BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM HÀ THỊ BÍCH NGỌC ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GANMO TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM HÀ THỊ BÍCH NGỌC ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GANMO TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 8.720.115 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Bá Tuyến HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Trong q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn này, nhận bảo nhiệt tình thầy cơ, giúp đỡ bạn đồng nghiệp, động viên gia đình người thân Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc, Phòng đào tạo sau đại học Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam Bộ môn Dược trường Đại học Y Hà Nội Ban giám đốc, khoa Châm cứu-PHCN Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công an Đã tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập hồn thành nghiên cứu Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn Thiếu tướng – Phạm Bá Tuyến người thầy mẫu mực hết lòng bảo, dìu dắt đường học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin cảm ơn anh chị, đồng chí đồng nghiệp trước, bạn bè đồng nghiệp sẵn sang giúp đỡ học tập sống Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn đến bố mẹ, chồng tơi người thân gia đình, người ln hết lòng tơi sống đường nghiên cứu khoa học Hà Nội, 28 tháng 03 năm 2019 Hà Thị Bích Ngọc LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu, kết luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Nếu sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm! Tác giả luận văn Hà Thị Bích Ngọc DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanin aminotransferase AST Aspartat aminotransferase BC Bạch cầu BMI Body mass index – số khối thể BGNMKDR Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV ĐTĐ Đái tháo đường GNM Gan nhiễm mỡ HA Huyết áp HB Hemoglobin HC Hồng cầu HDL High density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng cao) HDL-C High density lipoprotein- Cholesterol LDL Low density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng thấp) LDL-C Low density lipoprotein- Cholesterol THA Tăng huyết áp TG Thế giới UDCA Acid Ursodeoxycholic WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học đại VGMKDR Viêm gan mỡ không rượu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 GAN NHIỄM MỠ THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Dịch tễ 1.1.3 Bệnh sinh gan nhiễm mỡ .5 1.1.4 Chẩn đoán GNM 1.1.5 Điều trị gan nhiễm mỡ 10 1.2 GAN NHIỄM MỠ THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 15 1.2.1 Bệnh danh 15 1.2.2 Bệnh nguyên bệnh 15 1.2.3 Phân loại thể bệnh theo YHCT 15 1.3 Các nghiên cứu điều trị gan nhiễm mỡ y học cổ truyền 18 1.3.1 Trên giới 18 1.3.2 Tại Việt Nam 19 1.3.3 Một số mơ hình nghiên cứu thực nghiệm 20 1.4 BÀI THUỐC GANMO 22 1.4.1 Cấu tạo thuốc 22 1.4.2 Mô tả vị thuốc có thành phần thuốc GANMO 23 1.4.3 Dạng bào chế thuốc nghiên cứu .26 Chương 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .27 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU 27 2.1.1 Thuốc nghiên cứu 27 2.1.2 Hóa chất máy móc sử dụng nghiên cứu .29 2.2 ĐỘNG VẬT NGHIÊN CỨU 30 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.3.1 Nghiên cứu độc tính viên nén GANMO 31 2.3.2 Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM thực nghiệm 33 2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 38 2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 38 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1 NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CỦA VIÊN NÉN GANMO 40 3.1.1 Nghiên cứu độc tính cấp .40 3.1.2 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn 41 3.1.3 Đánh giá chức tạo máu .42 3.1.4 Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan 46 3.1.5 Đánh giá chức gan: .49 3.1.6 Đánh giá chức thận: 51 3.1.7 Thay đổi mô bệnh học: 52 3.2 TÁC DỤNG CỦA VIÊN NÉN GANMO TRÊN MƠ HÌNH GÂY RỐI LOẠN LIPID MÁU THỰC NGHIỆM 59 3.2.1 Tác dụng điều chỉnh lipid máu mô hình nội sinh 59 3.2.2 Tác dụng điều chỉnh lipid máu mơ hình ngoại sinh 66 Chương 4: BÀN LUẬN 75 4.1 Độc tính của viên nén bao phim GANMO thực nghiệm 76 4.1.1 Độc tính cấp .76 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 77 4.2 Tác dụng viên GANMO mơ hình gây rối loạn lipid máu thực nghiệm 83 4.2.1 Bàn luận tác dụng GANMO mơ hình nội sinh chuột nhắt trắng .85 4.2.2 Bàn luận tác dụng GANMO mơ hình ngo ại sinh chuột cống trắng 88 4.2.3 Bàn luận chế tác dụng thuốc GANMO theo y học đại 92 4.2.4 Bàn luận chế tác dụng thuốc GANMO theo y học cổ tru yền 94 KẾT LUẬN 96 KIẾN NGHỊ 98 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp Thuốc thử viên nén GANMO .40 Bảng 3.2 Ảnh hưởng GANMO đến thể trọng chuột cống trắng 41 Bảng 3.3 Ảnh hưởng GANMO đến số lượng hồng cầu máu chuột cống trắng 42 Bảng 3.4 Ảnh hưởng GANMO đến hàm lượng huyết sắc tố máu chuột cống trắng 43 Bảng 3.5 Ảnh hưởng GANMO đến hematocrit máu chuột cống trắng 43 Bảng 3.6 Ảnh hưởng GANMO đến thể tích trung bình hồng cầu máu chuột cống trắng 44 Bảng 3.7 Ảnh hưởng GANMO đến số lượng bạch cầu máu chuột cống trắng .44 Bảng 3.8 Ảnh hưởng GANMO đến công thức bạch cầu máu chuột cống trắng .45 Bảng 3.9 Ảnh hưởng GANMO đến số lượng tiểu cầu máu chuột cống trắng .45 Bảng 3.10 Ảnh hưởng GANMO đến hoạt độ AST (GOT) máu chuột cống trắng .46 Bảng 3.11 Ảnh hưởng GANMO đến hoạt độ ALT (GPT) máu chuột cống trắng .48 Bảng 3.12 Ảnh hưởng GANMO đến nồng độ bilirubin toàn phần máu chuột cống trắng 49 Bảng 3.13 Ảnh hưởng GANMO đến nồng độ albumin máu chuột cống trắng 50 Bảng 3.14 Ảnh hưởng GANMO đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột cống trắng .50 Bảng 3.15 Ảnh hưởng GANMO đến nồng độ creatinin máu chuột cống trắng .51 Bảng 3.16 Mơ hình rối loạn lipid máu Poloxamer 407 59 Bảng 3.17 Tác dụng viên nén GANMO lên nồng độ triglycerid mơ hình nội sinh 60 Bảng 3.18 Tác dụng viên nén GANMO lên nồng độ cholesterol tồn phần mơ hình nội sinh 61 Bảng 3.19 Tác dụng viên nén GANMO lên nồng độ HDL- cholesterol mơ hình nội sinh 62 Bảng 3.20 Tác dụng viên nén GANMO lên nồng độ non-HDL-C mơ hình nội sinh 64 Bảng 3.21 Sự thay đổi trọng lượng chuột thời gian nghiên cứu 66 Bảng 3.22 Mơ hình gây RLLPM hỗn hợp dầu cholesterol 68 Bảng 3.23 Tác dụng atorvastatin lên mơ hình RLLPM ngoại sinh sau tuần 69 Bảng 3.24 Tác dụng Ganmo liều thấp lên mô hình RLLPM ngoại sinh sau tuần 69 Bảng 3.25 Tác dụng Ganmo liều cao lên mơ hình RLLPM ngoại sinh sau tuần 70 Bảng 3.26 Tác dụng atorvastatin lên mơ hình RLLPM ngoại sinh sau tuần 72 Bảng 3.27 Tác dụng Ganmo liều thấp lên mơ hình RLLPM ngoại sinh sau tuần 72 Bảng 3.28 Tác dụng Ganmo liều cao lên mơ hình RLLPM ngoại sinh sau tuần 73 96 hóa Tóm lại, thuốc GANMO có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu nhờ việc làm giảm hấp thu ống tiêu hóa, đồng thời tác động lên chuyển hóa tế bào, ức chế enzym HMG-CoA reductase, làm cản trở trình sinh tổng hợp cholesterol, làm tăng tổng hợp hấp thụ thể LDL-C để làm tăng thối giáng LDL-C Vì vậy, thuốc có tác dụng điều chỉnh lipid máu mơ hình nội sinh ngoại sinh 4.2.4 Bàn luận chế tác dụng