1 ĐẶT VẤN ĐỀ Xuất huyết thiếu vitamin K bệnh nặng, thường gặp trẻ lứa tuổi từ - 12 tháng, có tỷ lệ tử vong cao 18 - 40% để lại di chứng nặng nề [10], [21], [22] Từ năm 1960, vấn đề tiêm phòng vitamin K cho trẻ sơ sinh đặt số quốc gia phát triển Mỹ, Đức, Hà Lan [35], [37] đến thập niên 80 khuyến cáo áp dụng phạm vi toàn giới[35],[37],[40] Vấn đề thống nhận định “ Nếu khơng dùng vitamin K phịng ngừa, trẻ sơ sinh có nhiều nguy tử vong chịu di chứng nặng nề tai biến xuất huyết não- màng não xảy tháng đầu sau sinh”[8] Cho đến nay, hiệu phòng bệnh vitamin K xác nhận Bệnh hoàn tồn biến nước có áp dụng chương trình [40], [57] Ở nước ta xuất huyết não-màng não thiếu vitamin K trẻ từ - 12 tháng tuổi từ lâu băn khoăn nhà nhi khoa: -Bệnh thường gặp, dễ chẩn đoán điều trị, tỷ lệ tử vong cao để lại di chứng nặng nề: Hà Nội có tỷ lệ mắc bệnh 110,5/100.000 trẻ sinh, Hà Tây 124,2/100.00 trẻ sinh Tỷ lệ gấp 20 lần tỷ lệ nước Đức, Hà Lan gấp - lần so với Thái Lan [23], [33], [64] - Nguyên nhân gây thiếu vitamin K yếu tố liên quan chưa rõ ràng [39], [41], vấn đề phòng bệnh chưa quan tâm [21], [22] Cho đến chưa có văn thức tiêm phịng vitamin K cho trẻ sơ sinh chương trình chăm sóc sức khỏe trẻ em Tại số bệnh viện tỉnh, Thành phố có áp dụng phương pháp tiêm phịng liều lượng khơng thống nhất, khơng theo dõi không tiến hành đánh giá kết [1], [21] - Bệnh số tác giả nghiên cứu phần lớn quan tâm đến bệnh cảnh xuất huyết não - màng não trẻ từ - tháng, chưa trọng đến lứa tuổi lớn hơn, chưa nghiên cứu đến mối liên quan biểu lâm sàng với biến đổi tỷ lệ prothrombin Theo cơng trình nghiên cứu bệnh xuất huyết thiếu vitamin K có xu hướng gia tăng [21],[23], số có nhiều trẻ tiêm phòng vitamin K [1],[11],[21],[50] Như đặt vấn đề : Với liều vitamin K tiêm sau lúc sinh có lẽ chưa đủ để dự phòng xuất huyết cho trẻ bú mẹ hồn tồn hay có yếu tố liên quan khác Có cần tiêm nhắc lại liều vitamin K lần thứ hai hay khơng, cần vào thời điểm trẻ nào? Vì lý nêu trên, tiến hành đề tài “Nghiên cứu xuất huyết thiếu vitamin K trẻ - 12 tháng yếu tố nguy cơ” với mục tiêu: Nghiên cứu hình thái lâm sàng bệnh xuất huyết thiếu vitamin K Khảo sát mối tương quan hình thái lâm sàng với biến đổi tỷ lệ prothrombin bệnh nhân Tìm hiểu yếu tố nguy gây bệnh Từ kết nghiên cứu đạt đề xuất phương thức phịng ngừa thích hợp nhằm góp phần hạ thấp tỷ lệ mắc bệnh tỷ lệ tử vong di chứng CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ BỆNH XUẤT HUYẾT DO THIẾU VITAMIN K Bệnh xuất huyết trẻ sơ sinh (Hemorrhagic disease of newborn:HDN) Charles Townsend mô tả lần Boston năm 1894 50 trẻ sơ sinh bị xuất huyết tuần đầu sau sinh chưa giải thích nguyên nhân [35],[54] Năm 1929 quan sát chảy máu da, tổ chức khác gà nuôi chế độ ăn không chất béo, Henrick Dam phát chất tan mỡ có tác dụng chống chảy máu đặt tên vitamin K (Koagulation Vitamine) [54] Năm 1936, Schonheyder khám phá bệnh chảy máu thiếu prothrombin hoạt hóa máu [54] Ngay sau Brinkhouse[35] cộng tìm thấy tỷ lệ prothrombin giảm trẻ sơ sinh bình thường (1937) Năm 1939, Armand J.Quick bác sĩ sinh hóa thành phố New York cộng nghĩ xét nghiệm định lượng prothrombin Trong xét nghiệm yếu tố tổ chức mạnh thromboplastin cho vào huyết tương có oxalate sau thêm canxi vào Xét nghiệm (thời gian prothrombin) phương pháp thường thực nhiều phòng xét nghiệm đông máu làm sáng tỏ bệnh xuất huyết trẻ sơ sinh Ngoài đo thời gian prothrombin dẫn đến việc khám phá thêm yếu tố đông máu gồm yếu tố dễ hỏng (yếu tốV), chất làm tăng biến đổi prothrombin huyết (yếu tố VII) yếu tố Stuart - prower (yếu tố X) [2] Hiệu vit K việc điều trị bệnh xuất huyết trẻ sơ sinh báo cáo lần năm 1939 tác giả Hellman, Shettles Nygard, Dam [ 35], [66] Sau hội đồng dinh dưỡng Viện Hàn Lâm Nhi khoa Mỹ định nghĩa “ bệnh xuất huyết trẻ sơ sinh xuất huyết ngày đầu đời sống thiếu vit K đặc trưng thiếu prothrombin, proconvertin yếu tố khác “ quy định tiêm vit K dự phòng cho tất trẻ sơ sinh [38], [47],[54] Năm 1966, Goldman Deposito[35] báo cáo bệnh nhi bị xuất huyết thiếu vit K xảy thời kỳ sơ sinh Từ đến nhiều nước giới báo cáo bệnh xuất huyết muộn rối loạn