BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ THẮM ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG TRÊN TUẦN HỒN NÃO VÀ SA SÚT TRÍ NHỚ THỰC NGHIỆM CỦA HỖN HỢP CAO ĐINH LĂNG - BẠCH QUẢ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ THẮM ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG TRÊN TUẦN HOÀN NÃO VÀ SA SÚT TRÍ NHỚ THỰC NGHIỆM CỦA HỖN HỢP CAO ĐINH LĂNG - BẠCH QUẢ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đào Thị Vui HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian nghiên cứu thực nghiệm, quan tâm giúp đỡ tận tình thầy cơ, anh chị, gia đình bạn bè, tơi hồn thành luận văn: “Đánh giá tác dụng tuần hồn não sa sút trí nhớ thực nghiệm hỗn hợp cao đinh lăng – bạch quả” Tôi xin chân thành cảm ơn quý công ty TPC cung cấp mẫu nghiên cứu tài trợ kinh phí thực đề tài Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn trân trọng tới PGS.TS Đào Thị Vui – trưởng môn Dược lực học, Th.S Trần Hồng Linh – môn Dược lực học, trường đại học Dược Hà Nội, người trực tiếp hướng dẫn, bảo, quan tâm động viên, khích lệ cho lời nhận xét quý báu suốt thời gian thực hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Thị Nguyệt Hằng anh chị khoa Dược lý – Hóa sinh, viện Dược liệu góp phần giúp đỡ tạo điều kiện cho suốt thời gian thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Dược lực học, trường đại học Dược Hà Nội san sẻ công việc giúp đỡ tơi q trình học tập làm thực nghiệm để hồn thành luận văn Đồng thời, tơi xin chân thành cảm ơn thầy phịng Sau đại học; Ban giám hiệu, trường đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành khóa học Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình bạn bè bên cạnh quan tâm động viên, giúp đỡ tạo động lực suốt thời gian học tập thực luận văn Hà Nội, ngày tháng Học viên năm 2020 MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ thống tuần hoàn não thiểu tuần hoàn não 1.1.1 Tuần hoàn não 1.1.2 Nguyên nhân gây thiểu tuần hoàn não 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng thiểu tuần hoàn não 1.2 Một số thể sa sút trí tuệ mối liên quan với thiểu tuần hồn não 1.2.1 Sa sút trí tuệ thể mạch máu 1.2.2 Sa sút trí tuệ thể Alzheimer 1.2.3 Liên quan thiểu tuần hoàn não sa sút trí tuệ 1.3 Tổng quan đinh lăng bạch 11 1.3.1 Cây đinh lăng 11 1.3.2 Cây bạch 14 1.3.3 Các chế phẩm kết hợp cao đinh lăng cao bạch 18 1.4 Các mơ hình gây thiếu máu não cục động vật thí nghiệm thử nghiệm đánh giá trí nhớ động vật thí nghiệm 19 1.4.1 Các mơ hình gây thiếu máu não cục động vật thí nghiệm 19 1.4.2 Một số thử nghiệm đánh giá trí nhớ động vật 22 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nguyên vật liệu nghiên cứu 25 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.1.2 Nguyên vật liệu nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1 Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng - bạch lưu lượng tuần hoàn não chuột cống trắng 27 2.2.2 Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng - bạch chuột gây suy giảm trí nhớ thắt động mạch cảnh 29 2.2.2.1 Thử nghiệm mê lộ chữ Y 31 2.2.2.2 Thử nghiệm nhận diện đồ vật 33 2.2.2.3 Định lượng hàm lượng malonyl dialdehyd não chuột 35 2.3 Xử lí số liệu 36 Chương KẾT QUẢ 37 3.1 Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng – bạch lưu lượng tuần hoàn não chuột cống trắng 37 3.2 Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng - cao bạch chuột gây suy giảm trí nhớ thắt động mạch cảnh 39 3.2.1 Thử nghiệm mê lộ chữ Y 39 3.2.2 Thử nghiệm nhận diện đồ vật 40 3.2.3 Định lượng hàm lượng Malonyl dialdehyd não chuột 43 Chương BÀN LUẬN 44 4.1 Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng – bạch lưu lượng tuần hoàn não chuột cống trắng 44 4.2 Đánh giá tác dụng hỗn hợp đinh lăng – bạch chuột gây suy giảm trí nhớ thắt động mạch cảnh 47 4.2.1 Về việc lựa chọn mơ hình thắt mạch gây suy giảm trí nhớ chuột nhắt trắng 48 4.2.2 Về tác dụng cải thiện trí nhớ mơ hình gây thiếu máu não cục tạm thời 50 4.2.2.1 Về tác dụng cải thiện trí nhớ thử nghiệm hành vi 50 4.2.2.2 Về tác dụng ức chế q trình peroxy hóa lipid màng tế bào não chuột 55 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT Tên viết đầy đủ Chữ viết tắt 2VO vessel occlusion - thắt hai động mạch cảnh chung 4VO vessel occlusion - thắt động mạch 5-HT 5-hydroxytryptamine – serotonin AchE Acetylcholinesterase AD Alzheimer disease – Bệnh Alzheimer BCCAO Bilateral common carotid artery occlusion - thắt hai động mạch cảnh chung ĐLBQ Hỗn hợp cao đinh lăng – bạch EGb 761 Dịch chiết cao bạch tiêu chuẩn GABA Gamma Aminobutyric Acid GBE Gingko biloba extract – dịch chiết bạch MDA Malonyl dialdehyd NMDA N-methyl- D- aspartat ORT Object recognition test - Thử nghiệm nhận diện đồ vật PBS 8g NaCl; 2,9g Na2HPO4; 0,2g KCl; 0,2g KH2PO4 PFE Polyscias fruticosa extract - dịch chiết đinh lăng SOD Superoxide dismutase T2VO Transient vessel occlusion - thắt hai động mạch cảnh chung tạm thời TBA Acid thiobarbituric TMP 1,1,3,3 – tetramethoxypropan TNTHN Thiểu tuần hoàn não VaD Vascular dementia - Sa sút trí tuệ thể mạch máu DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU STT Bảng Tên Bảng Bảng 1.1 Một số chế phẩm thị trường kết hợp cao đinh lăng Trang 18 cao bạch Bảng 3.1 Lưu lượng máu qua động mạch cảnh chuột thời 37 điểm nghiên cứu Bảng 3.2 Lưu lượng máu qua động mạch cảnh trung bình 38 60 phút Bảng 3.3 Tỷ lệ % thời gian khám phá cánh chuột giai 39 đoạn kiểm tra Bảng 3.4 Thời gian khám phá đồ vật chuột thử 40 nghiệm nhận diện đồ vật Bảng 3.5 Hàm lượng MDA não chuột 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Hình Tên Hình Hình 1.1 Sơ đồ tóm tắt chế liên quan đến sinh bệnh học Trang VaD Hình 1.2 Cấu trúc hóa học số hoạt chất 15 bạch Hình 2.1 Sơ đồ nội dung nghiên cứu 27 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình tiến hành thí nghiệm đánh giá tác dụng 28 lưu lượng tuần hoàn não chuột cống trắng Hình 2.3 Sơ đồ quy trình tiến hành thí nghiệm đánh giá tác dụng 31 chuột gây suy giảm trí nhớ thắt mạch Hình 2.4 Mơ hình thử nghiệm mê lộ chữ Y 32 Hình 2.5 Mơ hình thử nghiệm nhận diện đồ vật 33 Hình 3.1 Tỷ lệ % thời gian khám phá cánh thử nghiệm 39 mê lộ chữ Y Hình 3.2 Thời gian khám phá hai vật giống O1 O2 41 giai đoạn mẫu 10 Hình 3.3 Thời gian khám phá hai vật khác O1 O3 giai đoạn kiểm tra 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Thiểu tuần hoàn não thường gặp người trung niên cao tuổi Nguyên nhân bệnh lý nội lòng mạch xơ vữa động mạch làm hẹp lòng ống chứa vận chuyển máu, tắc động mạch cảnh, động mạch đốt sốngthân nhánh chúng dẫn đến giảm tưới máu tới não [7] Thiểu tuần hoàn não mức độ nhẹ gây chóng mặt, sức lực, suy giảm trí nhớ, tập trung không khống chế cảm xúc làm ảnh hưởng đến công việc, học tập mối quan hệ xã hội Khi bệnh tiến triển nặng dẫn tới trí nhớ, sa sút trí tuệ có khả bị đột quỵ [6] [7] Sa sút trí tuệ thường gặp phổ biến người cao tuổi, gây ảnh hưởng đến trí nhớ, khả nhận thức hành vi mà có tác động lớn đến hoạt động thường ngày người mắc bệnh Alzheimer (AD) sa sút trí tuệ thể mạch máu (VaD) hai thể chủ yếu sa sút trí tuệ Hiện nay, dân số giới có xu hướng già hóa nên tỉ lệ người mắc sa sút trí tuệ ngày tăng lên Theo thống kê WHO năm 2015, có 46,8 triệu người mắc sa sút trí tuệ tồn giới, số có xu hướng tăng lên 