(BQ) Part 1 book “Douleur, inflammation et auto-immunité” has contents: Sensibilisation des nocicepteurs par l''inflammation, concept de l''auto-immunité dans la douleur, modulation psychophysiologique de la douleur par les emotions,… and other contents.
Table des matières Partie : Approche fondamentale - Sensibilisation des nocicepteurs par l’inflammation Concept de l’auto-immunité dans la douleur Modulation psychophysiologique de la douleur par les émotions Partie : Démarche clinique - Peau, douleur et inflammation Myalgies, déficit musculaire, augmentation des enzymes musculaires Douleurs dans les rhumatismes inflammatoires : les enthésiste sont souvent méconnues Syndrome de l’intestin irritable : nouvelles pistes psysiopathologiques et conséquences thérapeutiques Système nerveux sympathique et douleurs Douleurs, inflammation et maladies du système : approches pluridisciplinaires Partie : Exploration - Explorations neurophysiologiques des maladies de système (connectivites et vascularites) Partie : Démarche thérapeutique - Pharmacologie de la douleur inflammatoire Les anesthésiques locaux sont-ils des anti-inflammatoires ? Techniques de radiologie interventionnelle dans le traitement de la douleur aiguë et inflammatoire en pathologie ostéo-articulaire Place de la médecine physique et de la réadaptation dans la prise en charge de pathologies rhumatismale inflammatoires… Abord par la sophrologie de la douleur chronique Le recours l’hypnose en rhumatologie Chapitre Sensibilisation des Nocicepteurs Par L'inflammation Nayef E SAADÉ Daniel LE BARS Une synthèse des données récentes est proposée concernant les mécanismes | cellulaires et moléculaires impliqués dans les manifestations cliniques d'hyperalgésie et d'allodynie provoquées par l'inflammation Sans oublier que des mécanismes centraux, médullaires et cérébraux participent aussi la genèse et la pérennisation de ces processus douloureux, le propos est restreint aux mécanismes périphériques Le caractère polymodal de l'immense majorité des nocicepteurs est souligné pour les considérer dans leur ensemble comme un organe sensoriel qui, sans relâche, ausculte l'ensemble du corps Parmi les fibres amyéliniques nociceptives, il existe une classe particulière, «peptidergique», qui est l'origine de l'inflammation neurogène Un certain nombre de récepteurs élémentaires ont été localisés sur les nocicepteurs, notamment des récepteurs ionotropiques sensibles la température, l'acidité, l' ATP et aux acides aminés excitateurs Les fibres C possèdent, au sein de leurs membranes, des canaux sodiques particuliers, insensibles la tétrodotoxine En outre, de nombreux médiateurs activent, sensibilisent ou «réveillent» les nocicepteurs On peut citer les kinines, les cytokines, les prostanoïdes, les lipooxygénases, les neurotrophines, les peptides, l'oxyde nitrique, l'histamine, la sérotonine, les protéases, le médiateur central de la réponse immunitaire NF-κB, les acides aminés excitateurs, les amines adrénergiques, les opioïdes et les cannabinoïdes Les effets court et long termes des agents inflammatoires sont résumés pour souligner la multiplicité des mécanismes modulateurs élémentaires qui s'exercent dès la périphérie, les «cercles vicieux» potentiels qu'on y décèle et l'intrication des mécanismes périphériques et centraux l'origine des phénomènes de sensibilisation ▪ INTRODUCTION Au début du siècle dernier, Sherrington a introduit le terme et élaboré le concept de «nociception» (du latin nocere, nuire) dans la physiologie sensorielle Les stimuli «nociceptifs» apporté par l'environnement externe l'organisme lèsent les tissus et activent un ensemble discret de récepteurs1 sensoriels, les «nocicepteurs» qui, en fait, sont les terminaisons libres de fibres nerveuses fines, amyéliniques (fibre C) ou faiblement myélinisées (fibres Aδ), organisées en arborescence dans les tissus2 Le système nociceptif peut être activé par diverses formes d'énergie (mécanique, électromagnétique, électrique, calorifique, chimique…) dont le caractère commun semble a priori la forte intensité qui menace l'intégrité corporelle de l'individu Si le stimulus nociceptif déclenche une perception de douleur, il est qualifié d'algogène3 S'il est nocif, il provoque une lésion tissulaire qui s'accompagne d'une réaction inflammatoire caractérisée par les signes cardinaux classiques : tumor, rubor, calor, dolor On observe alors une modification des caractéristiques de la douleur qui est amplifiée («hyperalgésie») et déclenchée par un stimulus habituellement indolore («allodynie») comme l'effleurement de la peau en regard d'une arthrite inflammatoire Elle peut même se manifester en l'absence de stimulus physique («douleur spontanée») Seront envisagés les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les manifestations cliniques d'hyperalgésie et d'allodynie provoquées par l'inflammation Sans oublier que des mécanismes centraux, médullaires et cérébraux participent aussi la genèse et la pérennisation de ces processus douloureux, le propos sera restreint aux mécanismes périphériques qui ont récemment fait l'objet de développements importants Les fibres afférentes primaires amyéliniques impliquées dans la nociception seront auparavant décrites Cette description permettra de présenter un certain nombre d'acteurs biochimiques dont la fonction sera ensuite précisée Retour au début ▪ LES NOCICEPTEURS POLYMODAUX «AUSCULTENT» NOTRE CORPS SANS RELÂCHE Parmi les fibres C, qui constituent de 60 90 % de l'ensemble des fibres afférentes cutanées et la quasi-totalité des fibres afférentes viscérales, le groupe le plus important est sans conteste celui des nocicepteurs polymodaux [ , and ] On les désigne ainsi car ils répondent des stimuli nociceptifs de différentes natures, thermique, mécanique et chimique En réalité, le