đông máu Năm1999 hội đồng hiệp hội quốc tế nghẽn mạch huyết động (Committee of the International Society on Thrombosis and Hemotasis) [46] thay thuật ngữ “ bệnh xuất huyết trẻ sơ sinh” thuật ngữ “Xuất huyết thiếu vit K” (Vitamin K deficiency bleeding: VKDB) định nghĩa” xuất huyết thiếu vit K bệnh xuất huyết gây không hoạt động yếu tố đông máu (II, VII, IX, IX) điều chỉnh vit K” Bệnh chẩn đoán PT kéo dài, tiểu cầu bình thường xác định PT nhanh chóng phục hồi sau dùng vit K [55] Vào năm 80 biện pháp tiêm phòng vit K cho trẻ sơ sinh khuyến cáo áp dụng quốc gia Hiệu phòng bệnh vit K xác nhận [8],[53], [60], [62] 1.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA BỆNH XUẤT HUYẾT DO THIẾU VITAMIN K Ở TRẺ - 12 THÁNG 1.2.1 Tỷ lệ mắc bệnh nước phát triển Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ bệnh xuất huyết thiếu vit K thực nhiều nước phát triển Theo báo cáo số liệu dựa quần thể, tỷ lệ mắc bệnh nước phát triển có giới hạn từ 5- 25 /100.000 trẻ sinh, trung bình 7,1/ 100.000 trẻ sinh [34], [64] - Ở Nhật Bản, đánh giá tình hình mắc bệnh xuất huyết thiếu vit K trẻ sơ sinh trẻ nhỏ dựa điều tra quốc gia Nakayama cộng xác định tỷ lệ mắc bệnh từ năm 1978 - 1980 25/100.000 trẻ sinh Nhật Bản áp dụng chương trình phịng bệnh với lầìn uống mg vit K1 (ngay sau sinh, ngày tuổi, tháng tuổi) có hiệu rõ rệt, tỷ lệ mắc bệnh cịn 6/100.000 trẻ sinh[40] - Hà Lan có tỷ lệ mắc bệnh trước dự phòng vit K 7/ 100.000 trẻ sinh sau dự phòng 1,1/100.000 trẻ sinh [34] Đức có tỷ lệ mắc bệnh trước dự phòng, 7,1/100.000 trẻ sinh, sau dự phòng 0,25/100.000 trẻ sinh [58] Ở Thụy Điển chương trình phịng chống thiếu vit K cho trẻ sơ sinh thực từ năm 1960, bệnh xuất huyết sơ sinh kinh điển không xảy Giữa năm 80 phong trào nuôi sữa mẹ tăng lên, bệnh xuất huyết muộn ý Ekelud điều tra từ năm 1987 - 1989 có 17 trường hợp xuất huyết muộn [23] 1.2.2 Tỷ lệ mắc bệnh nước phát triển Tỷ lệ mắc bệnh dựa quần thể xác định khó thực nước phát triển điều kiện kinh tế trình độ văn hóa xã hội cịn thấp Trẻ sơ sinh tử vong nhà không đến bệnh viện khơng xác định xác tỷ lệ mắc bệnh - Ở Thái Lan có tỷ lệ 71 trẻ mắc /100.000 trẻ sinh[33], Ấn Độ 1/14.000 [47] - Ở Việt Nam chưa có cơng trình nghiên cứu toàn xuất huyết thiếu vit K nên khơng có số liệu thức, có vài số liệu số vùng khoa thần kinh bệnh viện bảo vệ sức khỏe trẻ em 10 năm (1985 - 1995) có 1038 bệnh nhân [23] , Hà Nội ước tính có tỷ lệ mắc bệnh 110/100.000 trẻ sinh, Bệnh viện nhi đồng I (TPHCM) năm (1995 - 1996) có 229 bệnh nhân [13] Bệnh viện Trung ương Huế năm (1986 - 1994) có 396 bệnh nhân[11] 1.2.3 Một số yếu tố nguy xuất huyết thiếu vitamin K trẻ -12 tháng tuổi * Tuổi mắc bệnh Các nghiên cứu giới cho thấy bệnh xuất huyết muộn thường xảy tuổi từ - tháng, tuổi mắc bệnh trung bình 45 - 50 ngày tuổi [13], [16],[31], [41], [50] Sutor AH [57] cho giới hạn thể bệnh tự phát tháng tuổi Đối với bệnh thứ phát, tuổi mắc bệnh muộn giới hạn 12 tháng McNich(Anh) [22 ] thông báo 27 trường hợp mắc XHN-MN (1987 - 1990) có tuổi mắc bệnh từ - 60 ngày có 15/27 trường hợp tuổi từ 16 - 60 ngày thuộc thể xuất huyết muộn * Giới tính Trẻ trai thường mắc bệnh nhiều trẻ gái với tỷ lệ 2/1 [17], có nghiên cứu 3/1[22], Hanawa Y [40 ]có tỷ lệ mắc bệnh trai/ gái 2,03 * Mùa: bệnh thường xảy vào mùa nóng mùa lạnh Nghiên cứu Nhật Bản cho thấy bệnh xảy vào mùa hè gấp 2,5 lần mùa đông[41] * Chế độ dinh dưỡng trẻ mắc bệnh Trẻ bú sữa mẹ có nguy mắc bệnh xuất huyết nhiều hơn, đặc biệt xuất huyết muộn Điều nêu lên nhiều báo cáo tác giả nước[11],[16],[21],[22],[31] [32], [33], [58], [55] Vào năm 1940, bệnh xuất huyết sơ sinh dự phòng cách cho trẻ bú sữa bò vào ngày đầu sau sinh[35] Các nghiên cứu Anh McNich Tripp[22] báo cáo nguy tương quan bú sữa mẹ bú sữa bò 12 Ở TháiLan, Isarangkura B [23 ] gặp 98% Việt Nam gặp 95,7% trường hợp trẻ mắc bệnh nuôi sữa mẹ [11] * Chế độ dinh dưỡng mẹ: Các nghiên cứu Việt Nam Thái Lan cho thấy xuất huyết thiếu vit K thường gặp trẻ có mẹ ăn uống kiêng khem tháng đầu sau sinh [11], [16], [24] 1.2.4 Các cơng trình nghiên cứu bệnh xuất huyết thiếu vitamin K trẻ 0-12 tháng 