thuốc GANMO theo y học cổ truyền GANMO thuốc kinh nghiệm bác sỹ Phạm Bá Tuyến sáng chế có tác dụng điều trị tốt chứng Đàm thấp - chứng hậu có liên hệ mật thiết với bệnh gann nhiễm mỡ y học đại Thành phần gồm: Trần bì, Bạch truật, Cốt khí, Hà diệp, Hải tảo, Thảo minh, Trạch tả, Hà thủ ơ, Sơn tra, Đại hồng chế Cơng dụng là: Thanh nhiệt, lợi thấp, hóa đàm tiết trọc Chủ trị thể đàm thấp: người nặng nề, béo, thích nằm, tồn thân mệt mỏi, mắt vàng, buồn nôn, bụng trướng, chậm tiêu, tứ chi rã rời, lưỡi bệu, có vết hằn, rêu lưỡi trắng dầy, mạch trầm hoạt Chứng trạng có tương quan với bệnh gan nhiễm mỡ y học đại Phân tích thuốc: Sơn tra có tác dụng tiêu thực, đạo trệ, tiêu tích chất dầu mỡ Trần bì: vận dụng nguyên lý “trị đàm tiên trị khí, khí thuận đàm tự tiêu” mà lý khí, kiện tỳ để hóa đàm Trạch tả: lợi niệu, trừ thấp, hóa đàm Thảo minh: nhuận tràng mà thải đàm qua đường tiêu hóa Cốt khí, Hà diệp: thấo nhiệt hóa đàm Đại hồng: tiêu tích trệ, phá ứ huyết, nhuận tràng Hải tảo: nhuyễn kiên, tiêu đờm, lợi niệu Bạch truât: kiện tỳ táo thấp Cả thuốc có tác dụng: Thanh nhiệt, lợi thấp, hóa đàm tiết trọc Đàm ngưng khí lại trở trệ Cho nên dùng Trần bì lý khí hóa đàm, làm cho khí thuận đàm giáng Khí hòa đàm giáng Liên hệ với y học đại, Trần bì có chứa hoạt chất citrusflavonoid có tác dụng giảm lipid máu phòng chống xơ vữa động mạch Thành phần hóa học ursolic acid BS Hà Thị Bích Ngọcq 97 quercetin chứng minh có khả làm giảm nồng độ cholesterol LDL-C Đàm thấp sinh Thấp khứ đàm tiêu Vì dùng vị Trạch tả, có tác dụng lợi thủy thẩm thấp, đưa thấp trọc qua đường tiểu tiện Sơn tra, Hà diệp có chứa flavonoid có tác dụng oxy hóa gốc tự do, làm giảm số lượng HMG-CoA reductase, làm cản trở trình sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm lipid máu Tác dụng tương đương với cơng dụng hóa nhiệt đàm y học cổ truyền [59] Mặt khác, thành phần thuốc có vị Đại hồng, Thảo minh tác dụng nhuận tràng mà thải đàm qua đường tiêu hóa Trong Thảo minh có chứa hoạt chất anthranoid có tác dụng nhuận tràng dẫn đến giảm thời gian lưu giữ thức ăn ruột có tác dụng ức chế lipase tụy làm giảm nhũ tương hóa lipid, nhờ hạ lipid máu [4], [77] Như vậy, công dụng trừ đàm, hóa thấp thuốc GANMO có liên hệ mật thiết với y học đại Nghiên cứu chúng tơi cho thấy viên nén GANMO có tác dụng tốt điều chỉnh rối loạn lipid máu mô hình nội sinh ngoại sinh BS Hà Thị Bích Ngọcq 98 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu độc tính viên nén bao phim GANMO tác dụng điều chỉnh RLLPM mơ hình nội sinh ngoại sinh động vật thực nghiệm, xin đưa kết luận sau: Về độc tính 1.1 Độc tính cấp: Viên nén bao phim GANMO khơng gây độc tính cấp chuột nhắt cho uống liều dung nạp tối đa 75ml/kg tương đương 10789 gam dược liệu/kg (gấp 29,7 lần liều tương đương dự kiến lâm sàng), khơng có chuột chết, khơng có dấu hiệu bất thường Như vậy, chưa xác định LD 50 chuột nhắt trắng thuốc thử viên nén GANMO theo đường uống 1.2.Độc tính bán trường diễn: Mẫu thuốc thử GANMO khơng gây độc tính bán trường diễn chuột cống trắng cho chuột cống trắng uống liều 15,1 g dược liệu/kg/ngày/ngày (liều tương đương liều dùng người) liều cao gấp lần (45,3 g dược liệu/kg/ngày/ngày) 90 ngày liên tục Tất số theo dõi tình trạng chung, cân nặng, chức tạo máu, chức gan, mức độ hủy hoại tế bào gan, chức thận mô bệnh học gan, thận nằm giới hạn bình thường, khơng có khác biệt rõ rệt so với lô chứng Tác dụng viên GANMO mô hình gây rối loạn lipid máu : 2.1 Trên mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế nội sinh: GANMO liều 30,2 g/kg/ngày (liều tương đương lâm