17 1. NHOÙM PENICILLIN 18 1.2. ĐẠI CƯƠNG 1929, Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G) 1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng. 1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp. 19 DANH PHÁP Danh pháp IUPAC Amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3- oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic. Danh pháp thông dụng Penicillin như là những amid của acid 6-amino penicillanic (6- APA). 20 2.2. ĐIỀU CHẾ 2.2.1. Phương pháp sinh học  Từ nấm Penicillium notatum. 9 Penicillin G, 9 Penicillin V  Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những chủng Penicillium cho năng suất cao hơn so với chủng cổ điển. 21 2.2. ĐIỀU CHẾ 2.2.2. Phương pháp bán tổng hợp Từ 1950: BTH kháng được β lactamase, phổ rộng hơn. 22  Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn: 1. Giai đoạn tạo 6-APA:  Thủy phân benzyl penicillin bằng acylase  Thủy phân bằng hóa học dưới tác động của dimethyl-diclorosilan (CH 3 ) 2 SiCl 2 ở -40 o C, tiếp theo là sự thủy giải với n-butanol ở -40 o C và thủy giải nhanh ở 0 o C. 2. Giai đoạn acyl hóa 6-APA acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện của triethylamin 23 N S COOH H HN O O R H H 1 2 3 4 5 6 7 Penicillin N S COOH H H 2 N O H H 1 2 3 4 5 6 7 6-aminopenicillinic acid B-condition = 1. Me 2 SiCl 2 2. n-Bu-OH, -40 o C 3. H 2 O, 0 o C A- condition B-condition A-condition = Aclylase N S COOH H HN O O R 1 H H 1 2 3 4 5 6 7 Penicillin N S COOH H H 2 N O H H 1 2 3 4 5 6 7 6-aminopenicillinic acid R'COCl , Et 3 N 24 Tính chất hóa học Tính acid  Tạo muối natri và kali Tan trong nước, pha tiêm  Tạo muối với các amin:  Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,  Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,  Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần.  Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả năng phóng thích trở lại các kháng sinh này invivo. 25 Tính chất hóa học Tính không bền của vòng beta lactam N S O NH CH 3 COOH H CH 3 CR O OH N S NH CH 3 COOH H CH 3 CR O O O H HN S C NH CH 3 COOH H CH 3 CR O O O - CO 2 NHCR O CH 2 CH 3 H COOH CH 3 S HN Acid peniciloiic acid penilloic  pH ≥ 8: Ỉ mở vòng lactam tạo thành acid penicilloic, tiếp tục quá trình decarboxyl để tạo acid penilloic. 26 Tính chất hóa học  pH kiềm: + vết kim loại (Zn 2 +, Cd 2 +, Hg 2+ , Pb 2+ …): Ỉ bò phân hủy thành carbinolamin không bền Ỉ acid penicilloic Ỉ D-penicillamin và acid penaldic Ỉ decarboxyl hóa acid penaldic thành penicillo-aldehyd. HOOC Hg H CH CH 3 COOH CH 3 S HN RCNH Cl Cl OH H CH 3 COOH CH 3 S HN Hg Cl CH NHCR CH HOOC OH C C COOH CH 3 NH 2 H SH CH 3 + RCONHCH COOH CHO - CO 2 RCONHCH 2 CHO D-penicillamin acid penaldic penicillo-aldehyd [...]... I Penicillin thiên nhiên Penicillin G (benzyl penicillin) : Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin PNC, benzathin PNC Penicillin V (phenoxy methyl penicillin) : Nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, hút e(ngược lại với penicillin G), đảm bảo tính bền trong môi trường acid dùng uống 31 PENICILLIN NHÓM I Penicillin bán tổng hợp Bền trong môi trường acid,... O O isoxazolylpenicillin CH3 CH3 H COO Na 34 PENICILLIN NHÓM III Thế trên Cα của chức carboxamid (PNC- G) một nhóm amin Sự thay đổi về mặt cấu trúc làm mở rộng hoạt phổ trên các vi khuẩn gram âm và trên những vi khuẩn mà hai nhóm I và II tác dụng yếu Gồm có 2 phân nhóm IIIA và III B: III-A: không có nhóm thế trên amin (NH2): Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin… III-B: có nhóm thế trên... bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix 33 PENICILLIN NHÓM II Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, nhưng có khả năng kháng lại penicillinase do S aureus tiết ra Sự kháng lại penicillinase là do sự cản trở về mặt không gian cuả các nhóm thế ở vò trí amino-6 Chỉ dùng khi nhiễm St aureous tiết penicillinase không đề kháng, trong TMH, phế quản-phổi,... Pseudomonas… 38 PNC NHÓM III-B Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin… 39 PENICILLIN NHÓM IV (α-carboxy-PNC) Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin Gắn nhóm carboxyl trên carbon benzylic của peni G với mục đích mở rộng phổ sang vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với aminopenicillin Gồm: carbenicillin, ticarcillin (tiêm), carindacillin (uống) Hoạt tính trên trực khuẩn mủ xanh 40 PENICILLIN NHÓM IV (α-carboxy-PNC)... kháng sinh nhóm penicillin rất ít độc, Tai biến chủ yếu do dò ứng, Dò ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay; Dò ứng nặng gây shock phản vệ, có thể xảy ra cho người dùng thuốc lần đầu, nhưng thường xảy ra nhất ở những người dùng thuốc nhiều lần, (ít xảy ra ở trẻ) Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi và trụy tim mạch, phù thanh quản gây nghẹt thở 30 PENICILLIN NHÓM I Penicillin thiên nhiên Penicillin. .. 46 PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC) Tìm ra từ 1972: mecillinam và pivmecillinam (uống) Phổ KK hẹp, tập trung chủ yếu trên VK gram âm Rất nhạy cảm: Escherichia coli Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase) Amdinopenicillin: đồng vận với các beta lactam khác (đồng vận với cephalosporin trên enterobacterie; với penicillin. .. Klebsiella, Bacteroides fragilis Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid (gentamycin, tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh đa đề kháng 42 Phổ kháng khuẩn nhóm IV Ticarcillin Tác dụng tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ xanh 43 PENICILLIN NHÓM V (6α -penicillin) Temocillin (6α methoxy ticarcillin) Kháng sinh này ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram(+) và có hoạt tính trung bình trên vi khuẩn Enterobacterie... piperacillin, có chứa một nhân dihydroxyphenyl và một nhóm 6 α foramidin Tốt trên Enterobacterie, trực khuẩn gram (-), nhưng không có tác dụng trên vi khuẩn gram (+) Formidacillin >>> so với temocillin và piperacillin HO HO CH CO NHCHO S HN NH C O N O N CH3 CH3 O COOH O C2H5 Formidacillin 45 PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC) H N CH H N S N O Amidinopenicillin R' CH3 CH3 H COO R' Na+ CH2 O CO C(CH3)3 (HCl)... 2 32 PENICILLIN NHÓM I Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên gram (+): Cầu khuẩn gram (+): tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu Cầu khuẩn gram (-): lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng) Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira và Borelia burgdorferi Trực khuẩn gram (+): trực khuẩn gây bệnh bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix 33 PENICILLIN. .. gram âm như Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện không nhạy cảm với nhóm kháng sinh này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus pyocyanic 37 PNC NHÓM III-B Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin… Nghiên cứu từ 1970 theo hướng mở rộng hoạt phổ sang vi khuẩn gram âm nhất là những VK mắc phải tại . quản gây nghẹt thở. 31 PENICILLIN NHÓM I Penicillin thiên nhiên Penicillin G (benzyl penicillin) : Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin Dạng tác dụng. benethamin PNC, benzathin PNC Penicillin V (phenoxy methyl penicillin) : Nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, hút e- (ngược lại với penicillin G), đảm bảo