WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DS LÊ VĂN MẠNH NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2015 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DS LÊ VĂN MẠNH NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: CN DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: CK 62.72.04.02 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ HÀ NỘI 2015 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời chân thành cám ơn tới Cô giáo PGS TS Phạm Thị Minh Huệ tận tình hướng dẫn, giúp đỡ trình thực hoàn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cám ơn tới Thầy, Cô Kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Ban lãnh đạo Công ty, bạn đồng nghiệp công tác phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, phòng Đảm bảo chất lượng, nhà máy sản xuất thuốc tân dược non-bêtalactam Công ty cổ phần dược vật tư y tế Thanh Hóa nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành khóa luận Tôi xin cám ơn quan tâm Ban giám hiệu, phòng đào tạo thầy cô dạy dỗ suốt thời gian học tập trường Thanh Hóa, ngày 20 tháng năm 2015 Học viên Lê Văn Mạnh Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 10 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan amlodipin 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.5 Chỉ định, chống định, liều dùng, tác dụng không mong muốn 1.1.6 Độ ổn định 1.1.7 Đại cương viên nang chứa amlodipin 5mg 1.1.8 Một số dạng bào chế thị trường 1.2 Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hòa tan cho dạng thuốc rắn ………………………………………………………………………………… 10 1.2.1 Khái niệm độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế 10 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan 11 1.2.3 Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho dạng thuốc rắn 14 1.2.4 Một số nghiên cứu dạng thuốc viên nén, viên nang amlodipin besilat 20 Chương NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Nguyên liệu thiết bị 24 2.1.1 Nguyên liệu 24 2.1.2 Thiết bị 25 2.2 Nội dung nghiên cứu 26 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nang amlodipin 5mg 26 2.2.2 Phương pháp đánh giá 30 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Khảo sát phụ thuộc độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 38 3.2 Đánh giá độ hòa tan viên nang Amlor® viên nang Amlodipin mg công ty sản xuất 41 3.2.1 Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty sản xuất 41 3.2.2 Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty sản xuất 42 3.3 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan amlodipin từ viên nang … 45 3.3.1 Đánh giá độ tan bão hòa nguyên liệu amlodipin besilat 45 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng kích thước tiểu phân nguyên liệu đến tốc độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg 46 3.3.3 Bào chế viên nang amlodipin 5mg với công thức tá dược dính khác …………………………………………………………………………………………… 48 3.3.4 Sử dụng tá dược siêu rã 50 3.3.5 Lựa chọn công thức bào chế viên nang amlodipin cách đánh giá tiêu khác công thức có tá dược siêu rã khác 56 3.3.6 Nghiên cứu ảnh hưởng phương pháp bào chế đến độ hòa tan viên……………………………………………………………………………………… 57 3.4 Nâng cấp qui trình bào chế viên nang amlodipin 5mg qui mô pilot 58 3.5 Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg 70 3.5.1 Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg điều kiện lão hóa cấp tốc………………………… 70 3.5.2 Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg điều kiện thường 71 Chương BÀN LUẬN 73 4.1 Về chất lượng chế phẩm amlodipin sản xuất công ty so với sản phẩm Amlor® 5mg 73 4.2 Về ảnh hưởng số tá dược kỹ thuật bào chế đến độ hoà tan độ ổn định viên nang amlodipin 73 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM 4.3 WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Về tuổi thọ viên nang amlodipin qua đánh giá thực nghiệm 74 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Cụm từ đầy đủ BP Dược điển Anh CPP Crosspovidon CT Công thức DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV EurP Dược điển Châu âu KTMR Kích thước mắt rây LHCT Lão hóa cấp tốc NCC Natri cross carmellose NSG Natri starch glycolat CP