sàng người) có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu gây P-407 chuột nhắt trắng thông qua BS Hà Thị Bích Ngọcq 99 làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, triglycerid, nồng độ non-HDL-Cholesterol làm tăng nồng độ HDL-Cholesterol GANMO liều 90,6 g/kg/ngày (liều tương đương gấp lâm sàng người) có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu gây P-407 chuột nhắt trắng thông qua làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, triglycerid, nồng độ non-HDLCholesterol làm tăng nồng độ HDL-Cholesterol GANMO liều 90,6 g/kg/ngày có tác dụng tốt liều 2,52 g/kg/ngày 2.2 Trên mơ hình gây rối loạn lipid máu theo chế ngoại sinh: - Ganmo liều 15,1/kg/ngày (liều tương đương lâm sàng) 45,3g/kg/ngày (liều gấp liều lâm sàng) có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu mô hình RLLPM ngoại sinh chuột cống trắng thơng qua tác dụng giảm số TC LDL-C Khơng có khác biệt rõ rệt hiệu tác dụng liều Tác dụng điều chỉnh RLLPM Ganmo liều so với atorvastatin 10mg/kg BS Hà Thị Bích Ngọcq 100 KIẾN NGHỊ Gan nhiễm mỡ bệnh lý ngày phổ biến giới Việt Nam Việc tìm áp dụng phương thuốc có hiệu quả, an tồn, giá thành hợp lý việc điều trị rối loạn lipid máu cần thiết Trong nghiên cứu cho thấy viên nén GANMO có tác dụng tốt điều chỉnh rối loạn lipid máu mơ hình nội sinh ngoại sinh Với mong muốn đưa viên nén GANMO vào ứng dụng thực tiễn, kiến nghị tiếp tục nghiên cứu về: - Nghiên cứu sâu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu viên nén GANMO thực nghiệm với thời gian nghiên cứu dài - Nghiên cứu sâu độc tính viên nén GANMO nhiều loài động vật khác - Tiếp tục đưa vào thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân rối loạn lipid máu để đánh giá hiệu điều trị, độ an tồn viên nén GANMO BS Hà Thị Bích Ngọcq TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Trần Ngọc Anh (2014), Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Tam tử dưỡng tâm thang thực nghiệm, Luận văn Thạc sĩ y học trường Đại học Y Hà Nội Bộ Y tế (2010), Dược điển Việt Nam IV Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ mơn Hóa sinh (2013), Hóa sinh lâm sàng, Trường Đại học Y Hà Nội, Nhà xuất Y học , Hà Nội Võ Văn Chi (1997), Từ điển thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr.237 - 1293 Nguyễn Tiến Chung (2011), Đánh giá tính an tồn tác dụng điều trị rối loạn lipid máu thuốc HTM thực nghiệm, Luận văn thạc sĩ y học trường Học viện Y - Dược học Cổ truyền Việt Nam Đỗ Trung Đàm (2006), Phương pháp ngoại suy liều có hiệu tương đương người động vật thí nghiệm, Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ thảo dược, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tr 377-392 Đỗ Trung Đàm (2014), Phương pháp xác định độc tính thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội Phạm Tử Dương (2011), Thuốc tim mạch, Nhà xuất Y học, tr 647 - 688 Đặng Trường Giang, Chử Văn Mến cộng (2014), Nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu viên nang cứng Simtosen thực nghiệm, Tạp chí Y dược học quân số 9-2014, tr 14-19 10 Vũ Việt Hằng (2013), Nghiên cứu tác dụng chế phẩm Giáng tiêu khát linh điều trị rối loạn lipid máu động vật đái tháo đường týp thực 11 nghiệm, Luận án Tiến sĩ, Đại học Y Hà Nội Phạm Quốc Hoàn (2013) Tổng quan dược liệu có tác dụng điều 12 chỉnh rối loạn lipid máu, Khóa luận tốt nghiệp, Trường Đại học Dược Hà Nội Đỗ Quốc Hương (2016), Nghiên cứu độc tính hiệu viên nang Lipidan điều trị hội chứng rối loạn lipid máu, Luận án Tiến sĩ, Trường Đại học Y Hà Nội BS Hà Thị Bích Ngọcq 13 Nguyễn Thùy Hương (2004), Nghiên cứu