1.2.4.1 Các cơng trình nghiên cứu nước Ở nước ta, bệnh xuất huyết thiếu vit K đề cập nhiều hội nghị nhi khoa khu vực hay toàn quốc Nội dung nghiên cứu chủ yếu tiêu chuẩn chẩn đoán, phác đồ điều trị, yếu tố tiên lượng, di chứng bệnh Vấn đề nghiên cứu nhiều XHN- MN Thái Quý, Hà Thị Tư (1975) nghiên cứu 121 trường hợp XHN-MN lứa tuổi từ - 16 tuần nhận thấy trẻ bú sữa mẹ hoàn toàn 109/121, xét nghiệm41 bệnh nhân có 38 bệnh nhân có tỷ phức hệ prothrombin giảm 75% Tác giả bàn luận nguyên nhân giảm tỷ phức hệ prothrombin thiếu vit K sữa mẹ [18] Nghiên cứu Ninh Thị Ứng [28] 354 trường hợp mắc bệnh XHN- MN viện nhi Hà Nội ( 83 - 90) thấy tuổi mắc bệnh từ - tháng chiếm tỷ lệ cao, tỷ lệ trẻ trai so với trẻ gái 2,5/1 Năm 1997, Trần Thị Minh Hương [11] nghiên cứu 369 trường hợp xuất huyết thiếu vit K trẻ tháng tuổi có 109 trường hợp bị XHN- MN, tỷ lệ tử vong 42%, 98% trẻ bú sữa mẹ hoàn toàn Tác giả cho chế độü dinh dưỡng mẹ tháng đầu sau sinh có vai trị quan trọng việc xuất bệnh Nguyễn Văn Thắng nghiên cứu 38 bệnh nhân xuất huyết giảm tỷ lệ prothrombin thấy 97,57% trường hợp XHN - MN có PT kéo dài, yếu tố VII IX, X giảm, riêng yếu tố II yếu tố đông máu chủ yếu phức hệ prothrombin giảm 100% trường hợp[25] 1.2.4.2 Các cơng trình nghiên cứu nước Tại nước phát triển Mỹ, Nhật, Đức, Pháp xuất huyết giảm tỷ lệ prothrombin thiếu vit K nghiên cứu từ lâu công bố nhiều ấn Y học Nhật Bản tổ chức hội thảo toàn quốc chuyên đề xuất huyết thiếu vit K trẻ em Các đề tài Hanawa Y [41] “ Kinh nghiệm Nhật bệnh thiếu hụt vit K trẻ em”, Nakagawa (1992) [40] “dự phòng thiếu vit K trẻ em ”, “ Hội thảo lần II thiếu vit K trẻ em” nêu lên tỷ lệ mắc bệnh Nhật Bản giảm rõ rệt sau có chương trình quốc gia phòng thiếu vit K cho trẻ em với lần uống 1mg vit K1 (chỉ có 6/100.000 trẻ sinh bị mắc bệnh so với trước 25/100.00 trẻ sinh) nhận thấy nguyên nhân gây thiếu vit K trẻ bú mẹ hồn tồn khơng tiêm phòng vit K Chuansumrit A, Isarangkura B [33] báo cáo tổng kết 32 năm nghiên cứu bệnh xuất huyết thiếu Vit K thái Lan cho thấy: Trong tổng số 830 bệnh có 799 trường hợp thuộc thể tự phát 32 trường hợp thứ phát Thể bệnh tự phát thường gặp trẻ bú mẹ hoàn toàn(92%) khơng tiêm phịng Vit K (90%) Saga K, Terao T[55] nghiên cứu nồng độ Vit K sữa mẹ nhận thấy cho mẹ dùng Vit K nồng độ sữa plasma cao có ý nghĩa Puckett RN, Offiringa M[50] nhận xét tiêm mũi Vit K cho trẻ sinh phịng thể xuất huyết sơ sinh kinh điển, lặp lại vài lần đường uống phịng thể xuất huyết muộn 1.3 CẤU TRÚC - VAI TRỊ CỦA VITAMIN K TRONG ĐƠNG MÁU 1.3.1 Cấu trúc Vit K xếp vào hàng vitamin tan chất béo Cấu trúc vit K nhân napthoquinone dính với chuỗi bên (side chain) gọi chuỗi R O R Sự khác vit K tùy thuộc vào cấu trúc chuỗi R Người O ta phân biệt loại Vit K : - Vitamin K1: có nguồn gốc thực vật, thường gọi phylloquinon O C31H46O2 phylloquinone - Vitamin K2: vi khuẩn tổng hợp được, thường gọi Menaquinone (3) O C41H56O2 O Chuỗi bên Vitamin K2 tùy thuộc vào số đơn vị (n) prenyl tham gia vào vị trí (3) Menaquinone Vitamine K3: nhóm vitamin tổng hợp khơng có chuỗi bên gọi Menadione (n) O C11H8O2 O CH3 Menadione O 1.3.2 Vai trò sinh học vitamin K đông máu Vit K tham gia tổng hợp yếu tố đông máu II, VII, IX, X [ 52], yếu tố có cấu trúc đặc tính sinh học gần giống nhau, chúng hoạt động gắn với màng phospholipide thông qua trung gian ion canxi Các yếu tố II, VII, IX, X tế bào gan tổng hợp với có mặt bắt buộc vit K Vit K tham gia vào giai đoạn cuối trình tổng hợp yếu tố [8],[29],[38] Cụ thể vit K carboxyl hóa gốc glutamic biến tiền chất đông máu thành chất có tác dụng sinh học Khi thiếu vit K, trình tổng hợp yếu tố đơng máu phụ thuộc vit K giảm, thời gian prothrombin máu kéo dài gây xuất huyết [8] Ngồi yếu tố đơng máu kinh điển (II, VII, IX, X), người ta cịn tìm thấy số yếu tố khác tham gia trình cầm máu phụ thuộc vit K protein C,S,Z,M Protein C có vai trị chất chống đơng hoạt hóa thrombin IIa với có mặt thrombomodulin, protein S có huyết tương dạng tự kết hợp bố thể, giả định có vai trị điều hịa đơng máu giai đoạn sau.Chức sinh học protein M Z chưa biết rõ [8],[69] Trong trường