74,7 triệu người vào năm 2030 tăng gấp lần vào năm 2050 Hiện chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, thuốc chủ yếu có tác dụng làm giảm triệu chứng [55] Các nghiên cứu gần cho thấy có mối liên quan giảm tưới máu não mạn tính suy giảm nhận thức nhẹ, bệnh Alzheimer (AD) Theo đó, giảm tưới máu não mạn tính dẫn đến suy giảm nhận thức nhanh đối tượng chẩn đốn sa sút trí tuệ giảm tưới máu não mạn tính nguyên nhân gây tình trạng suy giảm trí nhớ, sa sút trí tuệ [24], [ 54], [58], [93] Hai dược liệu Đinh lăng Bạch sử dụng từ lâu thuốc dân gian với tác dụng cải thiện tuần hồn não, tăng cường trí nhớ Hiện nay, thị trường có chế phẩm kết hợp cao rễ đinh lăng cao bạch với hàm lượng khác Tuy nhiên đến chưa có nghiên cứu đánh giá tác dụng tuần hồn não sa sút trí nhớ hỗn hợp cao rễ đinh lăng cao bạch Do đó, để nghiên cứu, phát triển chế phẩm an toàn, hiệu đáp ứng nhu cầu thuốc chế phẩm đơng dược phịng điều trị bệnh lý thiểu tuần hồn não, suy giảm trí nhớ, sa sút trí tuệ nhóm nghiên cứu định thực nghiên cứu nhằm đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng – bạch lưu lượng tuần hồn não sa sút trí nhớ động vật thực nghiệm với tên đề tài: “Đánh giá tác dụng tuần hoàn não sa sút trí nhớ thực nghiệm hỗn hợp cao đinh lăng – bạch quả” với hai mục tiêu: Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng - bạch lưu lượng tuần hoàn não chuột cống trắng Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng - bạch chuột gây suy giảm trí nhớ thắt động mạch cảnh 22 Chen Ming, Jerome J Maleski and Darrell R Sawmiller (2011), "Scientific truth or false hope? Understanding Alzheimer's disease from an aging perspective", Journal of Alzheimer's Disease, 24(1), pp 3-10 23 Damodaran Thenmoly, Christian P Müller and Zurina Hassan (2019), "Chronic cerebral hypoperfusion-induced memory impairment and hippocampal longterm potentiation deficits are improved by cholinergic stimulation in rats", Pharmacological Reports, 71(3), pp 443-448 24 DC Alsop, Detre JA and Grossman M (2000), "Assessment of cerebral blood flow in Alzheimer's disease by spin-labeled magnetic resonance imaging", Ann Neurol, 47, pp 93–100 25 de Bruijn Renée FAG and M Arfan Ikram (2014), "Cardiovascular risk factors and future risk of Alzheimer’s disease", BMC medicine, 12(1), pp 130 26 Deng Y et al (2008), "Induction of cytochrome P450s by terpene trilactones and flavonoids of the Ginkgo biloba extract EGb 761 in rats", Xenobiotica, 38(5), pp 465-481 27 Do Van Mai, Cong Luan Tran and Tan Phat Nguyen (2019), "Polysciosides J and K, two new oleanane-type triterpenoid saponins from the leaves of Polyscias fruticosa (L.) harms cultivating in An Giang Province, Viet Nam", Natural product research, pp 1-6 28 Doknark Saowalak et al (2014), "Study of ameliorating effects of ethanolic extract of Centella asiatica on learning and memory deficit in animal models", Journal of the Medical Association of Thailand= Chotmaihet thangphaet, 97, pp S68-76 29 Duncombe Jessica et al (2017), "Chronic cerebral hypoperfusion: a key mechanism leading to vascular cognitive impairment and dementia Closing the translational gap between rodent models and human vascular cognitive impairment and dementia", Clinical Science, 131(19), pp 2451-2468 30 El Tabaa Manar Mohammed et al (2017), "Neuroprotective role of Ginkgo biloba against cognitive deficits associated with Bisphenol A exposure: An animal model study", Neurochemistry international, 108, pp 199-212 31 Gauthier Serge and Sandra Schlaefke (2014), "Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials", Clinical interventions in aging, 