caractère «polymodal» de l'immense majorité de ces nocicepteurs est plus étendu car ils sont également activés par des stimulations thermiques ou mécaniques qui ne provoquent pas de douleur [ ] Leur seuil thermique moyen est d'environ 40 °C et des stimuli puissants quoique non douloureux, comme le frottement d'une corde de guitare ou la friction avec un gant de crin, les activent énergiquement Le caractère primitif des fibres C polymodales, peu spécialisées et totipotentes, a été souligné [ ] et l'on peut remarquer que de tels récepteurs existent déjà chez les invertébrés comme l'aplysie ou la sangsue [ ] Ces «nocicepteurs» ont donc subi l'évolution des espèces sans perdre leurs principaux caractères, ce qui leur confère une fonction essentielle la survie des individus On peut les considérer dans leur ensemble comme un organe sensoriel qui, sans relâche, ausculte l'ensemble du corps Les terminaisons libres y sont en effet très denses et se regroupent en fibres dont le champ périphérique est restreint (surface : 0,01-1 cm2) Le «maillage» est donc serré (600/cm2 dans la peau) Du fait de leur abondance, ces champs périphériques se recouvrent très largement les uns les autres, ce qui signifie que le moindre stimulus en active une vaste population Quant aux fibres nociceptives Aδ, elles sont bien moins nombreuses et, dans l'ensemble, on peut aussi les considérer comme polymodales Leur seuil d'activation est cependant plus élevé que leurs homologues appartenant aux fibres C (seuil thermique moyen ≈ 45 °C)4 D'ordinaire, l'état de «veille physiologique», ces récepteurs — que l'on pourrait peut-être considérer comme un organe part entière — peuvent se mobiliser localement pour alerter avec efficacité et précision le système nerveux central lorsqu'une menace plane sur l'organisme, système dont le fonctionnement change alors radicalement de configuration dans l'aire concernée Les nocicepteurs peuvent ainsi nous rappeler leur existence, d'ordinaire plutôt discrète, dans des conditions fort banales, par exemple sous la forme d'un simple «coup de soleil» ou d'une minuscule piqûre d'insecte Leur importance dans la genèse, l'acquisition et le maintien des comportements dans un milieu naturel n'a sans doute pas été estimée sa juste valeur La fonction chémoréceptrice des nocicepteurs est cet égard essentielle car elle focalise «l'auscultation» sur un territoire corporel particulier, celui qui est l'objet d'une agression Toute lésion tissulaire déclenche une série d'événements étroitement liés aux processus inflammatoires, qui vont prolonger l'activation des nocicepteurs et, surtout, les sensibiliser La «veille physiologique» est alors remplacée par un état de mobilisation de l'organisme Il convient de mentionner ici qu'un contingent minoritaire (de 10 20 %) des fibres C issues de la peau, des viscères et des articulations, les nocicepteurs «silencieux» ou «dormants» [ ], ne semblent pas participer cette «veille physiologique» Ils sont normalement insensibles aux stimuli nociceptifs aigus, mais peuvent le devenir en présence d'inflammation : ils se «réveillent» alors pour participer aux phénomènes d'hyperalgésie En fait, les propriétés de ce groupe ne sont guère distinctes de celles des nocicepteurs «spécifiques» uniquement activés par des stimuli nociceptifs intenses mais dont les propriétés changent radicalement pendant l'inflammation Les nocicepteurs polymodaux ne constituent donc pas une population homogène dont les caractéristiques fonctionnelles seraient invariantes, par exemple un seuil élevé Leurs propriétés biochimiques et biophysiques sont dynamiques, se modifiant sous l'influence de leur environnement et des besoins de l'organisme C'est la mosaïque de récepteurs biochimiques spécialisés tapissant leur membrane qui est l'origine de cette «plasticité» qui s'exprime tout particulièrement au cours d'un épisode inflammatoire En outre, les terminaisons nerveuses des fibres sensorielles sont protégées par une barrière, le périnèvre, qui isole le tissu endoneurial, ce qui a pour conséquence d'empêcher le passage des grosses molécules et des molécules hydrophiles comme les peptides Lors d'une inflammation, la rupture de cette barrière facilite la diffusion de ces molécules et, par conséquent, leurs effets sur leurs cibles potentielles Ces processus facilitent le «réveil» des récepteurs dormants et confèrent aux nocicepteurs «spécifiques» des propriétés «polymodales» Retour au début ▪ ACTEURS BIOCHIMIQUES : LE CASTING L'inflammation résulte de la libération de substances issues de trois sources : les cellules lésées, les cellules de la lignée inflammatoire et les nocicepteurs euxmêmes La plupart d'entre elles sont neuroactives ( figure ) Les ions potassium, les ions hydrogène et l' adénosine triphosphate (ATP) issus des cellules lésées ainsi que la bradykinine sont les seules substances endogènes excitatrices proprement parler, les autres étant avant tout «sensibilisatrices» La bradykinine augmente en outre la perméabilité capillaire et joue le rơle de «chef d'orchestre» de la sensibilisation des nocicepteurs Les mastocytes libèrent l'histamine — prurigineuse puis douloureuse quand sa concentration s'élève — ainsi que la sérotonine, issues en outre des agrégats plaquettaires, et le facteur de croissance nerveuse (NGF, nerve growth factor) Les prostaglandines et probablement les leucotriènes sensibilisent également les nocicepteurs aux stimuli physiques et l'action d'autres substances Quant aux macrophages, ils libèrent des cytokines (TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-8) et des neurotrophines (NGF) Ces substances peuvent être formées localement ou être circulantes, leur action étant alors facilitée par la fréquente contiguïté des terminaisons libres des fibres Aδ et C avec les artérioles et les veinules