1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thận hư tiên phát bệnh thận mạn tính thường gặp trẻ em với thay đổi đáng kể tỷ lệ mắc đáp ứng với thuốc steroid theo chủng tộc khác Tỷ lệ mắc hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP) giới trung bình từ đến 16,9/100.000 trẻ em [1][Lê Nam Trà, #2;Banh, 2016 #1] Tại Việt Nam, Lê Nam Trà cộng thống kê thấy bệnh nhân mắc hội chứng thận hư chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú toàn viện chiếm 46,6% tổng số bệnh nhân khoa Thận-Tiết niệu [2] Hiện tượng bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid ghi nhận từ năm 1950 kỷ trước, nhiên nguyên nhân chưa sáng tỏ Theo Niaudet, 20% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid thuốc ức chế miễn dịch khác, 50% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối sau 10 năm [3] Francesca Bechrucci cộng (CS) (2016) thống kê thấy 10,4% số trẻ em mắc bệnh thận mạn nước Âu Mỹ HCTHTP kháng steroid, HCTHTP kháng steroid nguyên nhân cao thứ hai bệnh cầu thận gây suy thận mạn giai đoạn cuối [4] Alberto CS Brazil cho biết tỷ lệ bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc sterroid tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối sau 10 năm 42%, sau 25 năm 72% [5] Tại Việt Nam, Nguyễn Thị Quỳnh Hương CS thống kê từ năm 2001 đến 2005 có 152 trẻ mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối bệnh Nhi Trung ương, HCTHTP kháng thuốc steroid chiếm 21,7%, nguyên nhân hàng đầu nhóm bệnh lý cầu thận [6] Khi trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid phải điều trị kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch khác, kết hạn chế, hay tái phát, nhiều tác dụng không mong muốn, tỷ lệ suy thận mạn giai đoạn cuối cao hơn, gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe sống trẻ gia đình trẻ [7] Gần đây, nghiên cứu sinh học phân tử phát thấy đa hình di truyền đơn nucleotide (Single Nucleotide Polymorphisms: SNPs đa hình đơn nucleotide) có đột biến gen NPHS2 trẻ mắc HCTHTP kháng steroid Những thay đổi di truyền có ảnh hưởng lớn đến tiến triển bệnh đáp ứng điều trị bệnh nhân [7] Nicolas CS (2000) lần báo cáo 10/14 trẻ mắc HCTHTP kháng steroid mang đột biến gen NPHS2 [8] Thống kê Karle CS (2002) thấy 46% bệnh nhân có yếu tố gia đình 28% bệnh nhân ngẫu nhiên phát thấy có thay đổi trật tự di truyền gen NPHS2 [9] Đặc biệt bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc sterroid có đa hình di truyền (ĐHTD) đột biến gen thường đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch suy thận mạn giai đoạn cuối cao [7, 10] Các nghiên cứu số quần thể bệnh nhân mắc hội chứng thận hư cho thấy 66% trẻ mắc HCTHTP kháng steroid khởi phát trước tuổi 30% bệnh nhân 25 tuổi phát thấy đột biến gen đó[7] [11], [12] Mặc dù ĐHDT bao gồm đột biến phát thấy nhiều gen khác trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid, nghiên cứu nhận thấy tỷ lệ phát thấy thay đổi di truyền gen NPHS2 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc stroid cao hẳn [13] Đặc biệt nghiên cứu bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid xuất đa hình di truyền đột biến gen không đáp ức với thuốc ức chế miễn dịch khác tỷ lệ suy thận giai đoạn cuối cao [12] Do số quốc gia thực sàng lọc ĐHDT đột biến gen NPHS2 bệnh nhân bị HCTHTP kháng steroid trước điều trị thuốc ức chế miễn dịch Qua giúp cho tiên lượng, tư vấn di truyền định liệu pháp điều trị cho bệnh nhân Những bệnh nhân mang đột biến gen chịu đựng tác dụng phụ biến chứng nặng nề phải điều trị thuốc ức chế miễn dịch [14],[15],[16] Hiện nay, Việt Nam có nghiên cứu biểu lâm sàng, cận lâm sàng HCTHTP thực Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu kiểu gen nhằm phát đa hình di truyền đột biến gen NPHS2 để đánh giá ảnh thay đổi kiểu gen lên kiểu hình bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid thực Xuất phát từ lý đây, nghiên cứu tiến hành với mục tiêu sau đây: Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc sterroid Mục tiêu 2: Phát thay đổi di truyền gen NPHS2 trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid Mục tiêu 3: Phân tích mối tương quan kiều hình kiểu gen trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan HCTHTP kháng thuốc steroid Trong năm 1950 