9, pp 2065 32 Gimenez De Bejar Veronica et al (2017), "Verapamil blocks scopolamine enhancement effect on memory consolidation in passive avoidance task in rats", Frontiers in pharmacology, 8, pp 566 33 Gorelick Philip B et al (2011), "Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association", Stroke, 42(9), pp 2672-2713 34 Gupta Surbhi et al (2015), "Neuroprotective effects of agomelatine and vinpocetine against chronic cerebral hypoperfusion induced vascular dementia", Current neurovascular research, 12(3), pp 240-252 35 Gupta Surbhi, Prabhat Singh and Bhupesh Sharma (2016), "Neuroprotective effects of nicorandil in chronic cerebral hypoperfusion-induced vascular dementia", Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 25(11), pp 27172728 36 Hanh Tran Thi Hong, Nguyen Hai Dang and Nguyen Tien Dat (2016), "αAmylase and α-glucosidase inhibitory saponins from Polyscias fruticosa leaves", Journal of Chemistry, 2016 37 Huguet F and Tarrade T (1992), "α-2 adrenoceptor changes during cerebral aging The effect of Ginkgo bilobu extract", J Pharm Pharmacol, 44, pp 24-7 38 Iadecola Costantino (2013), "The pathobiology of vascular dementia", Neuron, 80(4), pp 844-866 39 JE Taylor (1988), "Binding of neuromediators to their receptors in rat brain: effect of chronic administration of Ginkgo bilobu extract", Berlin: SpringerVerlag, pp 103-8 40 Kalaria Raj (2002), "Similarities between Alzheimer's disease and vascular dementia", Journal of the neurological sciences, 203, pp 29-34 41 Kamkaew Natakorn et al (2013), "Bacopa monnieri increases cerebral blood flow in rat independent of blood pressure", Phytotherapy Research, 27(1), pp 135-138 42 Kapoor Monika et al (2018), "Effect of the NADPH oxidase inhibitor apocynin on ischemia-reperfusion hippocampus injury in rat brain", Biomedicine & Pharmacotherapy, 97, pp 458-472 43 Kellermann AJ and Kloft C (2011), "Is there a risk of bleeding associated with standardized ginkgo biloba extract therapy?", Pharmacotherapy 31, pp 490502 44 Kiefer M (2004), "Review about Ginkgo biloba special extract EGb 761 (Ginkgo)", Current pharmaceutical design, 10(3), pp 261 45 Koffuor George Asumeng et al (2014), "Antiinflammatory and safety assessment of Polyscias fruticosa (L.) Harms (Araliaceae) leaf extract in ovalbumin-induced asthma", The Journal of Phytopharmacology, 3(5), pp 337342 46 Kraeuter Ann-Katrin, Paul C Guest and Zoltán Sarnyai (2019), "The Y-maze for assessment of spatial working and reference memory in mice", Pre-Clinical Models, Springer, pp 105-111 47 Kristian Tibor and Bingren Hu (2013), "Guidelines for using mouse global cerebral ischemia models", Translational stroke research, 4(3), pp 343-350 48 Lazzarino G et al (1995), "The relevance of malondialdehyde as a biochemical index of lipid peroxidation of postischemic tissues in the rat and human beings", Biological trace element research, 47(1-3), pp 165-170 49 Leger Marianne et al (2013), "Object recognition test in mice", Nature protocols, 8(12), pp 2531 50 Li Wei‑Zu et al (2013), "Protective effect of bilobalide on learning and memory impairment in rats with vascular dementia", Molecular medicine reports, 8(3), pp 935-941 51 Liu Haolong, Min Ye and Hongzhu Guo (2019), "An Updated Review of Randomized Clinical Trials Testing the Improvement of Cognitive Function of Ginkgo biloba Extract in Healthy People and Alzheimer’s Patients", Frontiers in Pharmacology, 10 52 Lueptow Lindsay M (2017), "Novel object recognition test for the investigation of learning and memory in mice", JoVE (Journal of Visualized Experiments), 126, pp