L'amplification du message est assurée non seulement par les substances libérées au sein du foyer inflammatoire mais également par le biais d'un recrutement supplémentaire de fibres adjacentes activées ou sensibilisées Lorsque l'on stimule l'extrémité périphérique d'une racine dorsale ou d'un nerf sectionné, on déclenche une vasodilatation dite antidromique, résultant de la libération d'agents vasodilatateurs — substance P (sP), peptide associé au gène de la calcitonine (CGRP, calcitonin gene related peptide), neurokinine A — qui augmentent la perméabilité vasculaire et la fuite plasmatique ( figure 2A ) Après stimulation nociceptive périphérique, l'influx nerveux se propage non seulement vers la moelle mais aussi, de faỗon antidromique, vers les autres terminaisons libres de la même fibre (réflexe d'axone) ; ces terminaisons vont libérer des peptides dont la substance P, ce qui entrne une vasodilatation, une dégranulation des mastocytes, elle-même l'origine d'une libération localisée d'histamine [ , ] Cette cascade d'événements, appelée inflammation neurogène, est l'origine de l'hyperalgésie «en tache d'huile» ( figure 2B ) [ ] Le rôle des autres peptides présents dans les fibres afférentes primaires fines — somatostatine, peptide intestinal vasoactif (VIP, vasoactive intestinal peptide), galanine… — reste ce jour plus obscur, mais il est probable que ces peptides épicent également cette « soupe inflammatoire» décidément bien complexe Figure ▪ Récepteurs, nociception et inflammation Cette figure représente les facteurs susceptibles d'activer (→) et/ou de sensibiliser (- ->) les nocicepteurs la suite d'une lésion tissulaire Trois groupes de facteurs interviennent Les premiers sont directement liés la lésion tissulaire et activent les nocicepteurs, déjà excités directement par le stimulus causal luimême Il s'agit des ions hydrogène (H+) et de l'adénosine triphosphate (ATP) issus des lésions tissulaires Les ions hydrogène agissent sur le récepteur ASIC-1 et sensibilisent le récepteur Trpvl La liaison de ces deux récepteurs ainsi que celui de l'ATP (P2X3) avec leurs ligands respectifs se traduit par l'ouverture de canaux cationiques qui dépolarise la terminaison libre de la fibre Les seconds sont liés aux processus inflammatoires : il s'agit de la bradykinine qui, outre ses capacités d'augmenter la perméabilité capillaire, est l'un des plus puissants agents algogènes connus, ainsi que des prostaglandines, des leucotriènes, des cytokines pro-inflammatoires et du NGF qui, outre leurs actions propres, sensibilisent les récepteurs l'action d'autres substances Ils sont responsables de l'hyperalgésie primaire On peut y adjoindre la sérotonine (5-HT), issue de l'agrégation des thrombocytes et de la dégranulation des mastocytes, et l'histamine, prurigineuse puis douloureuse concentration plus élevée, issue des granules des mastocytes Ces substances se lient des récepteurs spécifiques pour phosphoryler des protéines kinases (PKA, PKC) qui vont : (1) augmenter l'efficacité de canaux sodiques insensibles la tétrodotoxine (TTXr) et (2) abaisser le seuil des récepteurs transducteurs comme Trpv1 Enfin, le NGF se lie au récepteur forte affinité TrkA pour constituer le complexe NGF/TrkA qui est internalisé puis transporté vers le soma du neurone ganglionnaire rachidien pour y modifier la synthèse protéique, notamment accrtre celle des canaux sodiques insensibles la tétrodotoxine Ces derniers empruntent alors le flux axonal rétrograde pour enrichir les terminaisons libres Les troisièmes sont représentés par la substance P (sP) et le peptide associé au gène de la calcitonine (CGRP) Il s'agit de substances libérées par les nocicepteurs euxmêmes, capables directement ou indirectement d'activer ou de sensibiliser ces derniers On imagine le cercle vicieux que représentent potentiellement ces mécanismes Des influences noradrénergiques (et du neuropeptide Y, colocalisé) provenant des fibres postganglionnaires sympathiques viennent s'ajouter ces réactions locales Elles pourraient être favorisées par certaines cytokines, notamment l'IL-8, et certains acides aminés excitateurs Pour la clarté du schéma, elles ne sont pas représentées ici Les glucocorticoïdes bloquent la phospholipase A2 et, par conséquent, le métabolisme des leucotriènes et des prostaglandines tandis que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne bloquent que la cyclooxygénase (COX-2) Figure ▪ L'inflammation neurogène A L'inflammation neurogène «artificielle» La stimulation du bout distal d'une racine postérieure ou d'un nerf périphérique provoque une activation antidromique des fibres dont une des conséquences est la libé ration de substance P (sP) par les terminaisons libres amyéliniques La sP est directement responsable (1) d'une vasodilatation et d'une augmentation de la perméabilité vasculaire et, par conséquent, d'une fuite plasmatique et (2) d'une dégranulation des mastocytes Cette dernière est l'origine de la libération d'histamine qui va amplifier les processus vasculaires et activer et sensibiliser les nocicepteurs Il est probable que le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) et la neurokinine A ont des propriétés analogues B Inflammation neurogène liée une lésion tissulaire La partie gauche de la figure résume les processus qui se développent au sein du tissu lésé l'origine de l'hyperalgésie primaire L'ensemble de ces facteurs est l'origine de l'activation directe ou indirecte des nocicepteurs qui envoient leurs messages nociceptifs non seulement vers le système nerveux central (SNC) mais également, via les réflexes d'axone, vers la périphérie Il résulte de cette activation antidromique une libération de substance P par les terminaisons libres amyéliniques Par l'intermédiaire de son récepteur spécifique NK1, la substance P est