tác dụng viên nén Hạ mỡ điều trị hội chứng rối loạn lipid máu, Luận văn Bác sĩ chuyên khoa II, Trường Đại học Y Hà Nội 14 Hà Thị Thanh Hương (2012) Nghiên cứu độc tính bán trường diễn hiệu điều trị rối loạn lipid máu nguyên phát cốm tan Tiêu phì linh, luận 15 văn tốt nghiệp,Trường Đại học Y Hà Nội Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2001), Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học 16 Phạm Quốc Khánh (2003) Điều trị rối loạn lipid máu Ngũ Phúc tâm não thang, Tạp chí tim mạch, tr.3 - 17 Đỗ Tất Lợi (2001), Cây thuốc vị thuốc Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội 18 Lê Thành Lý (2001), Giá trị chẩn đoán siêu âm hai chiều GNM, Luận án tiến sỹ y học, Trường Đại Học Y Dược Thành ph ố H Chí Minh 19 Đoàn Thị Nhu (2006), Phương pháp nghiên cứu dược lý thuốc chống tăng lipid máu thuốc tác dụng vữa xơ động mạch, Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo , Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, tr.131 -138 20 Vũ Văn Sơn (2009), Đánh giá hiệu trà hòa tan Alisma ng ười có hội chứng rối loạn lipid máu nguyên phát, l uận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa cấp II trường Đại học Y Hà Nội 21 Phan Xuân Sỹ ( 2001), Đối chiếu hình ảnh gan tăng sáng siêu âm với lâm sàng mô bệnh học, Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại Học Y Hà Nội 22 Mai Phương Thanh (2013), Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Chỉ thực đạo trệ hoàn thực nghiệm, Luận văn Thạc sĩ y học trường Đại học Y Hà Nội 23 Nguyễn Phương Thanh (2011), Nghiên cứu độc tính tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu Monacholes thực nghiệm , Luận văn Bác sĩ nội trú trường Đại học Y Hà Nội BS Hà Thị Bích Ngọcq 24 Nguyễn Trọng Thơng (2011) Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu, Dược lý học, tập 2, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, tr 176-185 25 Nguyễn Trọng Thông , Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Phương Thanh, Đàm Đình Tranh (2013) Xây dựng mơ hình gây rối loạn lipid máu hỗn hợp dầu cholesterol chứa lượng thấp acid cholic chuột cống trắng, Tạp chí Nghiên cứu dược& Thơng tin thuốc , số 5/2013, tr 179- 181 26 Vũ Thị Thuận (2012), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn Lipid máu giảm xơ vữa mạch máu thuốc BBT thực nghi ệm ”, luận văn bác sỹ chuyên khoa II trường Học viện Y dược học cổ truy ền 27 Việt Nam Nguyễn Hải Thủy, Bùi Thị Thu Hoa (2006), Gan nhiễm mỡ, Kỷ yếu toàn 28 văn đề tài khoa học, tr 359-363 Tạ Thu Thủy (2016) Đánh giá tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid 29 máu cao lỏng Đại an, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội Phạm Thị Hà Trang (2015), Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Hạ mỡ NK thực nghiệm, Luận văn thạc sỹ y học, Học 30 viện Y dược học cổ truyền Việt Nam Trịnh Hùng Trường (2004), ‘‘Nhận xét tỷ lệ xơ vửa động mạch cảnh bệnh nhân gan nhiễm mỡ chẩn đoán qua siêu âm’’, Luận văn thạc sỹ y học, 31 Trường Đại Học Y Hà Nội Trần Việt Tú (2013), Nghiên cứu bắc cầu, đơn nhóm, nhãn mở, đánh giá an toàn hiệu cải thiện enzym gan thuốc Laennec bệnh nhân Việt Nam gan rượu gan nhiễm mỡ không rượu, Đề tài cấp Bộ y tế 32 Viện Dược liệu (2006), “Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý 33 thuốc từ dược thảo”, NXB Khoa học Kỹ thuật, tr.65 -127 Vũ Đình Vinh (2001), Hướng dẫn sử dụng xét nghiệm sinh hoá, Nhà xuất 34 Y học, tr 115-287 Vũ Đình Vinh (2001), “Lipid máu việc phòng chống rối loạn mỡ máu ” Nhà xuất Thanh niên, tr.87 - 89 TIẾNG ANH 35 Aithal, GP, Thomas, JA, Kaye, PV, et