kỷ XX, steroid bắt đầu sử dụng điều trị cho bệnh nhân mắc HCTHTP, nhiên có số bệnh nhân sau điều trị tuần điều trị liều cao methylprednisolone truyền tĩnh mạch bệnh nhân khơng thun giảm, đặc biệt số số bệnh nhân (1%-3%) ban đầu nhạy cảm với steroid sau đợt tái phát lại bị kháng thuốc streroid Cơ chế nguyên nhân bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid chưa rõ ràng [17],[18] Đầu năm 70, nhóm Quốc tế Nghiên cứu Bệnh thận Trẻ em (ISKDC: International Study of Kidney Disease in Children) đưa khái niệm HCTHTP kháng thuốc sterroid thông báo tỷ lệ kháng thuốc steroid bệnh nhân mắc hội chứng thận hư (HCTH) khoảng 10%-20% [18] Một số tác giả đưa chẩn đoán HCTHTP kháng steroid áp dụng nhiều châu Âu nhóm thực hành lâm sàng thận nhi nước Đức khuyến nghị vào năm 1988, sau điều trị hết tuần liều công prednisone với liều 60mg/m2 /24 (tương đương 2mg/kg/24giờ) mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24h chẩn đoán kháng thuốc steroid Năm 1993, hai tác giả Ehrich Brohdehl dựa kinh nghiệm điều trị kết hợp khuyến cáo ISKDC đưa tiêu chuẩn chẩn đoán kháng thuốc sau tuần điều trị prednisone liều 2mg/kg/ngày Khối nước nói tiếng Pháp áp dụng phác đồ điều trị hết tuần liều công prednisone với liều 60mg/m 2/24 (tương đương 2mg/kg/24giờ) liều Methylprednisolon bolus 1000 mg/1,73m2 thể/48h mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24h chẩn đốn kháng steroid [18] Đến năm 2012, đồng thuận chẩn đoán điều trị tổ chức Cải thiện Kết Toàn cầu Bệnh thận KDIGO (KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes) thống đưa tiêu chuẩn chẩn đoán HCTHTP kháng steroid trẻ em điều trị hết tuần liều công bằng prednisone với liều 60mg/m2 /24 (tương đương 2mg/kg/24giờ) tuần điều trị tiếp với liều 40mg/m2 /48 (tương đương 1,5mg/kg/48giờ) mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24 protein/creatinin niệu > 200mg/mmol [19] Tỷ lệ bệnh nhân kháng thuốc sterroid ISKDC dựa nghiên cứu 521 bệnh nhân mắc HCTHTP vào khoảng 20% Tỷ lệ kháng thuốc steroid phụ thuộc vào thể tổn thương mơ bệnh học, theo bệnh nhân có mơ bệnh học thể bệnh tổn thương tối thiểu nhạy cảm với steroid chiếm 93-98%, có 17-30% bệnh nhân có mơ bệnh học thể xơ cứng cầu thận phần khu trú có đáp ứng điều trị với steroid, Nếu bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid 70-80% có mơ bệnh học xơ cứng cầu thận phần khu trú kháng thuốc steroid [18] Để có đồng thuận chẩn đoán điều trị, KDIGO đưa số phân loại định nghĩa HCTHTP áp dụng thực hành lâm sàng bảng 1.1 [20] Bảng 1.1: Một số phân loại định nghĩa theo KDIGO [20] Phân loại Hội chứng thận hư Thun giảm hồn tồn Thun giảm phần Khơng thun giảm Đáp ứng sớm Không đáp ứng/Kháng steroid Tái phát Tái phát không thường xuyên Tái phát thường xuyên Phụ thuộc steroid Không đáp ứng muộn Định nghĩa Phù, protein/creatinin niệu > 2000 mg/g (>200 mg/mmol); > 300 mg/dl; 3+ protein que thử, albumin máu < 2.5 g/dl (≤ 25 g/l); protein máu < 56g/l Protein/creatinin niệu < 200 mg/g (< 20 mg/mmol); < 1+ protein que thử ngày liên tiếp Giảm 50% protein niệu so với ban đầu protein/creatinin niệu > tuyệt đối nằm 200 2000 mg/g (20–200 mg/mmol) Không giảm 50% protein niệu so với ban đầu protein/creatinin niệu dai dẳng > 2000 mg/mg (> 200 mg/mmol) Đạt thuyên giảm hồn tồn tuần dùng steroid Khơng thun giảm hoàn toàn sau tuần dùng steroid: tuần 2mg/kg/ngày tuần 1,5mg/kg/cách ngày protein/creatinin niệu ≥ 2000 mg/g (≥ 200 mg/mmol); ≥ 3+ protein que thử x ngày Tái phát lần vòng tháng sau đáp ứng lần đầu đến tái phát chu kỳ 12 tháng Tái phát  lần tháng sau đáp ứng lần đầu  lần tái phát chu kỳ 12 tháng lần tái phát liên tiếp trình điều trị steroid, vòng 14 ngày sau dừng steroid Protein niệu kéo dài  tuần dùng steroid sau đợt lui bệnh Theo Niaudet 20% bệnh nhân mắc HCTHTP không đáp ứng với điều trị thuốc steroid thuốc ức chế miễn dịch khác, khoảng 50% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid tiến triển đến suy thận mạn bệnh thận mạn giai đoạn cuối [3] Tác giả Kevin CS thống kê thấy 40% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid bị suy giảm mức lọc cầu thận sau năm chẩn đoán [18] Alberto CS (2013) theo dõi dọc 136 trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid Brazil thấy tỷ lệ suy thận mạn