e55718 53 Luyen Nguyen Thi et al (2018), "Hypoglycemic property of triterpenoid saponin PFS isolated from Polyscias fruticosa leaves", Anais da Academia Brasileira de Ciências, 90(3), pp 2881-2886 54 MAA Binnewijzend et al (2013), "Cerebral blood flow measured with 3D pseudocontinuous arterial spin-labeling MR imaging in Alzheimer disease and mild cognitive impairment: a marker for disease severity", Radiology, 267, pp 221–230 55 Martin Prince, Anders Wimo and Maëlenn Guerchet (2015), "World Alzheimer Report 2015 : The Global Impact of Dementia"", Alzheimer'disease international 56 Mashayekh Ameneh et al (2011), "Effects of Ginkgo biloba on cerebral blood flow assessed by quantitative MR perfusion imaging: a pilot study", Neuroradiology, 53(3), pp 185-191 57 Mir Manzoor Ahmad and Raid S Albaradie (2015), "Immunomodulation of inflammatory markers in activated macrophages by leaf extracts of Gingko biloba", Advances in Neuroimmune Biology, 6(1), pp 9-17 58 MR Benedictus et al (2017), " Lower cerebral blood flow is associated with faster cognitive decline in Alzheimer's disease.", Eur Radiol, 27, pp 1169-1175 59 Ni Jian-wei et al (1994), "Progressive cognitive impairment following chronic cerebral hypoperfusion induced by permanent occlusion of bilateral carotid arteries in rats", Brain research, 653(1-2), pp 231-236 60 Olesen Niels D et al (2019), "The age‐related reduction in cerebral blood flow affects vertebral artery more than internal carotid artery blood flow", Clinical physiology and functional imaging, 39(4), pp 255-260 61 Ozacmak Veysel Haktan et al (2007), "AT1 receptor blocker candesartaninduced attenuation of brain injury of rats subjected to chronic cerebral hypoperfusion", Neurochemical research, 32(8), pp 1314-1321 62 Patricia W Slattum, Emily P Peron and Angela Massey Hill, "Alzheimer’s Disease", Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 10e, 10(38) 63 Paul F Smith Karyn Ma lennan, CynthiaL Darlington (1996), "The neuroprotective properties of the Ginkgo biloba leaf: a review of the possible relationship to platelet-activating factor (PAF)", Journal of Ethnopharmacology, 50, pp 131-139 64 Peng Ying et al (2007), "l-3-n-Butylphthalide improves cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 321(3), pp 902-910 65 Ponto LL and Schultz SK (2003), "Gingko biloba extract: review of CNS effects", Ann Clin Psychiatry, 15, pp 109-119 66 Poornima Venkat, Michael Chopp and Jieli Chen (2015), "Models and mechanisms of vascular dementia", Experimental neurology, 272, pp 97-108 67 Racagni G, Brunello N and Paoletti R (1988), " Variations in neuromediators in cerebral aging: effect of Ginkgo bilobu extract", Berlin: Springer-Verlag, pp 98-102 68 Rohn Troy T (2014), "Is apolipoprotein E4 an important risk factor for vascular dementia?", International journal of clinical and experimental pathology, 7(7), pp 3504 69 Rojas Patricia et al (2012), "Effect of a phytopharmaceutical medicine, Ginko biloba extract 761, in an animal model of Parkinson's disease: Therapeutic perspectives", Nutrition, 28(11-12), pp 1081-1088 70 Sanderson Thomas H and Joseph M Wider (2013), "2-vessel occlusion/hypotension: a rat model of global brain ischemia", JoVE (Journal of Visualized Experiments)(76), pp e50173 71 Sayan-Ozacmak Hale et al (2012), "Rosiglitazone treatment reduces hippocampal neuronal damage possibly through alleviating oxidative stress in chronic cerebral hypoperfusion", Neurochemistry international, 61(3), pp 287290 72 Sheng Huaxin et al (1999), "Characterization of a recovery global cerebral ischemia model in the