al Randomized, placebo-controlled BS Hà Thị Bích Ngọcq trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis 36 Gastroenterology 2008; 135:1176 Amarapurkar, DN, Hashimoto, E, Lesmana, LA, et al How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region and are there local 37 differences? J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:788 Ariz, U., et al "Nonalcoholic steatohepatitis, animal models, and biomarkers: 38 what is new?" Methods Mol.Biol 593 (2010): 109-36 Biller D.S.Kantrowitz B (1992) ‘‘Ultrasonography of diffuse liver disease Areview” J- Vet- Intern- Med, 6(2) pp 71-76 39 Brent A Neuschwander-Tetri MD(2005) ‘‘Nonalcoholic fatty liver diasease advanced therapy in gastroenterology and liver diasease’’ pp 40 671-674 Burger HG et al ( 2001) ‘‘Diabetes Mellius, Carbonhydrate Metabolism and 41 Lipid Disorders’’ In Endocrinology pp 37:667-872 Burt A.D, McSweenR.N.M, Peters T.J, Simpson K.J.(1991) “Nonalcoholic fatty liver: causes and complications.” Oxford Textbook of Clinical 42 Hepatology Oxford University Press pp 865-871 Cao Y, Bei W, Hu Y et al (2012), “Hypocholesterolemia of Rhizoma Coptidis alkaloids is related to the bile acid by up-regulated CYP7A1 in hyperlipidemic 43 rats”, Phytomedicine, 19(8-9), pp 686-692 Coopergerg P.G, Rowley V.A (1990) ‘‘Addominal sonographic examination technique.’’ Taveras JM(eds) Radiology : diagnosis imaging intervention’’ Philadelphia JB Lippincott.pp 1-11 44 Cornforth JW, Hart PD’A, Rees RJW and Stock JA (1951), “Antituberculous effect of certain surface-active polyoxyethylene ethers in mice”, Nature, 168, pp.150 -153 45 Dan H, Wu J, Peng M et al (2011), “Hypolipidemic effects of Alismatis rhizome on lipid profile in mice fed high-fat diet”, Saudi Med J, 32(7), pp 46 701-707 David A Tendler (2007) ‘‘Pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease’’ 47 Licensed to Janet Blanchard Up to date Dixon, JB, Bhathal, PS, Hughes, NR, O'Brien, PE Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss BS Hà Thị Bích Ngọcq 48 Hepatology 2004; 39:1647 Dufour, JF, Oneta, CM, Gonvers, JJ, et al Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic Acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis 49 Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:1537 E.Kuntz H-D, Kuntz(2006) ‘‘Hepatology principles and practice, Metabolic disorders and storage diseases’’ pp 579-587 50 Ellington AA, Kullo IJ (2008), “Chapter 8: Atherogenic Lipoprotein Subprofiling”, 51 Advances in Clinical Chemistry, 46, pp.295 - 317 Fenton Schaffner ( 1995) “ Nonalcoholic fatty liver “ In Bockus -Gastroenterology, vol.3, 5th edition W.B Saunders company pp 2246-2253 52 Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS (1972), “Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma,Without Use of the Preparative Ultracentrifuge”, Clinical 53 Chemistry, 18(6), pp 499-502 Gerhard Vogel H (2012), Drug discovery and evaluation Pharmacological 54 assays, Springer Hawkins M and Rosseti.L ‘‘Insulin Resistance and Its Role in the Pathogenesis of Type Diabetes,Fourteen Edition’’ Joslin Diabetes Center 2005 pp 426 – 442 55 Hertog MG, Kromhout D, Aravanis C, et al (1995).“Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the seven countries study”, Arch Intern Med, pp.155 - 381 56 John S.Millar, Debra A.Cromley, Mary G.Mc.Coy, Daniel J Rader, and Jeffrey T.Billheimer (2005), “Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR - 1339”, Journal of 57 Lipid Research: 2023 - 2028 Johnston TP, Nguyen LB, Chu WA and Shefer S (2001), “Potency of select statin drugs in a new mouse model of hyperlipidemia and atherosclerosis”, 58 International Journal of Pharmaceutics, 229(1-2), pp 75-86 Johnston TP, Palmer WK (1993), “Mechanism of poloxamer 407-induced hypertriglyceridemia in the rat”, Biochem Pharmacol, 46(6), pp 1037-1042 BS Hà Thị Bích Ngọcq 59 Katan M.B., Grund S.M., Jones P., Law M., Miettinen T., and Paoletti R (2003) Efficacy and Safety of Plant Stanols and Sterols in the Management of Blood Cholesterol LevelsMayo Clin Proc 78, 965 – 978 60 Kellner A, Correll JW, Ladd AT (1951), “Sustained hyperlipemia induced in rabbits by means of intravenously injected surface-active agents”, J Exp Med, 93(4), pp.373 - 384 61 Klein, S, Mittendorfer, B, Eagon, JC, et al Gastric bypass surgery improves metabolic and hepatic abnormalities associated with nonalcoholic fatty liver 62 disease Gastroenterology 2006; 130:1564 Laurin, J, Lindor, KD, Crippin, JS, et al Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A pilot study Hepatology 63 1996; 23:1464 Leon C, Wasan KM, Sachs-Barrable K, Johnston TP (2006), “Acute P-407 administration to mice causes hypercholesterolemia by inducing cholesterolgenesis and down-regulating low-density lipoprotein receptor 64 expression”, Pharm Res, 23(7), pp 1597-607 Li H, Dong B, Park SW et al (2009), “Hepatocyte nuclear factor 1α plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine”, J Biol Chem, 284(42), pp 28885- 65 28895 Lindor, KD, Kowdley, KV, Heathcote, EJ, et al Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: Results of a randomized trial Hepatology 2004; 39:770 66 Loginova VM, Tuzikov FV, Tuzikova NA, Korolenko TA (2013), “Comparative Characteristics of Lipemia Models Induced by Injections of Triton WR-1339 and Poloxamer 407 in Mice”, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 155(2), pp.284 - 287 67 Maddox T, Reid K, Spertus J, Mitleman M, Krumholz H, Prashar S, Ho M, Rumsfeld J 68 (2006), “Management of stable angina pectoris Recommendations from the Task Force of the ESC”, Eur Heart J; 27:1341-81 Marchesini, G, Brizi, M, Bianchi, G, et al, Metformin in non-alcoholic BS Hà Thị Bích Ngọcq 69 steatohepatitis Lancet 2001; 358:893 Marijan Nassiri- asl et al (2009) , “Effects of Urtica dioica extract on lipid profile in hypercholesterolemic Rats”, Journal of Chinese Integrative 70 Medicine: 428 - 433 Millar JS, Cromley DA, McCoy MG (2005), “Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton 71 WR-1339”, Journal of Lipid Research, 46, pp 2023-2028 National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel (2002), “Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report”, Circulation, 106(25), pp 72 3143-3421 Neuschwander-Tetri, B A., et al "Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease." Hepatology (2010) 73 OECD (2001), Guidance Document on the Recognition, Assessment and Use of Clinical Signs as Humane Endpoints for Experimental Animals Used in Safety Evaluation, acute oral toxicity, Environmental Health and Safety Monograph Series on Testing and Assesment No 19 74 Orlik, B., G Handzlik, and M Olszanecka-Glinianowicz "The role of adipokines and insulin resistance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty 75 liver disease" Postepy Hig.Med.Dosw.(Online.) 