directement responsable non seulement d'une vasodilatation et d'une augmentation de la perméabilité vasculaire — et par conséquent d'une fuite plasmatique — mais aussi d'une dégranulation des mastocytes Cette dernière est l'origine de la libération d'histamine qui va amplifier les processus vasculaires et activer et sensibiliser les nocicepteurs Il est probable que le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) et la neurokinine A aient des propriétés analogues Ces mécanismes concernent non seulement les territoires adjacents lésés, ce qui crée un véritable cercle vicieux déjà évoqué dans la figure précédente, mais aussi les territoires non lésés, l'origine d'une hyperalgésie que certains auteurs nomment secondaire ou «en tache d'huile» (par tie droite de la figure) Nous avons souligné le large recouvrement des champs périphériques des nocicepteurs dont découle la nécessité de les considérer en tant que population Au cours de l'inflammation, cette population s'agrandit par le biais de l'inflammation neurogène La mobilisation locale s'étend donc au proche voisinage, la population de nocicepteurs supplémentaires ainsi recrutée étant loin d'être négligeable car ce phénomène concerne un volume corporel (variations la puissance 3) Ainsi, les fibres afférentes primaires contribuent, elles aussi, cette «soupe inflammatoire» en libérant des neuropeptides qui, leur tour, provoquent la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires [ 10 ] Cet ensemble d'interactions neurochimiques subtiles fournit le substratum au phénomène d'hyperalgésie qui concerne non seulement le tissu lésé (hyperalgésie primaire) mais aussi les tissus sains qui l'entourent (hyperalgésie secondaire5) Il permet d'expliquer la rougeur, l'œdème et l'hyperalgésie cutanée observés au cours des arthrites inflammatoires, lorsqu'un simple effleurement de la peau est perỗu comme douloureux alors que le processus pathologique initial est intra-articulaire [ 11 ] En résumé, le système nerveux est particulièrement bien outillé pour être informé de la survenue d'un épisode inflammatoire sur un territoire corporel En retour, son implication dans les phénomènes inflammatoires permet d'envisager sa participation la genèse de certaines maladies C'est ce que suggèrent quelques observations cliniques et expérimentales Ainsi, des pathologies d'ordinaire bilatérales et symétriques comme la polyarthrite rhumatoùde se dộveloppent de faỗon asymộtrique chez des patients atteints de poliomlite ou d'hémiplégie, le cơté ó le membre dont l'innervation est endommagée étant protégé [ 12 , 13 , 14 , 15 and 16 ] Chez le rat rendu polyarthritique par injection d'adjuvant de Freund, la section d'un des nerfs sciatiques retarde l'apparition et réduit la sévérité de l'arthrite du côté correspondant [ 17 , 18 ] Retour au début ▪ NOCICEPTEURS «PEPTIDERGIQUES» ET «NON PEPTIDERGIQUES» [19-21] [12] Akiho H, Deng Y, Blennerhassett P, Kanbayashi H, Collins SM Mechanisms underlying the maintenance of muscle hypercontractility in a model of postinfective gut dysfunction Gastroenterology 2005 ; 129 : 131-41 Cité ici [13] Dinan TG, Quigley EM, Ahmed SM, Scully P, O'Brien S, O'Mahony L et al Hypothalamicpituitary-gut axis disregulation in irritable bowel syndrome : plasma cytokines as a potential biomarker ? Gastroenterology 2006 ; 130 : 304-11 Cité ici [14] Van der Veek PP, Van den BM, de Kroon YE, Verspaget HW, Masclee AA Role of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene polymorphisms in irritable bowel syndrome Am J Gastroenterol 2005 ; 100 : 2510-6 Cité ici [15] Dunlop SP, Jenkins D, Neal KR, Naesdal J, Borgaonker M, Collins SM et al Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of prednisolone in postinfectious irritable bowel syndrome Aliment Pharmacol Ther 2003 ; 18 : 77-84 Cité ici [16] O'Mahony L, McCarthy J, Kelly P, Hurley G, Luo F, Chen K et al Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome : symptom responses and relationship to cytokine profiles Gastroenterology 2005 ; 128 : 541-51 Cité ici [17] [17] Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O'Mahony L, Kiely B, Shanahan F, Quigley EM Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome Am J Gastroenterol 2006 Jul ; 101 (7) : 1581-90 Cité ici [18] [18] Quigley EM, Flourie B Probiotics and irritable bowel syndrome : a rationale for their use and an assessment of the evidence to date Neurogastroenterol Motil 2007 Mar; 19 (3) : 166-72 Cité ici [19] Rousseaux C, Thuru X, Gelot A, Barnich N, Neut C, Dubuquoy L et al Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors Nature Med 2007 ; 13 : 35-7 Cité ici [20] Ait-Belgnaoui A, Han W, Lamine F, Eutamene H, Fioramonti J, Bueno L et al Lactobacillus farciminis treatment suppresses stress induced visceral hypersensitivity : a possible action through interaction with epithelial cell cytoskeleton contraction Gut 2006 ; 55 : 1090-4 Cité ici [21] Naliboff BD, Mayer EA Brain imaging in IBS : drawing the line between cognitive and non-cognitive processes Gastroenterology 2006 ; 130 : 267-70 Cité ici [22] Derbyshire SW A systematic review of neuroimaging data during visceral stimulation Am J Gastroenterol 2003 ; 98 : 12-20 Cité ici [23] Berman SM, Chang L, Suyenobu B, Derbyshire SW, Stains J, Fitzgerald L et al Conditionspecific deactivation of brain regions by 5-HT3 receptor antagonist Alosetron Gastroenterology 2002 ; 123 : 969-77 Cité ici [24] Whorwell PJ, Prior A, Faragher EB Controlled trial of hypnotherapy in the treatment of severe refractory irritable-bowel syndrome Lancet 1984 ; : 1232-4 Cité ici [25] Whorwell PJ Review article : the history of hypnotherapy and its role in the irritable bowel syndrome Aliment Pharmacol Ther 2005 ; 22 : 1061-7 Cité ici [26] Houghton LA, Calvert EL, Jackson NA, Cooper P, Whorwell PJ Visceral