giai đoạn cuối sau 10 năm 42%, sau 25 năm 72% [5] Như trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc sterroid đến tuổi trưởng thành hầu tiến tiển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối, ảnh hưởng nhiều đến sống bệnh nhân gia đình xã hội Tỷ lệ kháng thuốc steroid bệnh nhân mắc HCTHTP quần thể khơng giống có nơi cao, có nơi thấp Số bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid hàng năm giới báo cáo thể khác nhau, đặc biệt thể mô bệnh học có liên quan đến tỷ lệ kháng thuốc steroid theo quần thể mà tổn thương mơ bệnh học xơ cứng cầu thận phần khu trú cao có tỷ lệ kháng thuốc steroid cao [7], [18] Sự khác biệt tỷ lệ bệnh nhân kháng sterroid khu vực lãnh thổ quần thể người giới tác giả Neesha CS tổng hợp từ 14 nghiên cứu 10 năm từ 2001 đến 2011 tổng hợp lại bảng 1.2 [21] Bảng 1.2: Tỷ lệ HCTHTP kháng thuốc steroid theo nghiên cứu quần thể khác [21] Tác giả Năm NC* Ingulli 1991 Bircan 2002 Ozkaya 2004 Kim 2005 Bhimma 2006 Chang 2009 Mubarak 2009 Otukesh 2009 Năm theo Tuổi mắc Kháng Nam dõi M ± N Chủng tộc M ± SD Steroi (%) SD, (năm,khoảng) d (khoảng) Nghiên cứu tiến cứu Da màu Tây 7.3±4.6 Không 8.25±4.3 177 15.3% Ban Nha (1.0-16.75) rõ (1-15) Người Da 7.8±4.8 8.8±4.1 65 6.2% Trằng (2-14.8) (2-14.8) 4.9±3.56(13.4±2.31 138 Thổ Nhĩ Kỳ 61.2% 13.2% 15) (1-6) 4.6±3.4 392 Thổ Nhic Kỳ 59.2% 23% (0.9-16) Thông tin 103 Da Trắng 4.3±3.5 51% 3.6% không đủ Da đen Ấn 2.5(0.1816 4.8 (1.2-16) 60.4% 27.3% Độ 16.5) 8.35±4.61 Không 99 Trung Quốc 73.7% 5.06±4.35 (2-18) rõ 9.79±4.59 Thông tin 538 Pakistan 64.4% 31.1% (0.8-18) không đủ 6.0±4.2 73 Iran 5.9 52.0% 100% (0.5-16) Copelovit 2010 112 Campuchia c 8.95 (0.6-15.75) 2002 Banaszak 2012 Kumar 2003 Won 2007 Bakkali 2011 63.4% 15.1 6.25% (3.7-2.73) Da Trắng (Hà Thông tin 76 2.7(median) 54.5% 15.8% Lan) không đủ Da Trắng(Hà Thông tin 102 3.3(median) 68% 31.3% Lan) không đủ Đông Bắc Ấn Thông tin 290 7.9±5.1 73.4% 38% Độ không đủ NewZealand, 49 6.1±3.8 71.4% 19.6% Âu Không 231 Phương Bắc 5.08 67.1% rõ NC*: Nghiên cứu; M: (median) trung vị, SD: (Standard Definition) độ lệch chuẩn, N: số bệnh nhân Theo thống kê nghiên cứu bảng 1.2, tỷ lệ bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid số nước châu Á Ấn Độ, Pakisstan, Iran cao số khu vực quần thể khác, tỷ lệ vào khoảng 30-40%, cao số nghiên cứu quần thể người châu Âu Đặc biệt nghiên cứu Banaszek CS thực 20 năm tổng số 178 bệnh nhân qua hai giai đoạn 1986-1995 1996-2005 thấy bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid tăng từ 15,8% lên 31,4% sau 10 năm [22] Phạm Văn Đếm CS (2015) thống kê năm có 458 trẻ mắc HCTHTP điều trị nội trú khoa Thận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ lệ bệnh nhân mắc HCTHTP chiếm 35,8% bệnh nhân toàn khoa Số bệnh nhân chẩn đoán mắc HCTHTP kháng thuốc streroid 258 bệnh nhân (chiếm 56,3% ) tổng số bệnh nhân mắc HCTHTP phải nhập viện điều trị [23] Như tỷ lệ bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid Việt Nam nghiên cứu Phạm Văn Đếm cộng Việt Nam so với nghiên cứu công bố giới cao 1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng HCTHTP kháng steroid 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng HCTHP kháng steroid 1.2.1.1 Triệu chứng lâm sàng Cũng giống hội chứng thận tiên phát, bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid có biểu lâm sàng ban đầu phù, là triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất, gặp hầu hết đợt phát bệnh đầu tiên, với đặc điểm: phù mặt, mi mắt, sau lan xuống ngực bụng, tay chân, phù trắng, mềm, ấn lõm, thường xuất tự nhiên hay sau bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp Phù tiến triển nhanh, thường mặt đến chân, sau phù tồn thân, thường kèm theo cổ chướng tự do, đơi có 10 dịch màng phổi, hạ nang (trẻ trai) Cân nặng tăng nhanh, tăng lên 10 - 30% cân nặng ban đầu Phù hay tái phát, với đợt tái phát bệnh, chế gây phù HCTHTP giảm áp lực keo Các dấu hiệu toàn thân khác da trẻ xanh xao, ăn, đơi đau bụng, sờ thấy gan to Shock giảm thể tích tuần hồn xảy gặp, nguyên nhân gây shock thường lượng lớn albumin qua nước tiểu với biểu lâm sàng đột ngột đau bụng, suy tuần hoàn ngoại vi chi lạnh, da tái, huyết áp hạ, phải cấp cứu kịp thời cho bệnh nhân khơng tử vong [3],[24] Ngồi bệnh nhân có thiểu niệu, số lượng nước tiểu ít, giảm áp lực keo, máu cô đặc, giảm lưu lượng máu đến thận nên giảm lọc Đặc biệt bệnh nhân kháng thuốc steroid có suy thận vơ niệu, kèm theo huyết áp cao Nhìn chung triệu chứng thường không định [24] 1.2.