mouse", Journal of neuroscience methods, 88(1), pp 103-109 73 Shibata M and and et al (2004), "White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion", stroke, 35(11), pp 2598–2603 74 Singh Prabhat and Bhupesh Sharma (2016), "Reversal in cognition impairments, cholinergic dysfunction, and cerebral oxidative stress through the modulation of ryanodine receptors (RyRs) and cysteinyl leukotriene-1 (CysLT1) receptors", Current neurovascular research, 13(1), pp 10-21 75 Skillbäck Tobias et al (2018), "Apolipoprotein E genotypes and longevity across dementia disorders", Alzheimer's & Dementia, 14(7), pp 895-901 76 Smith M-L, RN Auer and BK Siesjö (1984), "The density and distribution of ischemic brain injury in the rat following 2–10 of forebrain ischemia", Acta neuropathologica, 64(4), pp 319-332 77 Snyder Heather M et al (2015), "Vascular contributions to cognitive impairment and dementia including Alzheimer's disease", Alzheimer's & Dementia, 11(6), pp 710-717 78 Spray Stine and Lars Edvinsson (2016), "Improved assessment of outcomes following transient global cerebral ischemia in mice", Experimental brain research, 234(7), pp 1925-1934 79 Stasiak A et al (2011), "The central histamine level in rat model of vascular dementia", Journal of physiology and pharmacology, 62(5), pp 549 80 Sun Bao-Liang et al (2007), "Effects of extract of Ginkgo biloba on intracranial pressure, cerebral perfusion pressure, and cerebral blood flow in a rat model of subarachnoid haemorrhage", International Journal of Neuroscience, 117(5), pp 655-665 81 T.T Rohn (2014), "Is apolipoprotein E4 an important risk factor for vascular dementia?", J Clin Exp Pathol, 7(7), pp 3504–3511 82 Valli G and Giardina EV (2002), "adverse effects and drug interactions of herbal therapies with cardiovascular effects", J Am Coll Cardiol, 39, pp 1083-1095 83 van Beek Teris A and Paola Montoro (2009), "Chemical analysis and quality control of Ginkgo biloba leaves, extracts, and phytopharmaceuticals", Journal of Chromatography A, 1216(11), pp 2002-2032 84 van Campen C Linda MC, Freek WA Verheugt and Frans C Visser (2018), "Cerebral blood flow changes during tilt table testing in healthy volunteers, as assessed by Doppler imaging of the carotid and vertebral arteries", Clinical neurophysiology practice, 3, pp 91-95 85 Venkat Poornima, Michael Chopp and Jieli Chen (2015), "Models and mechanisms of vascular dementia", Experimental neurology, 272, pp 97-108 86 Vijayan Murali and P Hemachandra Reddy (2016), "Stroke, vascular dementia, and Alzheimer’s disease: molecular links", Journal of Alzheimer's Disease, 54(2), pp 427-443 87 Wang Hao (2014), "Establishment of an animal model of vascular dementia", Experimental and therapeutic medicine, 8(5), pp 1599-1603 88 Wanleenuwat Pitchaya, Piotr Iwanowski and Wojciech Kozubski (2019), "Alzheimer’s dementia: pathogenesis and impact of cardiovascular risk factors on cognitive decline", Postgraduate medicine, 131(7), pp 415-422 89 Wasowicz Wojciech, Jean Neve and Anne Peretz (1993), "Optimized steps in fluorometric determination of thiobarbituric acid-reactive substances in serum: importance of extraction pH and influence of sample preservation and storage", Clinical chemistry, 39(12), pp 2522-2526 90 Wightman Emma L et al (2018), "The Acute and Chronic Cognitive and Cerebral Blood Flow Effects of a Sideritis scardica (Greek Mountain Tea) Extract: A Double Blind, Randomized, Placebo Controlled, Parallel Groups Study in Healthy Humans", Nutrients, 10(8), pp 955 91 Winblad Bengt (2005), "Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses", CNS