sensation and emotion : a study using hypnosis Gut 2002 ; 51 : 701-4 Cité ici [27] Houghton LA, Whorwell PJ Towards a better understanding of abdominal bloating and distension in functional gastrointestinal disorders Neurogastroenterol Motil 2005 Aug ; 17(4) : 500-11 Cité ici [28] Calvert EL, Houghton LA, Cooper P, Morris J, Whorwell PJ Long-term improvement in functional dyspepsia using hypnotherapy Gastroenterology 2002 ; 123 : 1778-85 Cité ici [29] Rainville P, Duncan GH, Price DD, Carrier B, Bushnell MC Pain affect encoded in human anterior cingulate but not somatosensory cortex Science 1997 ; 277 : 968-71 Cité ici [30] Bielefeldt K, Lamb K, Gebhart GF Convergence of sensory pathways in the development of somatic and visceral hypersensitivity Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006 ; 291 : G658-5 Cité ici [31] Bouhassira D, Sabate JM, Coffin B, Le Bars D, Willer JC, Jian R Effects of rectal distensions on nociceptive flexion reflexes in humans Am J Physiol 1998 ; 275 : G410-7 Cité ici [32] Lembo T, Munakata J, Mertz H, Niazi N, Kodner A, Nikas V et al Evidence for the hypersensitivity of lumbar splanchnic afférents in irritable bowel syndrome Gastroenterology 1994 ; 107 : 1686-96 Cité ici [33] Verne GN, Robinson ME, Price DD Hypersensitivity to visceral and cutaneous pain in the irritable bowel syndrome Pain 2001 ; 93 : 7-14 Cité ici [34] Munakata J, Naliboff B, Harraf F, Kodner A, Lembo T, Chang L et al Repetitive sigmoid stimulation induces rectal hyperalgesia in patients with irritable bowel syndrome Gastroenterology 1997 ; 112 : 55-63 Cité ici [35] Sarkar S, Aziz Q, Woolf CJ, Hobson AR, Thompson DG Contribution of central sensitisation to the development of non-cardiac chest pain Lancet 2000 ; 356 : 1154-9 Cité ici [36] Ren K, Dubner R Descending modulation in persistent pain : an update Pain 2002 ; 100 : 1-6 Cité ici [37] Fields HL, Basbaum AL Central nervous system mechanisms of pain modulation In : Wall PD, Melzack R (eds) Textbook of pain Édimbourgh : Churchill Livingstone, 1999 : 309-29 Cité ici [38] Bouhassira D, Chollet R, Coffin B, Lemann M, Le Bars D, Willer JC et al Inhibition of a somatic nociceptive reflex by gastric distention in humans Gastroenterology 1994 ; 107 : 985-992 Cité ici [39] Sabate JM, Bouhassira D, Poupardin C, Wagner A, Loria Y, Coffin B Sensory signalling effects of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome with constipation Neurogastroenterol Motil 2008 : 20 : 134-41 Cité ici [40] Coffin B, Farmachidi JP, Rueegg P, Bastie A, Bouhassira D Tegaserod, a 5HT4 receptor partial agonist, decreases sensitivity to rectal distension in healthy subjects Aliment Pharmacol Ther 2003 ; 17 : 577-85 Cité ici [41] Bouhassira D, Chitour D, Villaneuva L, Le Bars D The spinal transmission of nociceptive information : modulation by the caudal medulla Neuroscience 1995 ; 69 : 931-8 Cité ici [42] De Broucker T, Cesaro P, Willer JC, Le Bars D Diffuse noxious inhibitory controls in man Involvement of the spinoreticular tract Brain 1990 ; 113 : 122334 Cité ici [43] Coffin B, Bouhassira D, Sabate JM, Barbe L, Jian R Alteration of the spinal modulation of nociceptive processing in patients with irritable bowel syndrome Gut 2004 ; 53 : 1465-70 Cité ici [44] Wilder-Smith CH, Schindler D, Lovblad K, Redmond SM, Nirkko A Brain functional magnetic resonance imaging of rectal pain and activation of endogenous inhibitory mechanisms in irritable bowel syndrome patient subgroups and healthy controls Gut 2004 Nov ; 53 (11) : 1595-601 Cité ici [45] Sarkar S, Woolf CJ, Hobson AR, Thompson DG, Aziz Q Perceptual wind-up in the human oesophagus is enhanced by central sensitisation Gut 2006 ; 55 : 9205 Cité ici [46] Drewes AM, Reddy H, Pedersen J, Funch-Jensen P, Gregersen H, ArendtNielsen L Multimodal pain stimulations in patients with grade B oesophagitis Gut 2006 ; 55 : 926-32 Cité ici [47] Moshiree B, Zhou Q, Price DD, Verne GN Central sensitisation in visceral pain disorders Gut 2006 ; 55 : 905-8 Cité ici [48] Houghton LA, Fell C, Whorwell PJ, Jones I, Sudworth DP, Gale JD Effect of a secondgeneration {alpha}2{delta} ligand (pregabalin) on visceral sensation in hypersensitive patients with irritable bowel syndrome Gut 2007 ; 56 : 1218-25 Cité ici [49] Quartero AO, Meineche-Schmidt V, Muris J, Rubin G, de Wit N Bulking agents, antispasmodic and antidepressant medication for the treatment of irritable bowel syndrome Cochrane Database Syst Rev 2005 ; : CD003460 Cité ici [50] Tack J, Broekaert D, Fischler B, Oudenhove LV, Gevers AM, Janssens J A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome Gut 2006 ; 55 : 1095-103 Cité ici [51] Tabas G, Beaves M, Wang J, Friday P, Mardini H, Arnold G Paroxetine to treat irritable bowel syndrome not responding to high-fiber diet : a double-blind, placebo-controlled trial Am J Gastroenterol 2004 ; 99 : 914-20 Cité ici [52] Spiegel BM, Naliboff B, Mayer EA, Bolus R, Gralnek IM, Shekelle P The effectiveness of a model physician-patient relationship versus usual care in irritable bowel syndrome (IBS) : a randomized controlled trial Gastroenterology 2006 ; 130 (4 suppl 2) : A-112 Cité ici À lire : Evans BW, Clark WK, Moore DJ, Whorwell PJ Tegaserod for the treatment of irritable bowel syndrome Cochrane Database Syst Rev 2004 ; : CD003960 Chapitre Système Nerveux Sympathique et Douleurs Pierre CESARO Le système nerveux sympathique interfère avec la nociception par ses afférences vers la zone viscéro-sensible juxta-épendymaire de la moelle et des efférences via les ganglions prévertébraux et paravertébraux, permettant des réponses sympathiques et parasympathiques La complexité du réseau sympathique en forme de plexus et les convergences viscéro-somatiques rendent compte du caractère mal localisé, vague et diffus des douleurs viscérales Le