64 (2010): 212-19 Oswa H, Mori Y (1996) ‘‘Sonography diagnosis of liver using a histogram technique that compare liver and renal cortinal echo amplitudes’’ J Clin 76 ultrasound (24) pp 25-29 Petersen, KF, Dufour, S, Befroy, D, et al Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type diabetes Diabetes 2005; 54:603 77 Peter R Seidl (2002), “Pharmaceuticals from natural product: current frends”, 78 Annals of the Birazilian Academy of Sciences: 145 - 150 Satapathy, SK, Garg, S, Chauhan, R, et al Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by pentoxifylline on clinical, biochemical, and BS Hà Thị Bích Ngọcq metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis Am J 79 Gastroenterol 2004; 99:1946 Schuppan, D., et al "The challenge of developing novel pharmacological 80 therapies for non-alcoholic steatohepatitis." Liver Int 30.6 (2010): 795-808 Seidl PR (2002), “Pharmaceuticals from natural products: current trends”, 81 Aninals of the Brazilian Academy of Sciences, 74(1), pp 145-150 Sheila Sherlock, Jame Dooley(1997) ‘‘Nutritional and metabolic liver diseases in Diseases of the Liver and Biliary System’’ 10th edition Blackwell 82 Science pp 427–434 World Health Organization (2013), Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 83 Xiong J.P.,Guo H.PW., Gu X.F (2014) Study on effect of hawthorn fruit extraction on human blood lipids Chinese Journal of public health, 20(12),pp 1469-1470 84 Zachary T bloomgarden,MD (2006) ‘‘Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Insulin Resistance in Youth’’ pp 256-265 TIẾNG TRUNG 85 86 王王王,王王王王王王王王王王王王王王[J].王王王王王王, 2011, 38(5): 832-833 Dịch: Vương Kiến Nghị, Vương Linh Đài (2011) Kinh nghiệm điều trị gan nhiễm mỡ luận trị từ Đàm.Tạp chí Trung y Liêu Ninh, 38(5), 832-833 王王王.王王王王王王王王王王王[J].王王王王王王, 2011, 3(5) :15-17 Dịch: Tôn Kiện Quang (2011) Nghiên cứu bệnh nguyên bệnh theo Trung y bệnh gan nhiễm mỡ Tạp chí nghiên cứu lâm sàng Trung y, (5), 15-17 87 王王.王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王[J].王王王王王王王王王王,2010, 16(10) :855-856 Dịch: Trần Thiệu (2010) Ứng dụng học thuyết khí Nội kinh biện chứng luận trị gan nhiễm mỡ Tạp chí lý luận sở Trung y, 16 (10), 855856 88 王王王,王.王王王王王王王王王王 58 王[J].王王王王王王王王王,2008,17(1):79 BS Hà Thị Bích Ngọcq Dịch: Thiệu Quang Tú cộng (2008) Đánh giá tác dụng điều trị thuốc Giáng bảo can điều trị 58 trường hợp gan nhiễm mỡ Tạp chí Trung 89 Tây y kết hợp, 17 (1), 79 王王,王王,王王王,王.王王王王王王王王王王王王王王王王王王 50 王[J].王王王王王王王王王王王 ,2007, 15(5): 344- 345 Dịch: Thạch Thác cộng (2007) Đánh giá tác dụng thuốc Hóa đàm hoạt huyết điều trị 50 trường hợp gan nhiễm mỡ khơng rượu Tạp chí Tiêu 90 hóa Trung Tây y kết hợp, 15(5), 344-345 王王,王王王,王王.120 王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王王 [J].王王王王王王王王王,2009, 19(4) :209-310 Dịch: Chu Thao cộng (2009) Đánh giá tác dụng thuốc Kiện tỳ can điều trị 120 trường hợp gan nhiễm mỡ không rượu lâm sàng 91 Tạp chí tạp bệnh gan Trung Tây y kết hợp, 19(4), 209-310 王王王,王王王,王王,王.王王王王王王王王王王王王王王[J].王王王,2009,41⑶:8-9 Dịch: Hứa Tuyết Hà cộng (2009) Tạp chí Tân Trung y, 41(3), 8-9 BS Hà Thị Bích Ngọcq PHỤ LỤC HÌNH ẢNH CÁC VỊ THUỐC NGHIÊN CỨU Bạch Truật Trần Bì Hà Diệp Đại Hồng Hà Thủ Ơ Thảo Quyết Minh Sơn Tra Cốt Khí Củ Hải Tảo Trạch Tả ... chỉnh lipid máu viên nén bao phim GANMO thực nghiệm với hai mục tiêu: Đánh giá tính độc tính cấp bán trường diễn viên nén bao phim GANMO Đánh giá tác dụng điều chỉnh lipid máu viên nén bao phim GANMO. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM HÀ THỊ BÍCH NGỌC ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GANMO TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên... dạng viên nén bao phim với tên gọi GANMO Nhằm đánh giá tính an tồn viên nén GANMO để ứng dụng rộng rãi lâm sàng điều trị bệnh gan nhiễm mỡ, tiến hành đề tài: Đánh giá độc tính tác dụng điều chỉnh