hợp thiếu vit K chất tiền thân yếu tố đông máu phụ thuộc vào vit K bị biến đổi phóng thích huyết tương dạng protein gọi chung PIVKA (protein induced by vitamin K absence) [38] Các PIVKA khơng có khả làm đơng máu đơi cịn ngăn cản tiến trình đơng máu Như PIVKA hậu tình trạng thiết vit K xem dấu chứng tình trạng thiếu vit K thể (markers of vitamin K deficiency)[8],[38],[66],[70] 10 Peptid glutamic acid glutamic acid Carboxylase Vitamin K Hydroquine γ -Carboxy peptide Vitamin K Epoxide reductase NADP Vitamin K Ty lảp thãø ca tãú bo gan NADPH Sơ đồ1.1 : Hoạt tính Vitamin K chuyển đổi yếu tố đơng máu chưa hồn chỉnh ( có gốc Glu) thành yếu tố đơng máu hồn chỉnh ( có gốc ? -carboxy glutamyl) đổi chất tiền thân yếu tố đông máu phụ thuộc vit K thành yếu tố đông máu thc s hon chnh Bỗnh thổồỡng Vit.K Chỏỳt tióửn thỏn HCO3- phuỷ thuọỹc Vit.K Yóỳu tọỳ õọng maùu bỗnh thổồỡng CH2 CH2 CH2 CH HOOC SơCOOH đồ1.2: Bình thường microsomes tế bào gan cóCOOH biến Glutamyl residues γ − carboxy glutamyl residue 57 vận động phát triển sau này, kén não lớn lan rộng di chứng nặng Chúng tơi chưa có thời gian để ghi nhận có mối liên hệ kết siêu âm bất thường phát triển di chứng thần kinh bệnh nhân vấn đề địi hỏi thời gian theo dõi dài Tuy nhiên với kết nghiên cứu nhiều tác giả ngồi nước khác nhận thấy di chứng nặng nề, ảnh hưởng đến tâm thần vận động trẻ suốt đời, tạo thêm gánh nặng cho gia đình xã hội Do cần có phương pháp phịng bệnh điều trị phục hồi chức cho trẻ bị di chứng 4.2 MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ GIẢM PHỨC HỢP PROTHROMBIN VỚI HÌNH THÁI LÂM SÀNG, THỂ BỆNH, MỨC ĐỘ THIẾU MÁU Theo bảng 3.21 khơng có mối tương quan mức độ giảm phức hệ prothrombin với hình thái lâm sàng XHN-MN, XHTH, XHTN, XH da - niêm mạc, XH kéo dài sau chích lể, xuất huyết đa quan Bệnh nhân có biểu hình thái xuất huyết nêu phức hệ prothrombin giảm nhiều hay ít, có trường hợp xuất huyết não - màng não mà tỷ phức hệ prothrombin 40 - 50%, nhiều trường hợp xuất huyết chích lễ xảy đơn độc, nhẹ nhàng xét nghiệm tỷ lệ phức hợp prothrombin không định lượng Theo tác giả Orsini A, Perrimond H [72] bệnh xuất huyết thiếu vit K trẻ khơng có khuẩn chí ruột để tổng hợp vit K chức gan trẻ sơ sinh chưa hồn thiện để tổng hợp yếu tố đông máu huyết tương Sự giảm sút nặng nề yếu tố đông máu gây tình trạng xuất huyết tự nhiên làm dễ yếu tố bên chấn thương Tuy nhiên theo tác giả này, thực tế khơng có song song độ trầm trọng, hình thái xuất huyết bệnh với giảm sút yếu tố đông máu nên cần phải ý đến yếu tố nguy gây nên bệnh, suy yếu mạch máu, thiếu oxy Như nhận xét Orsini cộng phù hợp với nghiên cứu 58 Cũng tương tự vậy, khơng có liên quan mức độ giảm tỷ phức hệ prothrombin với thể bệnh (p0,05) Nghiên cứu Cam Ngọc Phượng [17], Nguyễn Văn Thắng [23] nhận thấy bệnh xảy hầu hết trẻ đủ tháng Hanawa Y (Nhật bản) [61] nghiên cứu yếu tố nguy bệnh cho kết tuổi thai trung bình sinh 39,6 ( 1,2 tuần chủ yếu trẻ đủ tháng Theo y văn[56],[62], xuất huyết thiếu vit K gặp trẻ đẻ non trẻ đủ tháng, đẻ non yếu tố thuận lợi gây bệnh Nhiều nghiên cứu tác giả Đức, Hà Lan,Thổ Nhĩ Kỳ, Nhật Bản, Thái Lan, Ấn Độ [27],ü [33],[48],[65] ghi nhận bệnh thường gặp trẻ đủ tháng Tỷ lệ trẻ đẻ non Tuy nhiên tác giả lưu ý đẻ non yếu tố nguy trẻ đẻ non nhạy cảm với tình trạng thiếu vit K nên đề nghị dùng đường tiêm vit K cho trẻ đẻ non đường uống cho trẻ đủ tháng không bệnh lý phòng bệnh 4.3.2.2 Trọng lượng sinh Chúng tơi chia trọng lượng lúc sinh làm nhóm < 2900g > 2900g thay chia theo tiêu chuẩn thơng thường < 2500 > 2500g số trẻ nhóm bệnh chúng tơi có P < 2500g q (1 trường hợp ) nên khơng thể so sánh Sự phân chia phù hợp với phương pháp tác giả TSuneo Nakagawa [61] Theo bảng kết có 41,67% bệnh nhân có trọng lượng sinh > 2900g 58,33% có trọng lượng lúc sinh < 2900g có bệnh nhân có P < 2500g (sơ sinh đẻ yếu) có đến 97,92% trẻ có trọng lượng lúc sinh bình thường So với nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Nghiên cứu Nguyễn Văn Thắng [23] 250 bệnh nhân có 91,7% trẻ có trọng lượng lúc sinh > 2500g Tác giả Nakagawa [61] nhận thấy hầu hết trẻ bệnh có