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng Thay đổi nước tiểu: protein niệu cao > 50mg/kg/24h, protein/creatinine > 200mg/mmol >40mg/m2 da/giờ gặp trụ HCTHTP kháng thuốc steroid, protein niệu thường khơng có tính chọn lọc làm điện di protein nước tiểu, tỷ số độ thải IgG transferin > 0,1 HCTH kháng thuốc xuất protein có trọng lượng lớn IgM, IgG transferrin Đái máu: phụ thuộc thể tổn thương mô bệnh học, 22,7% bệnh nhân thể tổn thương tối thiểu xuất đái máu, thể xơ cứng cầu thận phần khu trú 48,4%, thể viêm cầu thận tăng sinh màng 58,8%, tỷ lệ đái máu chung bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid 32% [18], [25] Thay đổi sinh hóa xét nghiệm máu bao gồm protein toàn phần giảm, thường < 56 g/l, 80% bệnh nhân mắc HCTHTP có mức giảm protein máu T biểu mức độ phù lâm sàng .112 Bảng 3.54: Liên quan đa hình di truyền 288C>T nhiễm trùng, tỷ suất chênh OR bệnh nhân mắc HCTTH .112 Bảng 3.55: Liên quan đa hình di truyền 288C>T thể mô bệnh học 113 Bảng 3.56: Liên quan đa hình di truyền 288C>T suy thận giai đoạn cuối, tỷ suất chênh OR kết thúc nghiên cứu bệnh nhân mắc HCTTH .113 Bảng 3.57: Liên quan đa hình di truyền 288C>T tử vong, tỷ suất chênh OR kết thúc nghiên cứu bệnh nhân mắc HCTTHTP 114 Bảng 3.58: Liên quan đa hình di truyền 288C>T kết cục điều trị kết thúc nghiên cứu bệnh nhân mắc HCTTHTP 114 Bảng 4.1: Bảng thống kê tỷ lệ kháng thuốc steroid tuổi khởi phát trung bình từ nghiên cứu 10 năm quần thể khác 116 Bảng 4.2: Bảng thống kê tỷ lệ trẻ trai mắc HCTHTP 10 năm qua nghiên cứu quần thể khác 118 Bảng 4.3: Phân loại thể mô bệnh học bệnh nhân mắc HCTHTP nhạy cảm kháng thuốc steroid tổng hợp từ nghiên cứu 131 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Y Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi trẻ mắc HCTHTP kháng steroid 77 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân thể không đơn 80 Biểu đồ 3.3: Tính chất kháng thuốc bệnh nhân nhóm kháng steroid 81 Biểu đồ 3.4: Phân bố bệnh nhân theo thể mô bệnh học nhóm kháng steroid 88 Biểu đồ 3.5: Phân bố số đa hình di truyền exon 92 Biểu đồ 3.6: Phân bố đa hình di truyền exon hai nhóm nhạy cảm kháng thuốc 93 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Vị trí protein cầu thận gen tương ứng .25 Hình 1.2: Bản đồ phân bố đột biến gen bệnh nhân mắc HCTH kháng thuốc steroid có tính chất gia đình 33 Hình 1.3: Sơ đồ minh họa vị trí gen exon gen NPHS2 37 Hình 1.4: Vị trí protein podocyte màng lọc cầu thận 38 Hình 1.5: Hình minh họa tần xuất phát thấy ĐHDT đột biến gen NPHS2 bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid số nước giới 43 Hình 1.6: Mơ tả Single nucleotid polymorphisms .45 Hình 1.7: Quy trình PCR 49 Hình 1.8: Cấu trúc dNTP ddNTP 51 Hình 1.9: Giải trình tự theo phương pháp Sanger .52 Hình 1.10: Giải trình tự gen máy tự động [94] 53 Hình 3.1: Hình ảnh điện di sản phẩm PCR tối ưu nhiệt độ gắn mồi 94 Hình 3.2: Minh họa kết giải trình tự exon gen NPHS2 95 Hình 3.3: Hình ảnh điện di sản phẩm PCR tối ưu nhiệt độ gắn mồi 95 Hình 3.4: Minh họa kết giải trình tự exon gen NPHS2 96 Hình 3.5: Hình ảnh điện di sản phẩm PCR tối ưu nhiệt độ gắn mồi 97 Hình 3.6: Hình ảnh điện di sản phẩm PCR tối ưu nồng độ mồi 97 Hình 3.7: Minh họa kết giải trình tự exon gen NPHS2 98 Hình 3.8: Hình ảnh điện di sản phẩm PCR tối ưu nhiệt độ gắn mồi 99 Hình 3.9: Minh họa kết giải trình tự exon gen NPHS2 99 Hình 3.10: Hình ảnh điện di sản phẩm PCR tối ưu nhiệt độ gắn mồi .100 Hình 3.11: Minh họa kết giải trình tự exon gen NPHS2 101 Hình 3.12: Hình ảnh điện di sản phẩm PCR tối ưu nhiệt độ gắn mồi .101 Hình 3.13: Hình ảnh minh họa kết giải trình tự exon gen NPHS2 102 Tonny H.M Banh, et al., Ethnic Diffifences in Incidence and Outcomes of Chilhood Nephrotic Syndrome Clin J Am Soc Nephr ol, , 2016 11(10): p 1760-1767 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2012: p 172–176 Lê Nam Trà and N.N Sáng, Hội chứng thận hư kháng thuốc steroid Nhà xuất Y học, , ed S.g.k.N khoa 2013, Hà Nội Niaudet, P Steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome in children www.upt odate.com , 2014 Francesca Becherucci, et al., Chronic kidney diseas e in children Clinical Kidney J ournal, , 2016 9(4): p 583-591 Albert o Z., et al., Steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome in children follow-up and risk factors for end-stage renal disease J Bras Nefrol, , 2013 35: p 1-10 Nguyen Thi Quynh Huong, et al., Chronic kidney diseas e in children: The National Paediatric Hospital experience in Hanoi, Vietnam Nephrology,, 2009 14: p 722-727 Olivia B., et al., Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Genetic Aspects Seventh Editi on, , ed P Nephrology Vol Vol 1, 2016 2710 Nicolas Boute, et al., NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid resistant nephritic syndrome Nature genetics, 2000 12(4): p 349-354 Karle S.M., et al., Novel mutations in NPHS2 detected in both familial and sporadic steroid-resistant nephrotic syndromes J Am Soc Nephr ol, 2002 13(2): p 388-393 Ruf R.G., et al., Patients with mutations in NPHS2 (podocin) not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome J Am Soc Nephr ol, 2004 15(3): p 722–732 Sadowski C.E., et al., A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome J Am Soc Nephrol, , 2015 26(6): p 1279-1289 Hinkes B.G., et al., Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cas es are caused by mutations in genes (NPHS1, NPHS2, WT1, and LAMB2) Pediatrics,, 2007 119(4): p 907-919 Satin S., et al., Clinical utility of genetic testing in children and adult with steroid-resistant nephrotic syndrome Clin J Am Soc Nephr ol,, 2012(6): p 1139-1148 Jam eeca A.K., et al., Steroid-resistant nephrotic syndrome: impact of genetic testing Ann Saudi Med, 2013 33(6): p 533-538 M.N., R., and, and G R.A, The Genetics of Nephrotic Syndrome J Pediatr Genet, , 2016 5: p 15-24 Svjetlana Lovric, et al., Genetic testing in steroid-resistant nephrotic syndrome: when and how? Nephrol Dial Transplant, 2016 31: p 1802–1813 Boyer O., et al., Idiopathic nephrotic syndrome Arch Pediatr , 2017 24(12): p 1338-1343 Kevin D Mcryde, D.B Kershaw, and a.W.E Sm oyer, Pediatric Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome Curr Probl Pediatr,, 2001 31: p 275-307 Glom erulonephritis, K C.P.G.f., Steroid-resistant nephrotic syndrome in children Kidney International Supplem ents 2, chapter 20 21 22 23 24 25 Glom erulonephritis, K C.P.G.f., Steroid-sensitive nephrotic syndrome in children Kidney Internati onal Supplem ent s 2, chapter 3, 2012: p 163–171 Neesha Hussain, et al., The rationale and design of Isight into Nephrotic Syndrome: Investigating Genes, Health and Therapeutics (INSIGHT): a prospective cohort study of childhood nephrotic syndrome BMC nephrol ogy, 2013: p 1-11 Banaszak B and B P., The increasing incidence of initial steroid-resistant in childhood nephrotic syndrome Pediatr Nephrol, 27(6), 927-932 Pediatr Nephr ol, 2012 27(6): p 927-932 Phạm Văn Đếm, et al., Một số yếu tố dịch tễ lâm sàng Hội chứng thận hư Khoa Thận Lọc máu, Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015 Tạp chí Y học Thực hành, 2015 624: p 45-53 Niaudet, P., and, and O Boyer, Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Clinical Aspects , in Pediatric Nephrology, S Editi on, Edit or 2016 p 840-869 Niaudet, P., Complications of nephrotic syndrome in children upt odate.com, 2016: p 1-5 26 27 28 29 30 31 2017 8: p 29-37 32 33 34 35 36 Wygledowska G., Grygalewicz J., and M E., Natural coagulation inhibitors; antithrombin III, prot ein C, protein S in children with hypercoagulation due to nephrotic syndrome Med Wieku Rozwoj, 2001 5(4): p 377-388 Citak A., et al., Hemostatic problems and thromboembolic complications in nephrotic children Pediatr Nephrol, 2000 14(2): p 138-142 Trần Hữu Minh Quân, et al., Đặc điểm hội chứng thận hư kháng steroid bệnh viện Nhi Đồng I Hội nghị Nhi Kh oa năm 2014 bệnh viện Nhi đồng I, 2014: p 2-6 Roy R., et al., Steroid resistant nephrotic syndrome in children: Clinical pres entation, renal histology, complications, treatment and outcome at Bangabandhu Sheikh Mujib Medi cal Universit y, Dhaka, Bangladesh IOSR Journal Of Pharmacy, 2014 4(11): p 01-07 (ISKDC):, I.S.o.K.D.i.C., Nephrotic syndrome in children: Prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis Kidney Internati onal,, 197 13(159-165) Noureddin Nourbakhsh and R.H Mak, Steroid-resistant nephrotic syndrome: past and current perspectives Pediatric health, m edicine and Therapeutics 37 Gorensek M.J., Lebel M.H., and N J.D., Peritonitis in children with nephrotic syndrome Pediatrics, 1988 81(6): p 849-856 38 39 40 41 Lil ova M.I., Velkovski I.G., and T I B., Thromboembolic complications in children with nephrotic syndrome in Bulgaria (1974-1996) Pediatr Nephrol, 2000 15(1): p 74-78 Suri D., et al., Thromboembolic complications in childhood nephrotic syndrome: a clinical profile Clin Exp Nephr ol, 2014 18(5): p 803-813 Wang S.J., et al., Hypovol emia and hypovol emic shock in children with nephrotic syndrome Cta Paediatr Taiwan, 2000 41(4): p 179-183 Tsau Y.K., et al., Complications of nephrotic syndrome in children J Form os Med Assoc, 1991 90(6): p 555-559 42 43 44 45 46 47 48 Afroz S., Khan A.H., and R D.K., Thyroid function in children with nephrotic syndrome Mym ensingh Med J, 2011 20(3): p 407-411 Sharma S., Dabla P.K., and K M., Evaluation of Thyroid Hormone Status in Children with Steroid Resistant Nephrotic Syndrome: A North India Study Endocr Metab Immune Disord Drug Target s, 2015 15(4): p 321-324 Hacıham dioğlu D.Ö., Kalm an S., and G F., Long-term results of children diagnosed with idiopathic nephrotic syndrome; single center experience Turk Pediatri Ar s, 2015 50(1): p 37-44 Rebecca Hj orten, Zohra Anwar, and K.J Reidy, Long-term Outcomes of Chilhoood Onset Nephrotic Syndrome Frontiers in Pediatrics, 2016 4(53): p 1-6 Rheault M.N., et al., Increasing frequency of acute kidney injury amongst children hospitalized with nephrotic syndrome Pediatr Nephrol, 2014 29(1): p 139-1347 Rheault M.N., et al., AKI in Children Hospitalized with Nephrotic Syndrome Clin J Am Soc Nephrol, 2015 10(12): p 2110-2118 Afshan Ya seen, et al., Acute kidney injury in idiopathic nephrotic syndrome of childhood is a major risk factor for the development of chronic kidney disease Renal Failure, 2017 39(1): p 323-327 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 Colquitt J.L., et al., The clinical effectiveness and cost-effectiveness of treatments for children with idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome: a systematic review Health Technology Assessm ent, 2007 11: p 1-114 Weber S., et al., NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant nephrotic syndrome and low post-transplant recur rence Kidney Int, 2004 66(2): p 571–579 Ha, T.-S., Genetics of hereditary nephrotic syndrome: a clinical revi ew Korean J Pediatr, 2017 60(3): p 55-63 Agnieszka Bierzynska and M Saleem, Recent advance in understanding and treating nephrotic syndrome F1000Research, 2017 6: p 1-7 Michelle N Rheault and R.A Gbadegesin, The Genetics of Nephrotic Syndrome J Pediatr Genet, 2016 5: p 15-24 Kari Jam eeca A., et al., Steroid-resistant nephrotic syndrome: impact of genetic testing Ann Saudi Med, 2013 33(6): p 533-538 Trautm ann A., et al., Spectrum of steroid-resistant and congenital nephritic syndrome in children: The PodoNet Registry Cohort Clin J Am Soc Nephrol, 2015 10: p 592-600 Niaudet, P., Denys -drash syndrome Orphanet encyclopedia, 2004: p 1-3 Ch o H.Y., et al., WT1 and NPHS2 mutations in Korean children with steroid-resistant nephrotic syndrome Pediatr Nephr ol, 2008 23: p 63-70 Lipska B.S., et al., Genot ype-phenotype associations in WT1 glomerulopathy International Sociaty of nephrology, 2014 85(5): p 1169-1178 Siji A., et al., Screening of WT1 mutations in exon and in children with steroid resistant nephrotic syndrome from a single centre and establishment of a rapid screening assay using high-resolution melting analysis in a clinical setting BMC Medical Genetics, 2017 18(1): p 1-10 Niaudet, P., Congenital nephrotic syndrome, Finnish type Orphanet encycl opedia, 2001: p 1-4 61 62 63 2017 10: p 119-123 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 nephrotic syndrome Ren Fail, , 2014 36(9): p 1395-1398 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 Wu L Q., et al., Two novel NPHS1 