couplage système nerveux sympathique-système nerveux périphérique contrôle les seuils nociceptifs après lésion nerveuse Il peut s'exercer sur les terminaisons afférentes soit directement par une connexion avec une fibre sympathique, soit indirectement par diffusion locale au niveau des lésions via les vaisseaux sanguins En outre, un couplage peut appartre entre les axones ou encore au niveau du ganglion sensitif Un état douloureux chronique va modifier le fonctionnement du système nerveux autonome dans le cerveau et la moelle épinière, aboutissant une modification de l'activité sympathique efférente et entrnant des modifications profondes au niveau de neurones sensitifs nociceptifs Le syndrome douloureux régional complexe de type I s'observe fréquemment après un traumatisme et correspond au tableau clinique de l'algodystrophie Le syndrome douloureux régional complexe de type II s'observe la suite d'une lésion nerveuse partielle et se rapproche de la classique «causalgie» La réponse douloureuse varie aussi selon les individus et, notamment, leurs gènes ▪ INTRODUCTION Le système nerveux sympathique est impliqué dans la biologie végétative de l'organisme Il interfère avec la nociception car il comporte des afférents et des efférents périphériques modifiant le fonctionnement nerveux avec différents modes de couplage Il intervient dans les douleurs «sympathiques» appelées algodystrophie ou syndrome douloureux régional complexe (SRDC) Après un rappel anatomique, nous envisagerons les différents niveaux d'intégration et modes de couplage ainsi que la physiopathologie de certaines douleurs chroniques Retour au début ▪ RAPPEL ANATOMIQUE [1] Système efférent La partie périphérique efférente du système nerveux sympathique est composée de neurones préganglionnaires et postganglionnaires Ces neurones constituent des voies fonctionnellement distinctes innervant différents organes L'activité des neurones préganglionnaires est transmise par le ganglion sympathique aux neurones postganglionnaires Chaque groupe fonctionnel de neurones préganglionnaires fait synapse avec un groupe particulier de neurones postganglionnaires L'activité de ces derniers est transmise par connexions restreintes aux organes cibles (vaisseaux, glandes, muscles lisses non vasculaires, neurones entériques, muscle cardiaque) Les ganglions paravertébraux agissent sans doute essentiellement comme de simples relais, tandis que certains neurones des ganglions prévertébraux intègrent des signaux afférents provenant des viscères Chaque voie motrice sympathique est associée une structure distincte dans la moelle, le tronc cérébral et l'hypothalamus À l'état normal, ce système organisé produit des réactions spécifiques d'adaptation la douleur Système afférent Les événements périphériques qui menacent ou lèsent les tissus sont codés par des neurones nociceptifs afférents L'influx nociceptif, transformé dans la moelle, est fidèlement transmis, via le thalamus, au cortex et aux autres centres supraspinaux Ce circuit aboutit la perception douloureuse et aux réactions motrices, autonomes et endocriniennes appropriées Dans ce contexte, les différents systèmes autonomes fonctionnels donnent des réponses d'adaptation «normales» Les fibres qui rejoignent le centre médullaire intéroceptif traversent successivement et sans relais les ganglions préviscéraux, la chne latérovertébrale, le rameau communicant blanc, le nerf rachidien, la racine postérieure de la moelle et, enfin, la zone intermédio-médiale (zone viscérosensible) juxta-épendymaire Les afférences sympathiques transportent des influx l'origine de nombreux réflexes Cette sensibilité intéroceptive viscérale, ou cénesthésie, est inconsciente et ne devient consciente que lorsqu'elle est douloureuse Les douleurs viscérales, l'inverse des douleurs somatiques, sont mal localisées, vagues, diffuses Plusieurs éléments peuvent expliquer cette particularité comme la complexité du réseau sympathique en forme de plexus et comme le trajet parfois complexe de l'influx centripète pouvant pénétrer par le biais de la chne latérale des niveaux segmentaires différents Les fibres transportant la sensibilité des viscères, des téguments et des séreuses (plèvre, péritoine) convergent au niveau médullaire Cette convergence rend compte des douleurs viscérales projetées et des mécanismes réflexes en particulier sympathiques la douleur ( figure ) Figure ▪ Les afférences viscérales : quelle que soit la trajectoire traversant les rameaux communicants gris (RG) ou blancs (RB), les fibres afférentes rejoignent le ganglion rachidien via la racine postérieure (GDR : ganglion donal root) Retour au début ▪ DES MODIFICATIONS SYMPATHIQUES CHANGENT LES SEUILS NOCICEPTIFS L'activité nerveuse sympathique peut modifier les seuils nociceptifs comme le démontre l'expérience de l'habit thermique chez l'homme Cette expérience a été réalisée chez 13 patients souffrants de douleurs sympathiques au niveau de la main [ ] Vêtu d'un habit thermique, l'ensemble du corps a pu être réchauffé ou refroidi afin de modifier le débit sanguin cutané On peut observer les modifications du débit sanguin, tout fait parallèles du côté normal et du côté atteint par les douleurs algodystrophiques chez ces patients Pendant ces phases de refroidissement et de réchauffement, on peut contrôler la température cutanée par un système d'irradiation avec une lampe thermique du côté de la main douloureuse ( figure ) On peut alors examiner les zones cutanées qui présentent une hyperalgésie mécanique Cette hyperalgésie est plus étendue lorsque le membre un faible débit sanguin pendant la phase de refroidissement que lorsqu'il a un débit sanguin augmenté pendant la phase de réchauffement Ces changements semblent indépendants de la température cutanée restant stable plus de 34 °C Cette expérience documente le contrôle du système nerveux sympathique sur les seuils nociceptifs par le biais du débit sanguin et non pas uniquement par le biais de la température Figure ▪ Expérience de l'habit thermique A La température est contrôlée par une lampe infrarouge, les variations de débit sont similaires des deux côtés B La température cutanée du côté atteint, est contrôlée par une lampe infrarouge C Variation de l'étendue de l'hyperalgésie mécanique, qui est accrue par l'activité sympathique (d'après Jänig, 2000) Retour au début ▪ LES COUPLAGES — SYSTÈME NERVEUX SYMPATHIQUE-SYSTÈME NERVEUX PÉRIPHÉRIQUE-CONTRÔLENT LES SEUILS NOCICEPTIFS APRÈS LÉSION NERVEUSE À la suite d'une dénervation totale ou partielle, les axones noradrénergiques périvasculaires vont envoyer des rameaux dans les ganglions des racines dorsales et vont enchâsser les neurones sensoriels lésés [ , ] Une stimulation sympathique répétée ou des catécholamines circulantes peuvent alors activer les neurones exprimant les récepteurs noradrénergiques De plus, les axones des neurones sensitifs lésés peuvent bourgeonner dans l'extrémité spinale pour atteindre les voies nociceptives centrales [ ] Plusieurs niveaux de couplage entre système noradrénergique et système nerveux afférent peuvent être mis en jeu la suite de modifications nerveuses sensitives [ , ] Le couplage peut s'exercer sur le bout sensitif des axones afférents, soit directement par une connexion avec une fibre sympathique, soit de faỗon indirecte par diffusion locale au niveau des lésions via les vaisseaux sanguins Un couplage peut appartre également au niveau des axones et, enfin, il peut être exercé au niveau du ganglion sensitif comme précisé ci-dessus ( figure ) L'activation des récepteurs noradrénergiques peut entrner la libération de médiateurs de l'inflammation comme les interleukines Cette libération peut être facilitée par l'action de substances algogènes telle la bradykinine ou de substances proalgogènes comme le facteur de croissance nerveuse (NGR, nerve growth factor) On conỗoit ainsi qu'une dộnervation puisse entrner une allodynie et une hyperalgésie locale par des phénomènes périphériques Cet effet est néanmoins complété par un effet central intervenant au niveau de la moelle épinière Les phénomènes d'interaction entre le système nerveux sympathique et le système nerveux afférent périphérique ont fait l'objet de recherches sur des modèles de dénervation partielle ou totale Dans ces deux situations, des modifications plastiques du système nerveux sympathique semblent majeures [ ] Figure ▪ Les couplages peuvent être axo-somatique (e), axo-axonal (d ?), direct/indirect (b) ou vasculaire (c) Retour au début ▪ LA DOULEUR CHRONIQUE CHANGE LES REPRÉSENTATIONS CENTRALES AU NIVEAU DE LA MOELLE ÉPINIÈRE ET DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL Au niveau de la moelle épinière, on peut schématiser les modifications secondaires une douleur chronique Des connexions pro-algogènes peuvent être établies, d'une part, entre des mécanos récepteurs et les voies nociceptives, facilitant la perception douloureuse l'origine d'une allodynie (ce mécanisme ne relève pas de l'intervention sympathique) et, d'autre part, entre des efférences sympathiques et les voies nociceptives, facilitant la perception douloureuse La figure [ ] illustre la voix afférente sympathique et les couplages signalés dans le paragraphe précédent qui aggravent les phénomènes d'allodynie et l'abaissement des seuils nociceptifs L'interaction spinale suppose d'autres niveaux d'intégration tout en sachant que le système nerveux sympathique exerce ces contrôles différents niveaux du système nerveux central Dans le tronc cérébral, les neurones de la formation dite réticulée des voies descendantes dont les médiateurs chimiques sont la sérotonine, la noradrénaline et d'autres amines provoquent une interaction avec des neurones locaux médiation morphinique (substance opioïde endogène comme les enképhalines) Ces voies réticulées sont également connectées au centre hémisphérique, notamment l'hypothalamus, certains noyaux du thalamus dont les noyaux de relais nociceptifs, au système limbique et au cortex cérébral En outre, les états douloureux chroniques pourraient intéresser l'ensemble des structures relevant du système nerveux autonome, les systèmes sensitif et moteur, et pourraient modifier le comportement et les perceptions ( figure ) Figure ▪ A Nociception «normale» avec des voies somesthésiques et végétatives indépendantes B nociception «pathologique» en cas de douleur chronique et interactions pronociceptives (SNC : système nerveux central SNP : système nerveux périphérique) Pour résumer, les altérations induites par un ộtat douloureux chronique vont interfộrer de faỗon majeure avec le fonctionnement du système nerveux autonome dans le cerveau et la moelle épinière, aboutissant une modification de l'activité sympathique efférente et entrnant des modifications profondes au niveau de neurones sensitifs nociceptifs ( figure ) Figure Le système nerveux sympathique modifie l'activité afférente (SNC : système nerveux central SNP : système nerveux périphérique) Retour au début ▪ LA CLASSIFICATION DES PHÉNOMÈNES DOULOUREUX ENTRETENUS PAR LE SYSTÈME NERVEUX SYMPATHIQUE N'EST PEUT-ÊTRE PAS DÉFINITIVE [8, 9] Le tableau illustre les caractéristiques propres aux deux grandes catégories de douleurs chroniques associées une des modifications du système nerveux végétatif [ , 10 ] Le syndrome douloureux régional complexe de type I s'observe fréquemment après un traumatisme La lésion neurologique est inconstante, l'hyperalgésie est fréquente alors que les modifications du débit sanguin sont plus rares, voire absentes Ce syndrome correspond au tableau clinique de l'algodystrophie Le syndrome douloureux régional complexe de