drug reviews, 11(2), pp 169-182 92 Winnicka Katarzyna, Marian Tomasiak and Anna Bielawska (2005), "Piracetam-an old drug with novel properties", Acta Pol Pharm, 62(5), pp 4059 93 Wolters Frank J et al (2017), "Cerebral perfusion and the risk of dementia: a population-based study", Circulation, 136(8), pp 719-728 94 Zhao Qi et al (2007), "Chotosan, a kampo formula, ameliorates chronic cerebral hypoperfusion-induced deficits in object recognition behaviors and central cholinergic systems in mice", Journal of pharmacological sciences, 103(4), pp 360-373 95 Zhao Ran-ran et al (2015), "Effects of alpha-lipoic acid on spatial learning and memory, oxidative stress, and central cholinergic system in a rat model of vascular dementia", Neuroscience letters, 587, pp 113-119 96 Zhou Da et al (2018), "Advances in chronic cerebral circulation insufficiency", CNS neuroscience & therapeutics, 24(1), pp 5-17 97 Zhou Xiaomei, Yinliang Qi and Ting Chen (2017), "Long-term pre-treatment of antioxidant Ginkgo biloba extract EGb-761 attenuates cerebral-ischemiainduced neuronal damage in aged mice", Biomedicine & Pharmacotherapy, 85, pp 256-263 98 Zhu Xiaoyin et al (2016), "(-)-SCR1693 protects against memory impairment and hippocampal damage in a chronic cerebral hypoperfusion rat model", Scientific reports, 6(1), pp 1-10 99 Võ Duy Huân et al (1998), "oleanane saponin from Polyscia fructicosa", Phytochemistry, 47(3), pp 451-457 100 Abdou Heba M et al (2016), "Prophylactic neuroprotective efficiency of coadministration of Ginkgo biloba and Trifolium pretense against sodium arsenite-induced neurotoxicity and dementia in different regions of brain and spinal cord of rats", Food and Chemical Toxicology, 94, pp 112-127 101 Farkas Eszter, Paul GM Luiten and Ferenc Bari (2007), "Permanent, bilateral common carotid artery occlusion in the rat: a model for chronic cerebral hypoperfusion-related neurodegenerative diseases", Brain research reviews, 54(1), pp 162-180 102 Lee E‐Jian et al (2002), "Acute administration of Ginkgo biloba extract (EGb 761) affords neuroprotection against permanent and transient focal cerebral ischemia in Sprague‐Dawley rats", Journal of neuroscience research, 68(5), pp 636-645 103 Raval Ami P, Chunli Liu and Bingren R Hu (2009), "Rat model of global cerebral ischemia: the two-vessel occlusion (2VO) model of forebrain ischemia", Animal Models of Acute Neurological Injuries, Springer, pp 77-86 104 Solfrizzi Vincenzo and Francesco Panza (2015), "Plant-based nutraceutical interventions against cognitive impairment and dementia: meta-analytic evidence of efficacy of a standardized Gingko biloba extract", Journal of Alzheimer's Disease, 43(2), pp 605-611 105 Van Bel Frank et al (1994), "Relationship between brain blood flow and carotid arterial flow in the sheep fetus", Pediatric research, 35(3), pp 329-333 PHỤ LỤC PHỤ LỤC I Tiêu chuẩn sở cao đinh lăng PHỤ LỤC II Tiêu chuẩn sở hỗn hợp cao bạch ... đề tài: ? ?Đánh giá tác dụng tuần hồn não sa sút trí nhớ thực nghiệm hỗn hợp cao đinh lăng – bạch quả? ?? với hai mục tiêu: Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng - bạch lưu lượng tuần hoàn não chuột... thiểu tuần hồn não, suy giảm trí nhớ, sa sút trí tuệ nhóm nghiên cứu định thực nghiên cứu nhằm đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng – bạch lưu lượng tuần hồn não sa sút trí nhớ động vật thực nghiệm. .. 37 3.1 Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng – bạch lưu lượng tuần hoàn não chuột cống trắng 37 3.2 Đánh giá tác dụng hỗn hợp cao đinh lăng - cao bạch chuột gây suy giảm trí nhớ thắt