mutations in a Chinese family with congenital nephrotic syndrome Genet Mol Res, 2011 10(4): p 2517-2522 Lee B.H., et al., Two Korean Infants with Genetically Confirmed Congenital Nephrotic Syndrome of Finnish Type J Korean Med Sci, 2009 241(1): p 210-214 Phạm Văn Đếm, et al., Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thay đổi di truyền gen NPHS1 trẻ mắc hội chứng thận hư bẩm sinh Y học Việt Nam Rahim e Renda, et al., Children with Steroid-resistant Nephrotic Syndrom Single- Center Study Int J Pediatr, 2016 4(1): p 1233-1242 Ghazi Al-salaita, et al., Steroid Resistant Nephrotic Syndrome in Pediatric Patients: Histopathological Patterns at King Hussein Medical Center JRMS, 2016 23(1): p 28-33 Phạm Văn Đếm, et al., Điều trị trẻ mắc hội chứng thận hư kháng thuốc steroid khoa Lọc máu, Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015 Tạp chí Y học Thực hành, 2015 624: p 39-42 Alwadhi R.K., Mathew J.L., and R B., Clinical profile of children with nephrotic syndrome not on glucorticoid therapy, but presenting with infection J Paediatr Child Health, 2008 20: p 1-28 Moorani K.N., Khan K.M., and R A., Infections in children with nephrotic syndrome J Coll Physicians Surg Pak, 2003 13(6): p 337-339 The Human Gene Database 2017 [cited 2017 20/05/2017] Schwarz K., et al., Podocin, a raft-associated component of the glomerular slit diaphragm, interacts with CD2AP and nephrin J Clin Invest, 2011 108(11): p 1621–1629 Gigante M., et al., Molecular and genetic basic of inherited nephrotic syndrome Internati onal J ournal of Nephrology, 2011: p 1-15 Caridi G., et al., Prevalence, genetics, and clinical features of patients carrying podocin mutations in steroid-resistant nonfamilial focal segmental glomerulosclerosis J Am Soc Nephr ol, 2001 12(12): p 2742-2746 Yaacov F., et al., Mutations in NPHS2 encoding podocin are a prevalent caause of steroid-resisstant nephrotic syndrome among Israeli-Arab children J Am Soc Nephrol, 2002 13(2): p 400-405 Büscher A.K., et al., Rapid Response to Cyclosporin A and Favorable Renal Outcome in Nongenetic Versus Genetic Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome Clin J Am Soc Nephrol , 2016 11(2): p 245-253 Mitra Basiratnia, et al., NPHS2 gene in steroid-resistant nephrotic syndrome: Prevalence, clinical cours e, and mutational spectrum in South-West Iranian Iran J Kidney Dis, 2013 7: p 357-362 Dhandapani M.C., et al., Report of novel genetic variation in NPHS2 gene associated with idiopathic nephrotic syndrome in South Indian children Clin Exp Nephr ol, 2017 21(1): p 127-133 Babak Behnam, Farzaneh Vali, and N Hooman, Genetic Study of Nephrotic Syndromein Iranian Children-Systematic Review Journal of Pediatric Nephr ology, 2016 4(2): p 51-55 Maruyam a K., et al., NPHS2 mutations in sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome in Japanese children Pediatr Nephr ol, 2003 5(18): p 412–416 Bedi Rachm adi, Ani Melani, and M onnens, NPHS2 gene mutation and polymorphisms in Indonesian children with steroid – resistant nephrotic syndrome Open Journal of Pediatrics, 2015 5: p 27-33 Wang Y., et al., Mutation spectrum of genes associated with steroid-resistant nephrotic syndrome in Chinese children Gene, 2017 119(17): p 30320-30327 Wang F., et al., Spectrum of mutations in Chines e children with steroid-resistant nephrotic syndrome Pediatr Nephrol, 2017 18(1): p 516-520 Az ocar M., et al., NPHS2 Mutation analysis study in children with steroid-resistant nephrotic syndrome Rev Chil Pediatr, 2016 87(1): p 31-33 Guaragna M.S., et al., NPHS2 Mutations: A Closer Look to Latin American Countries Bi oM ed Research International, 2017: p 1-6 Bouchireb K., et al., NPHS2 mutations in steroid-resistant nephrotic syndrome: a mutation update and the associated phenotypi c spectrum Hum Mutat, 2014 35(2): p 178-186 A Vignal, D.M., M SanCri stobal cộng sự, A review on SNP and other types of molecular markers and their use in animal genetics Genet Sel Evol, 2002 34(3): p 275-305 Roshan Karki , D P., Robert C Elst on and Cristiano Ferlini, Defining “mutation” and “polymorphism” in the era of personal genomics BMC Medical Genomics, 2015 8:37 Schork N.J., F.D., and Lanchbury J.S, Single nucleotide