type II s'observe fréquemment la suite d'une lésion nerveuse partielle et se rapproche de la description de la causalgie Dans ce syndrome, environ la moitié des patients développent une diminution des perceptions sensitives douloureuses sur la moitié du corps Ces changements de perception ont été expliqués par des modifications thalamo-corticales visualisées en tomographie par émission de positons Le diagnostic de douleurs sympathiques est validé lorsque l'on observe une amélioration par un bloc sympathique De multiples observations supportent l'idée que les douleurs d'origine sympathique sont associées des changements fonctionnels importants dans le système nerveux central, par exemple le phénomène d'amélioration des œdèmes la suite d'un bloc sympathique, les changements des réflexes végétatifs, l'allodynie mécanique observée du côté douloureux avec hypoesthésie globale ainsi que les phénomènes de dystonie et de troubles moteurs [ 11 , 12 and 13 ] Cette classification actuelle en deux syndromes est établie sur des séries limitées de sujets, avec des critères diagnostiques flous Selon Janig [ ], il conviendrait d'étudier des cohortes de patients très bien définies sur le plan clinique afin de réaliser de meilleurs modèles animaux, de rechercher des caractéristiques physiopathologiques spécifiques et, enfin, une éventuelle prédisposition génétique Le gène DQ1 du complexe majeur d'histocompatibilité est en effet omniprésent parmi les patients atteints de syndrome douloureux régional complexe [ 14 , 15 ] N'importe qui ne fera pas une algodystrophie et nous sommes dans ce domaine, comme dans d'autres, l'émergence d'analyses génétiques dont l'importance pourrait s'avérer majeure en termes de diagnostic mais également de prise en charge Tableau ▪ Deux catégories de douleurs chroniques avec participation sympathique Symptômes SRDC I SRDC II Douleur Spontanée (parfois absente) Spontanée Hyperalgésie Hyperalgésie Allodynie peu fréquente Allodynie fréquente Altérations du débit sanguin cutané et profond et de la sudation Fréquentes Rares ou absentes œème Présent Rare Troubles trophiques Présents (environ 30 %) Rares Troubles moteurs Fréquents Absents ou en rapport avec la lésion nerveuse Territoire Distal Souvent limité au territoire du nerf atteint Dépendantes de la lésion nerveuse Global Indépendant du siège du traumatisme Étiologie Traumatisme sans lésion nerveuse Lésion nerveuse partielle Survenue Fréquente Rare Retour au début RÉFÉRENCES [1] Jänig W, Häbler HJ Organization of the autonomic nervous system : structure and function In : Vinken PJ, Bruyn GW (eds) Handbook of clinical neurology Amsterdam : Elsevier, 1999 : 1-52 [2] Baron R, Schattschneider J, Binder A, Siebrecht D, Wasner G Relation between sympathetic vasoconstrictor activity and pain and hyperalgesia in complex regional pain syndromes : a case-control study Lancet 2002 ; 359 : 1655-60 Cité ici [3] Jänig W, Häbler HJ Sympathetic nervous system : contribution to chronic pain Prog Brain Res 2000 ; 129 : 451-68 Cité ici [4] Jänig W, Koltzenburg M (a) Plasticity of sympathetic reflex organization following crossunion of inappropriate nerves in the adult cat J Physiol 1991 ; 436 : 309-23 Cité ici [5] Jänig W, Koltzenburg M (b) What is the interaction between the sympathetic terminal and the primary afferent fiber ? In : Basbaum AI, Besson JM (eds) Towards a new pharmacotherapy of pain, Dahlem Workshop Reports Chichester : John Wiley and Sons, 1991 : 331-52 Cité ici [6] Wasner G, Heckmann K, Maier C, Baron R Sympathetic and primary afferent neurons following nerve injury and tissue trauma Prog Brain Res 1996 ; 113 : 16184 Cité ici [7] Jänig W, Baron R Complex regional pain syndrome : mystery explained ? Lancet Neurol 2003 ; : 687-97 Cité ici [8] Jänig W, Baron R Complex regional pain syndrome is a disease of the central nervous system Clin Auton Res 2002 ; 12 : 150-64 [9] Merskey H, Bogduk N Classification of chronic pain : descriptions of chronic pain syndromes and definition of terms Seattle : IASP Press, 1994 [10] Ribbers GM, Mulder T, Geurts AC, den Otter RA Reflex sympathetic dystrophy of the left hand and motor impairments of the unaffected right hand : impaired central motor processing ? Arch Phys Med Rehabil 2002 ; 83 : 81-5 Cité ici [11] Bhatia KP, Bhatt MH, Marsden CD The causalgiadystonia syndrome Brain 1993 ; 116 : 843-51 Cité ici [12] Galer BS, Butler S, Jensen MP Case reports and hypothesis : a neglect-like syndrome may be responsible for the motor disturbance in reflex sympathetic dystrophy (complex regional pain syndrome-1) J Pain Symptom Manage 1995 ; 10 : 385-91 Cité ici [13] Baron R Kinematic analysis of the upper extremity in CRPS In : Harden RN, Baron R, Jänig W (eds) Complex regional pain syndrome Seattle : IASP Press, 2001 : 119-28 Cité ici [14] Kemler MA, Van de Vusse AC, Van den Berg-Loonen EM, Barendse GA, Van Kleef M, Weber WE HLADQ1 associated with reflex sympathetic dystrophy Neurology 1999 ; 53 : 1350-1 Cité ici [15] Van Hilten JJ, Van de Beek WJ, Roep BO Multifocal or generalized tonic dystonia of complex regional pain syndrome : a distinct clinical entity associatedwith HLA-DR13 Ann Neurol 2000 ; 48 : 113-6 Cité ici ... avoir des effets modestes et comparables ceux des anesthésiques locaux [ 13 7 ] ; en revanche, ces effets sont plus marqués en cas d 'inflammation chronique [ 13 8 ] Cannabinoïdes [13 9 -14 1] À la fin... croissance [11 1, 11 2] Normalement sécrétées par les tissus ou éléments annexes au tissu nerveux, les neurotrophines sont libérées par les macrophages et les autres cellules immunitaires durant l 'inflammation. .. de «sensibilisation centrale» par les phénomènes inflammatoires [ 11 7 ] Protéases [11 8, 11 9] Les protéases exercent leurs effets en se liant des récepteurs spécifiques de surface couplés aux