trọng lượng lúc sinh > 2900g kết luận trọng lượng lúc sinh trẻ 60 khơng có ảnh hưởng đến xuất bệnh Như thấp cân lúc sinh yếu tố nguy bệnh xuất huyết thiếu vit K trẻ - 12 tháng 4.3.2.3 Phương cách sinh tình trạng sau sinh 87,50% trẻ sinh thường 91,67% trẻ sinh không bị ngạt, so với nhóm đối chứng khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, cách sinh tình trạng sinh ngạt hay không ngạt yếu tố nguy (p > 0,05) Nghiên cứu phù hợp với tác giả Lại Văn Tiến [10], TPHCM, Nguyễn Văn Thắng [24] Hà Nội, Trương Thị Sương [21] Quảng Ngãi hầu hết bệnh nhân sinh thường không bị ngạt sau sinh Theo nghiên cứu sang chấn sinh tình trạng ngạt sau sinh thường gây xuất huyết não - mãng não xuất huyết da trẻ sơ sinh, yếu tố nguy nguyên nhân gây nên bệnh xuất huyết sang chấn hay ngạt trẻ sơ sinh, tình trạng thiếu vit K trẻ sơ sinh làm dễ làm trầm trọng thêm tình trạng xuất huyết Như xuất huyết sang chấn hay ngạt sau sinh phần nhỏ nhóm bệnh Do ngạt hay sang chấn yếu tố nguy gây nên bệnh 4.3.2.4 Thứ tự : Con đầu lịng nghiên cứu chúng tơi chiếm tỷ lệ 41.67%, thứ chiếm 58,33% so với nhóm đối chứng khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Nghiên cứu TSuneo Nakagawa [61], đầu lòng yếu tố nguy mắc bệnh Theo tác giả có liên quan tỷ lệ tử vong, tỷ lệ mắc bệnh (ví dụ: sốt rét, ỉa chảy) đầu lòng cao so với trẻ khác Kinh nghiệm bà mẹ mang thai, sinh chăm sóc trẻ lần đầu ảnh hưởng đến lần mang thai sau cắt nghĩa khác biệt Cam Ngọc Phượng [17] có nhận xét Kết luận Trương Thị Sương [21] Trần Thị Minh Hương [11] hồn tồn ngược lại, rạ mắc bệnh nhiều so (tỷ lệ 54,5% /45,5% 61 24,77% /46,78%) Nguyễn Văn Thắng [24 ] lại nhận xét thứ thứ hai hay bị mắc bệnh Như vậy, mối liên quan tần suất rối loạn đông máu phụ thuộc vit K bệnh gan với thứ tự sinh rõ [17 ] Tỷ lệ mắc bệnh so hay rạ thay đổi tùy theo vùng Do thứ tự khơng phải yếu tố nguy 4.3.3 Vấn đề tiêm phòng vit K sau sinh 91,67% trẻ bị bệnh xuất huyết sơ sinh kinh điển khơng tiêm phịng vit K sau sinh Đối với thể xuất huyết muộn 70,59% khơng tiêm phịng 29,41% bệnh nhân tiêm phòng (bảng 3.24) Theo Sutor AH, Von Krier [57], Hanawa [40], Lozano [45], Su CT [56] dự phòng thiếu vit K trẻ sơ sinh đường uống hay đường tiêm bắp bảo vệ trẻ tránh hoàn toàn thể xuất huyết sơ sinh kinh điển Ở nước Đức, Hà Lan, Úc, Canada áp dụng tiêm phòng vit K cho tất trẻ sơ sinh nên tỷ lệ mắc bệnh thể xuất huyết kinh điển thấp biến hồn tồn: Úc có tỷ lệ mắc bệnh (giới hạn 1,9) Thụy Sĩ 1,2 (giới hạn từ - 6,5), Hà Lan 0,2 (giới hạn 1,3) 100.000 trẻ sinh Như nước ta tỷ lệ trẻ tiêm phòng vit K thấp nên thể kinh điển cao Đối với thể xuất huyết muộn Lozano [45], Niranjan [ 40], Bor O [32 ], Tonz O [60] nghiên cứu nhận xét bệnh hay gặp trẻ bú mẹ, khơng tiêm phịng vit K Tuy nhiên tác giả lưu ý nhiều trường hợp trẻ tiêm phòng vit K bị xuất huyết thường trẻ bị bệnh ỉa chảy, tắc mật sử dụng kháng sinh đặc biệt nhóm Cephalosporin Trong kết nghiên cứu thể xuất huyết muộn chiếm tỷ lệ cao, có 29,41% trẻ tiêm phòng bị xuất huyết Do cần lưu ý tới nhận xét bệnh thường gặp trẻ ỉa chảy, dùng kháng sinh để bổ sung thêm vit K cho trẻ nhằm hạ thấp tỷ lệ bệnh 62 Theo bảng 3.25 25,00% bệnh nhân nhóm bệnh có tiêm phịng vit K sau sinh, 54,17% bệnh nhân nhóm chứng có tiêm phịng vit K Tỷ lệ tiêm phịng vitamin K hai nhóm bệnh chứng khác có ý nghĩa thống kê ( p < 0,01,OR = 3,55) Như chúng tơi phân tích trên, nước có tiêm phịng vit K cho trẻ sau sinh tỷ lệ xuất huyết thiếu vit K giảm cách đáng kể [40],[63] Nhiều nước Mỹ, Canada lập lại liều vit K nhiều lần đường uống [ 37] đặc biệt trẻ bị tiêu chảy dùng kháng sinh Vậy khơng chích ngừa vit K sau sinh yếu tố nguy mắc bệnh 4.3.4 Sử dụng kháng sinh trước bị xuất huyết Theo bảng 3.25, 47,92% bệnh nhân nhóm bệnh có sử dụng kháng sinh trước xảy xuất huyết so với 22,9% bệnh nhân nhóm chứng có sử dụng kháng sinh Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05,OR = 3,09) Bor O [32] nghiên cứu 15 trường hợp xuất huyết muộn trẻ em Thổ Nhĩ Kỳ kết luận thể xuất huyết muộn tự phát thường khơng tìm thấy ngun nhân gây bệnh mà có tình trạng viêm dày ruột sử dụng kháng sinh yếu tố nguy Suzuki cộng [59] báo cáo trường hợp trẻ trai tháng tuổi bị xuất huyết não - màng não thiếu vit K trẻ dự phòng thiếu vit K đường uống vit K2 lần vào lúc sinh, ngày tuổi tháng tuổi Tác giả kết luận trẻ bú sữa mẹ hoàn toàn dùng kháng sinh cần bổ sung thêm vit K liều vit K dự phòng ban đầu để đề phòng xuất huyết Nghiên cứu phù hợp với Nguyễn Văn Thắng [24] nghiên cứu yếu tố nguy liên quan đến trẻ từ sinh cân nặng sơ sinh, bú sữa non, bú sữa mẹ, ăn hỗn hợp, đẻ có can thiệp có bệnh khác trước bị xuất huyết não - màng não thiếu vit K Chỉ có yếu tố trẻ trước bị bệnh có dùng kháng sinh nhiều nhóm chứng có ý nghĩa thống kê Vậy dùng kháng sinh trước xảy xuất huyết yếu tố nguy gây bệnh Tuy nhiên theo y 63 văn dùng kháng sinh phổ rộng, kéo dài gây tình trạng thiếu vit K Trong nghiên cứu đa phần sử dụng - ngày, nghiên cứu Bor O[32] Suzuki[59] Do muốn kết luận rõ vấn đề cần phải có nghiên cứu sâu thời gian sử dụng kháng sinh ảnh hưởng đến hàm lượng vit K trẻ 4.3.6 Chế độ ăn trẻ Bảng 3.27, cho thấy 75% trẻ nhóm bệnh 45,83% trẻ nhóm chứng nuôi dưỡng chế độ sữa mẹ đầy đủ Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01,OR = 5,45) Vì lại có chênh lệch cao hai nhóm theo tập quán dân tộc ta đa phần trẻ tháng thường nuôi sữa mẹ hoàn toàn Theo nhận xét phần địa dư đa số trẻ nhóm bệnh sống nơng thơn nên có điều kiện trẻ bú thêm sữa cơng nghiệp, thường sau tháng trẻ thường cho ăn bột ngũ cốc nhóm bệnh chúng tơi chủ yếu trẻ tháng nên tỷ lệ nuôi chế độ sữa mẹ đầy đủ cao rõ rệt so với nhóm đối chứng Trong "Thiếu vit K ni trẻ sữa mẹ" Greer, Mỹ [39] năm 2001, tác giả nghiên cứu 119 trẻ nuôi sữa mẹ vòng tháng, trẻ tiêm phòng 1mg vit K lúc sinh, nồng độ vit K máu cuống rốn trẻ thấp Tiến hành đo nồng độ vit K trẻ vào lúc 2,4,6,8,12 26 tuần thấy nồng độ vit K giảm dần theo tuổi từ 1,18 ( 0,99; 0,50 ( 0,70; 0,16 ( 0,07; 0,20 ( 0,20; 0,25 ( 0,34 0,24 ( 0,23 ng/ml (giới hạn thấp người lớn 0,5ng/ml) Đo nồng độ vit K sữa mẹ vào lúc 2,6,12 26 tuần thấy thấp với tỷ lệ 1,17 ( 0,07; 0,95 ( 0,50; 1,15 ( 0,62 0,87 ( 0,5 ng/ml Như vậy, nồng độ vit K trẻ sinh thấp nuôi sữa mẹ hồn tồn nồng độ vit K máu trẻ giảm dần theo thời gian nồng độ vit K sữa mẹ thấp Như vậy, chế độ ăn trẻ (bú mẹ hoàn tồn) có vai trị quan trọng gây nên giảm vit K trẻ bú mẹ 64 Các nghiên cứu nhiều tác giả khác NiranJan (Ấn Độ) [49], Saga K (Nhật Bản) [55], Pansatiankud BP (Thái Lan) [16], Trương Thị Sương [21], Nguyễn Văn Thắng [23] có nhận xét bệnh xuất huyết thiếu vit K tự phát phần lớn xảy trẻ bú sữa mẹ (dao động từ 90 - 98%), trẻ ni sữa cơng nghiệp bị bệnh xuất huyết Suttie John[36] nghiên cứu lượng phylloquinon nhóm trẻ bú mẹ trẻ ni sữa cơng nghiệp ( n= 11 nhóm) tháng đầu sau đẻ, nhóm bú mẹ phylloquinon ( 0,25 ng/ml; nhóm trẻ ni sữa cơng nghiệp phylloquinon = 4,39 ( 5,99ng/ml Các trẻ bú mẹ lượng phylloquinon (vit K1) thấp không xảy xuất huyết sau tháng theo dõi Keenan, Theodore Jewwell [22] so sánh chế độ ăn sữa mẹ, sữa bò với nước sơi 61 trẻ có thời gian Quick bị giảm, kết nhóm sữa bị có thời gian Quick trở lại bình thường nhanh đến nhóm sữa mẹ cuối nhóm nước sơi Như ni trẻ hồn tồn sữa mẹ yếu tố nguy gây bệnh Nói cách khác, sữa mẹ ăn lý tưởng cho trẻ, cần phải khuyến khích ni trẻ sữa mẹ Nhưng đồng thời phải biết thời điểm cần phải bổ sung chất mà sữa mẹ không đáp ứng đủ cho trẻ, đặc biệt trẻ có nhiều yếu tố nguy 4.3.7 Mẹ ăn kiêng tháng đầu sau sinh Trong tháng đầu sau sinh mẹ ăn cơm với muối thịt cá mặn, khơng có rau xanh dầu mỡ, chiếm tỷ lệ 66,67% nhóm bệnh 41,67% nhóm đối chứng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ( p < 0,05,OR=2,55) Tác giả Pansatikud B.P [16] nghiên cứu 80 trẻ em bệnh viện Bangkok (Thái Lan) yếu tố nguy chảy máu giảm phức hệ prothrombin trẻ nhỏ, nhận xét mẹ ăn kiêng khem thời kỳ cho bú làm phát triển tình trạng thiếu vit K trẻ nhỏ (OR= 2,83; p< 0,05) Tác giả Hanawa [40] ghi nhận bệnh hay gặp trẻ mà mẹ ăn kiêng tháng đầu sau sinh làm nồng độ vit K sữa mẹ thấp dẫn đến thiếu vit K trẻ 65 Nguyễn Văn Thắng [24] nghiên cứu yếu tố nguy 95 trẻ bị xuất huyết não - màng não thiếu vit K bệnh viện nhi Hà Nội nhận thấy: Lượng thực phẩm sử dụng bà mẹ hai nhóm thời kỳ sau đẻ vòng hai tháng đầu sau sinh cao ngũ cốc thịt, nhóm có lượng rau ăn ngày 200g, lượng hoa nhóm đối chứng cao gần gấp đơi nhóm bà mẹ có bị xuất huyết não - màng não Trong khẩn phần ăn bà mẹ cho bú - tháng đầu có tổng lượng Kcalo, protein đảm bảo nhu cầu cần thiết lượng lipid lại thấp Xuất huyết muộn thiếu vit K trẻ nhỏ nghiên cứu từ lâu chứng minh người lớn (Udall cho 10 người lớn tự nguyện ăn chế độ thiếu vit K thấy có xuất huyết giảm prothrombin[28]) Nhưng có trẻ em Đông Nam Á đặc biệt Việt Nam, Thái Lan, tỷ lệ bệnh lại cao đến vậy, bệnh lại hay xảy gia đình có thu nhập thấp, phải dinh dưỡng bà mẹ có vai trị quan trọng Đối với nồng độ vit K thực phẩm thức ăn động vật thực vật có chứa vit K mức độ khác từ 1?g/100ml (sữa mẹ) đến 400? g/100g (lá rau) Ngũ cốc thịt thuộc loại nghèo vit K 15?g /100g 1- 50 ? g /100g [7] Thực tế tập quán ăn kiêng bà mẹ nước ta thường ăn cơm với cá thịt mặn dầu mỡ - tháng đầu sau sinh, mà lipid lại cần thiết cho hấp thu số vit A, D, E, K nhờ vai trò hòa tan kết hợp với nhủ tương hóa muối mật [24] Vậy chế độ ăn thiếu lipid ảnh hưởng đến hấp thu vit K ruột Tuy nhiên nhu cầu vit K cung cấp chế độ ăn phụ thuộc vào lượng vit K vi khuẩn ruột tổng hợp cung cấp (quá trình sinh tổng hợp menaquinon chưa xác định cách rõ ràng, dự đốn cho menaquinon đáp ứng 10 - 30% nhu cầu hàng ngày) khả hấp thu vit K ruột trẻ sơ sinh nhủ nhi Như vậy, bà mẹ ăn kiêng tháng đầu sau sinh yếu tố nguy gây bệnh 66 4.4 TỶ LỆ XUẤT HUYẾT DO THIẾU VIT K TỰ PHÁT VÀ THỨ PHÁT Kết bảng 3.29 cho thấy có 16,66% bệnh nhân có bệnh lý kèm giải thích ngun nhân gây nên tình trạng thiếu vit K trẻ Theo lý thuyết có nhiều nguyên nhân làm cho kết xét nghiệm thời gian prothrombin kéo dài khác thường Fibrinogen, khác thường phức hệ prothrombin, có chất kháng đơng Trong khác thường phức hệ prothrombin có nhóm: nhóm thứ thiếu 1,2 yếu tố II, VII, X thường gặp trường hợp: bệnh xuất huyết trẻ sơ sinh, điều trị Dicoumarin, vàng da nghẽn mật, rối loạn hấp thu ruột, nhóm điều trị đáp ứng tốt với vit K Nhóm thứ hai thiếu ( yếu tố II, V, VIII, X gặp trường hợp suy gan (viêm gan, xơ gan), hội chứng tiêu thụ Fibrinogen, đông máu nội sinh, hội chứng khác (leucemie, đa hồng cầu) Nhóm bệnh nhân chúng tơi có giảm phức hệ prothrombin, thời gian Quick kéo dài, tác dụng rõ rệt vit K diễn biến lâm sàng thời gian Quick, tỷ lệ prothrombin cho ta đủ lý để xác định xuất huyết thuộc nhóm thứ thiếu vit K Chúng loại trừ trường hợp bệnh giảm bẩm sinh yếu tố phức hệ prothrombin bệnh bẩm sinh vit K khơng có tác dụng truyền máu giúp bệnh nhân vượt qua giai đoạn cấp tính sau tái phát, điều khơng xảy với bệnh nhân Như vậy, nguyên nhân xuất huyết thiếu hụt vit K rõ ràng Nhưng nguyên nhân dẫn đến tình trạng thiếu vit K trẻ? Theo y văn, nguyên nhân cổ điển gây thiếu vit K là: - Do không hấp thu trường hợp tắc mật bẩm sinh mắc phải, ỉa chảy kéo dài, mucoviscidose - Do không tổng hợp dùng kháng sinh dài ngày kháng sinh có phổ rộng làm hủy diệt chủng vi khuẩn có khả tổng hợp vit K - Do dùng thuốc chất đối kháng với vit K như: Dicoumarin, Salicylates, viatmin A E liều cao 67 - Bị bệnh gan: tế bào gan bị tổn thương khơng có khả sử dụng vitamin K sinh tổng hợp yếu tố đông máu phụ thuộc vit K - Do thiếu cung cấp vittamin K chế độ ăn Trong nghiên cứu chúng tơi (bảng 3.29) có trường hợp viêm gan, ỉa chảy kéo dài, trường hợp vừa dùng kháng sinh kéo dài nuôi dưỡng đường tĩnh mạch (chiếm 16,66%) số cịn lại khơng tìm ngun nhân rõ rệt gây thiếu vit K ngoại trừ nguyên nhân chế độ ăn Các tác giả nước thống cách sử dụng thuật ngữ sau: xuất huyết thiếu vit K thứ phát ( Forme secondary) bệnh nhân bị xuất huyết mà nguyên nhân gây thiếu vit K tương đối rõ ràng tắc mật bẩm sinh, ỉa chảy kéo dài v.v [41],[58] Thể xuất huyết tự phát (Forme idiopathique)bao gồm trẻ bị xuất huyết mà khơng tìm ngun nhân gây thiếu vit K ngoại trừ ni dưỡng hồn tồn sữa mẹ khơng tiêm phịng vit K lúc sinh Ngồi Nhật Bản cịn có thêm thể near - miss (bệnh phát tình cờ làm xét nghiệm kiểm tra sức khỏe định