polymorphisms and the future of genetic epidemiology Clin Genet, 2000 58(4): p 250-264 JUNLI), J.L.N.H., GENETICS OF NEPHROTIC SYNDROME IN SINGAPORE PAEDIATRICS PAT IENTS NUS A THESIS SUBMITTED FOR THE DEGREE OF MASTERS OF SCIENCE DEPARTMENT OF PAEDIATRICS NATIONAL UNIVERSITY OF SINGAPOR 2012 Megrem is S., et al., Nucl eotide variations in the NPHS2 gene in Greek children with steroid-resistant nephrotic syndrome Genet Test M ol Bi omarker s , 2009 13(2): p 249-256 STEPHANIE M KARLE, B.U., VERA RONNER, LISA GLAESER, FRIEDHELM HILDEBRANDT, ARNO FUCHSHUBER, Novel mutations in NPHS2 detected in both familial and sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome J Am Soc Nephr ol, 2002 13: p 388-393 Zihua Yu, J.D., Jianping Huang, Yong Ya o, Huijie Xiao, Jingjing Zhang, Jingcheng Liu and Jiyun Yang, Mutations in NPHS2 in sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome in Chines e children Nephrol Dial Transplant, 2005 20: p 902–908 Ren Q and Y Sy, NPHS2 variation in children with late steroid-resistant nephrotic syndrome New York Science J ournal, 2011 4: p 30-33 Yiheng Dai, et al., NPHS2 variation in Chinese southern infants with late steroid-resistant Koziell A., et al., Genotype/phenotype cor relations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic syndrome advocate a functional inter-relationship in glomerular filtration Hum an Mol ecular Genetics, 2002 11: p 37 9-388 Tobias B Huber, M.S., Bjoă rn Hartleben, Leonie Sernetz, Miriam Schmidts, Enken Gundlach, M oin A Saleem, Gerd Walz, Thomas Benzing, Molecular basis of the functional podocin–nephrin complex: mutations in the NPHS2 gene disrupt nephrin targeting to lipid raft microdomains Human M olecular Genetics, 2003 12 : p 3397–3405 Văn, T.T., PCR số kỹ thuật y sinh học phân tử Nhà xuất Y học, 2010 Dương, H.H.T., Sinh học phân tử Nhà xuất Giáo dục, 2003: p 190-197, 200-204 Jerem y W.Dale, Malcolm von Schantz, and N Plant, From genes to genomes: Concepts and Applications of DNA technology J ohn Wiley and Sons, LTD, 2002 3: p 143-159, 161-173, 192-206 E., P., Color Atlas of Genetics Thiem e Stuttgart 2007, New York Joseph T Flynn, et al., Clinical Practice Guideline for Screening and Management of High Blood Pressure in Children and Adolescents Pediatrics, 2017 140(3): p e20171904 WHO, Haemoglobin concentrations for the diagnosis of annaemia and assessment of severity, in VMNIS 2011 Lê Nam Trà and c sự, Các giá trị sinh học người Việt Nam thập niên 19 kỷ XX Nhà xuất Y học, 2003 Schwartz George J., et al., New Equations to Estimate GFR in Children with CKD J Am Soc Nephrol, 2009 20(3): p 629-637 gr oup, K.D.I.G O.K.C.w., KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease Kidney Int Suppl, 2013 3: p 1-150 Long, T.Đ., Cách lấy nước tiểu, Bệnh học thận tiết niệu sinh dục lọc máu trẻ em Nhà xuất y học, 2012: p 25-28 Garibyan, L., and, and N Avashia, Res earch Techniques Made Simple: Polymerase Chain Reaction (PCR) J Invest Derm at ol , 2014 133(3): p e6 Văn, T.T., PCR số kỹ thuật y sinh học phân tử Nhà xuất Y học, Hà Nội, 2010 Shatha Hussain Ali, et al., R229Q Polymorphism of NPHS2 Gene in Group of Iraqi Children with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome Internati onal J ournal of Nephrology, 2017: p 1-5 Phạm Văn Đếm, et al., Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thay đổi di truyền 02 đa hình đơn exon (rs3738423) exon (rs74315342) gen NPHS2 trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid Y học Việt Nam , 2017 460(1): p 133-138 ... nhân mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc sterroid Mục tiêu 2: Phát thay đổi di truyền gen NPHS2 trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid Mục tiêu 3: Phân tích mối tương quan. .. mối tương quan kiều hình kiểu gen trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid 4 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan HCTHTP kháng thuốc steroid Trong năm 1950 kỷ XX, steroid bắt đầu sử... HCTHTP kháng thuốc steroid, nghiên cứu nhận thấy tỷ lệ phát thấy thay đổi di truyền gen NPHS2 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc stroid cao hẳn [13] Đặc biệt nghiên cứu bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc