,0 125,0 124,6 125,0 125,1 Cb2, Cb6 119,5 119,5 119,6 119,6 119,6 119,6 119,6 119,5 121,2 121,2 121,2 121,2 121,2 120,5 121,4 119,6 119,5 119,5 Ca4 C5 CH3 117,7 118,0 117,9 117,9 118,1 118,2 116,8 118,6 118,0 118,4 118,2 118,2 118,3 118,3 118,1 118,4 117,8 117,8 115,3 115,3 115,3 115,3 115,4 115,3 115,3 115,4 115,5 115,5 115,5 115,5 115,5 115,3 115,5 115,3 115,2 20,9 115,2 20,9 PL-130 H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 H16 H17 H18 C2 ... T? ?n đề tài: Nghi? ?n cứu tổng hợp xác định hoạt tính kháng khu? ?n, kháng n? ??m d? ?n chất ngưng tụ từ 1,3- diphenyl- 1H- pyrazol N- benzoylaminorhodanin N? ??i dung: Hi? ?n tình trạng đề kháng kháng sinh ngày... ch? ?n đề tài ? ?Nghi? ?n cứu tổng hợp xác định hoạt tính kháng khu? ?n, kháng n? ??m d? ?n chất ngưng tụ từ 1,3- diphenyl- 1H- pyrazol N- benzoylaminorhodanin? ?? với mục đích tạo d? ?n chất có hoạt tính kháng khu? ?n, . .. khu? ?n, kháng n? ??m; bước đầu sàng lọc d? ?n chất phát tri? ?n thành kháng sinh Nghi? ?n cứu tổng hợp thành công 18 d? ?n chất ngưng tụ từ 1,3- diphenyl- 4-formyl -1H- pyrazol N- benzoylaminorhodanin, xác định tính