kỳ)[41] Bảng 4.2 Tỷ lệ xuất huyết thiếu vit K thứ phát tự phát với tác giả khác Tác giả Hanawa (Nhật Bản)[41] Chuansumrit Số lượng bệnh nhân 175 Thể thứ phát n % Thể tự phát n % Near - miss n % 18 28 16,00 129 73,71 830 31 3,73 799 96,27 19 30 15,80 16 84,20 5,79 114 94,21 10,29 (1985 - 1988) (Thái Lan)[33] Cornelissen (Đức)[34] Hà Thị Tư[18] (1992- 1994) 121 NC 48 16,66 40 83,34 Theo bảng 4.2 tỷ lệ thứ phát tự phát tương tự với tác giả khác Như vậy, tỷ lệ bệnh xuất huyết thiếu vit K tự phát cao hẳn so với 68 thể thứ phát Tuy nhiên theo nhiều phân tích thiếu vit K bệnh tắc mật, Mucoviscidose, hội chứng hấp thu dùng kháng sinh phổ rộng dài ngày trở thành vấn đề khơng cần cãi vấn đề thiếu vit K chế độ ăn chưa thống Thực vậy, nhu cầu tối thiểu vit K hàng ngày chế độ ăn trẻ em để khơng lâm vào tình trạng thiếu vit K chưa rõ ràng Mặc dầu vậy, thành công nước áp dụng chương trình phịng thiếu vit K trẻ nhỏ tiêm phòng vit K sau sinh lặp lại nhiều lần tháng đáng vận dụng Vì bệnh có tỷ lệ mắc bệnh, tử vong di chứng cao vấn đề phòng bệnh cần phải đặt 69 KẾT LUẬN Bằng phương pháp nghiên cứu lâm sàng mô tả, phân tích 48 bệnh nhân xuất huyết thiếu Vit K dùng phương pháp so sánh bệnh - chứng để nghiên cứu yếu tố nguy Chúng rút kết luận sau: Các hình thái lâm sàng bệnh xuất huyết thiếu vitamin K trẻ 0-12 tháng, mối tương quan hình thái lâm sàng với biến đổi tỷ phức hệ Prothrombin bệnh nhân - Các hình thái lâm sàng bệnh xuất huyết thiếu vitamin K trẻ 0-12 tháng -Xuất huyết não-màng não chiếm tỷ lệ cao : 25,00%, sau xuất huyết đa quan:18,75%, chích lễ chảy máu kéo dài:16,67%, Xuất huyết tiêu hoá: 14,58%, xuất huyết tiết niệu: 4,16% -Xuất huyết muộn chiếm tỷ lệ:70,83%, Xuất huyết sơ sinh sớm 25,00%, Xuất huyết sơ sinh kinh điển:4,17% -Thể xuất huyết tự phát chiếm tỷ lệ 83,34%, thể xuất huyết thứ phát chiếm tỷ lệ 16,66% -Tuổi mắc bệnh trung bình: 37,17(39,41 ngày -Bệnh gặp chủ yếu nơng thơn:77,10% - Khơng có mối tương quan mức độ giảm tỷ phức hệ Prothrombin với hình thái lâm sàng xuất huyết (p > 0.05), vị trí xuất huyết (p > 0.05), mức độ thiếu máu (r = 0,03) Các yếu tố nguy bệnh xuất huyết thiếu vit K: - Những trẻ khơng tiêm phịng vitamin K sau sinh có nguy bị mắc bệnh nhiều trẻ tiêm phòng (p < 0.01, OR = 3.55) - Những trẻ ni chế độ sữa mẹ đầy đủ có nguy bị mắc bệnh nhiều trẻ khác (p < 0.01,OR = 5.45) - Bệnh hay gặp giới nam nhiều nữ, tỷ lệ nam/nữ 3/1 (p < 0.05, OR = 2.76) 70 - Những trẻ có sử dụng kháng sinh trước bị xuất huyết có nguy bị mắc bệnh nhiều trẻ không sử dụng kháng sinh (p < 0.05, OR = 3.09) - Con bà mẹ ăn uống kiêng khem tháng đầu sau sinh có nguy bị mắc bệnh nhiều trẻ khác (p < 0.05,OR = 0.02) 71 ĐỀ NGHỊ Đẩy mạnh phòng bệnh xuất huyết thiếu vit K cho trẻ sơ sinh trẻ bú mẹ quan trọng cấp bách Chương trình phịng bệnh cần thực toàn quốc gia 1.Dựa kinh nghiệm phòng bệnh nước giới, chúng tơi đề nghị thực dự phịng sau: -Lần 1: Vitamin K1 1-2 mg tiêm bắp mg uống sau sinh -Lần 2: Uống 2mg vit K1 lúc 5-7 ngày tuổi -Lần 3: Uống 2mg vit K1 lúc 4-6 tuần tuổi Cần đưa vào chương trình IMCI để đánh giá bổ sung vitamin K trẻ < tháng tuổi có nhiều yếu tố nguy mắc bệnh mà chưa tiêm phòng vitamin K Các tuyến y tế sở đặc biệt trạm y tế xã, phường cần đưa vào chương trình giáo dục y tế thông tin chủ yếu, đơn giản bệnh xuất huyết thiếu vitamin K, tầm quan trọng việc tiêm phòng vit K tác hại tập quán ăn kiêng bà mẹ tháng đầu sau sinh để làm giảm yếu tố nguy tỷ lệ mắc bệnh ... 12 48 22 26 48 75 ,00 25 ,00 100 ,00 p 45,83 54,17 100 ,00 OR =3,55 P: 0, 006 75 .00 80 70 54,17 60 45,83 50 40 30 coï 25 .00 K häng 20 10 NhọmBãû nh nhọmchỉïng 45 Biểu đồ: 3 .12 Tỷ lệ tiêm vitamin K. .. dự phòng vit K 7/ 100 .00 0 trẻ sinh sau dự phòng 1,1/ 100 .00 0 trẻ sinh [34] Đức có tỷ lệ mắc bệnh trước dự phòng, 7,1/ 100 .00 0 trẻ sinh, sau dự phòng 0, 25/ 100 .00 0 trẻ sinh [58] Ở Th? ?y Điển chương... tháng Tháng BN 12, 11 12 10, 40 10 0 Năm Năm n 200 1 % Năm n % 200 2 5 ,0 7,5 15, 12, 2,5 5 12, 12, 5 Tổ 10 7,5 2,5 ng Tyí lãû 16 % 14 12 10 200 1 200 2 Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh theo tháng 10 11 12