Cross povidon PVP Polyvinyl pyrrolidon SKD Sinh khả dụng STT Số thứ tự TB Trung bình TBGH Tinh bột tiền gelatin hóa phần TBS Tinh bột sắn TC NSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDSR Tá dược siêu rã TKHH Tinh khiết hóa học TLTK Tài liệu tham khảo USP Dược điển Mỹ Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Độ tan dạng amlodipin besilat amlodipin base nước nhiệt độ phòng Bảng 2: Một số dạng bào chế amlodipin thị trường Bảng 3: Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 24 Bảng 4: Tương quan số nén khả trơn chảy theo USP 37 31 Bảng 5: Tương quan tỷ số hausner khả trơn chảy 31 Bảng 6: Mật độ quang dãy dung dịch chuẩn amlodipin môi trường pH 1,2 39 Bảng 7: Mật độ quang dãy dung dịch chuẩn amlodipin môi trường pH 4,5 39 Bảng 8: Mật độ quang dãy dung dịch chuẩn amlodipin môi trường pH 6,8 40 Bảng 9: Kết đánh giá viên nang amlodipin 5mg 41 Bảng 10: tỷ lệ % amlodipin hòa tan từ viên nang amlodipin theo thời gian 41 Bảng 11: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg amlodipin 5mg 42 Bảng 12: Kết đánh giá độ tan bão hòa nguyên liệu amlodipin besilat 45 Bảng 13: Kết phân bố kích thước amlodipin trước xay sau xay qua cỡ rây 46 Bảng 14: % amlodipin hòa tan từ viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn pH 1,2 6,8 46 Bảng 15: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng tá dược dính khác 48 Bảng 16: Độ rã viên nang amlodipin 5mg bào chế từ công thức tá dược dính khác 49 Bảng 17: % amlodipin hòa tan từ viên nang amlothepham CT1 đến CT3 pH 1,2 6,8 49 Bảng 18: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng tá dược siêu rã khác 50 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Bảng 19: Độ rã viên amlodipin mg từ CT1 đến CT9 51 Bảng 20: % amlodipin hòa tan từ viên nang CT1 đến CT9 thử môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 51 Bảng 21: Tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, hệ số carr hausner CT1, CT4, CT7 56 Bảng 22: Kết độ rã, độ đồng khối lượng, phân bố kích thước hạt 57 Bảng 23: % amlodipin hòa tan từ viên amlodipin 5mg bào chế thay đổi phương pháp tạo hạt khô dập viên môi trường pH 1,2 6,8 57 Bảng 24: Công thức bào chế qui mô thí nghiệm pilot 58 Bảng 25: Các thông số trọng yếu giai đoạn sản xuất viên nang 59 Bảng 26: So sánh thông số trọng yếu qui mô phòng thí nghiệm pilot 60 Bảng 27: % amlodipin hòa tan từ viên bào chế qui mô pilot 62 Bảng 28: Kết đánh giá độ phân tán amlodipin sau trộn trộn kép máy sau thời gian phút 64 Bảng 29: Kết đánh giá phân tán độ ẩm sau cho tá dược dính nhào ẩm máy sau thời gian phút 65 Bảng 30: Kết đánh giá độ ẩm, tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, phân bố kích thước hạt sau xát hạt, sấy hạt bao trơn 66 Bảng 31: Xác định phân bố kích thước hạt (%) 66 Bảng 32: Kết đánh giá độ đồng khối lượng sau đóng nang 66 Bảng 33: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg amlodipin 5mg bào chế qui mô pilot 68 Bảng 34: Kết đánh giá độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc sau tháng 71 Bảng 35: Kết đánh giá độ ổn định điều kiện thường sau tháng 71 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Sơ đồ 1: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin mg theo phương pháp tạo hạt dập viên 27 Sơ đồ 2: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin mg theo phương pháp tạo hạt ướt 29 Sơ đồ 3: Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin pH 1,2 39 Sơ đồ 4: Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ph 4,5 40 Sơ đồ 5: Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin pH 6,8 40 Sơ đồ 6: Đồ thị độ hòa tan viên nang amlor® 5mg amlodipin 5mg môi trường pH 1.2 43 Sơ đồ 7: Đồ thị độ hòa tan viên nang amlor® 5mg amlodipin 5mg môi trường pH 4,5 43 Sơ đồ 8: Đồ thị độ hòa tan viên nang amlor® 5mg amlodipin 5mg môi trường pH 6,8 44 Sơ đồ 9: Mẫu viên nang amlodipin 5mg giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút 44 Sơ đồ 10: Mẫu viên nang amlor® 5mg giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút45 Sơ đồ 11: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu nghiền mịn, thử pH 1,2 47 Sơ đồ 12: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu nghiền mịn, thử pH 6,8 47 Sơ đồ 13: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 pH 1,2 49 Sơ đồ 14: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 pH 6,8 50 Sơ đồ 15: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên CT1 đến CT9 pH 1,2 53 Sơ đồ 16: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên CT1 đến CT9 pH 4,5 54 Sơ đồ 17: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên CT1 đến CT9 pH 6,8 55 Sơ đồ 18: Đồ thị % amlodipin hòa tan pH 1,2 từ viên sản xuất qui mô phòng thí nghiệm qui mô pilot 63 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Chương BÀN LUẬN 4.1 Về chất lượng chế phẩm amlodipin sản xuất công ty so với sản phẩm Amlor® 5mg Đã khảo sát biệt dược amlodipin dạng viên nang lưu hành thị trường, kết nghiên cứu cho thấy biệt dược amlor 5mg thuốc dùng phổ biến lâm sàng, có tốc độ mức độ hoà tan cao, viên nang AMLOTHEPHAM lô sản xuất 001 có tốc độ mức độ hoà tan thấp so với yêu cầu chung độ hoà tan viên nang Có thể yếu tố công thức bào chế kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ hoà tan chế phẩm 4.1 Về ảnh hưởng số tá dược kỹ thuật bào chế đến độ hoà tan độ ổn định viên nang amlodipin - Amlodipin besilat tan tốt nước, bền môi trường acid (bền vùng pH lân cận 5), dễ bị phân hủy bị oxy hóa dung dịch trạng thái rắn thúc đẩy ánh sáng bị phân hủy nhóm amin phân tử có diện đường khử thông qua phản ứng Maillard, Sự phân hủy amlodipin thông qua phản ứng tạo vòng diện nhóm amino điều kiện nhiệt độ 1100 - 1400C Từ tài liệu tham khảo nghiên cứu tìm hiểu ban đầu, khảo sát số tá dược ảnh hưởng đến độ hoà tan độ ổn định viên nang amlodipin 5mg cho thấy: + Comprecel M101 dùng làm tá dược độn rã, với tỷ lệ 90% đảm bảo độ hoà tan viên thực nghiệm Để cải thiện độ hoà tan, kết hợp thay đổi loại tá dược dính phù hợp đồng thời giảm kích thước tiểu phân dược chất nghiền mịn trước bào chế viên % amlodipin hòa tan cải thiện rõ, đặc biệt môi trường pH 6,8 độ tan amlodipin besilat cải thiện % amlodipin hòa tan môi trường Có thể nghiền mịn tiểu phân dược chất làm tăng diện tích tiếp xúc môi trường hòa tan sử dụng tá dược dính hợp lý cải thiện rã lần hạt từ giúp cho hoạt chất tiếp xúc nhanh với môi trường hòa tan Vì tinh bột tiền gelatin hóa phần lựa chọn làm tá dược dính để tăng tốc độ mức độ hoà tan viên, việc lựa chọn 73 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON tinh bột tiền gelatin hóa phần có ưu điểm PVP K30 hút ẩm PVP K30 dược chất chịu tác động bất lợi độ ẩm trình bảo quản % amlodipin cải thiện rõ ràng cho kết f2 tương đương hòa tan với viên amlor 5mg sử dụng loại siêu rã khác qua đánh giá sơ ảnh hưởng tá dược siêu rã lên độ ổn định dược chất amlodipin cho thấy amlodipin ổn định với tá dược siêu rã natri starch glycolat không ổn định với tá dược siêu rã natri crosscarmellose, crosspovidon Vì natri starch glycolat lựa chọn làm tá dược siêu rã để tăng tốc độ mức độ hoà tan viên tiếp tục đưa vào đánh giá thí nghiệm qui mô pilot thay đổi phương pháp tạo hạt cách dập viên phá qua rây máy xát hạt Từ kết nghiên cứu thu được, để cải thiện đảm bảo độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công thức thiết lập sau: Amlodipin besilat (tương đương mg amlodipin) Microcrystallin cellulose 6,95 mg 133,50 mg Sodium starch glycolat 3,00 mg Pregelatinized starch 1,50 mg Magnesi stearat 0,75 mg 4.1 Về tuổi thọ viên nang amlodipin qua đánh giá thực nghiệm Do thời gian có hạn nên viên nang amlodipin 5mg sau sản xuất qui mô pilot lão hoá 40°C, độ ẩm 75% tháng theo dõi nhiệt độ thường tháng nên chưa thể dự đoán tuổi thọ tối thiểu viên nang amlodipin 5mg Kết đánh giá cho thấy, sau tháng lão hóa cấp tốc theo dõi điều kiện thường chất lượng viên ổn định 74 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1.1 Kết luận Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, thu số kết sau: - Đã cải tiến công thức qui trình bào chế viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5mg) công ty Cổ phần dược - VTYT Thanh Hóa qui mô pilot đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên nén amlodipin besilat) tương đương hoà tan in vitro với viên Amlor® 5mg có thành phần sau: Thành phần (1 viên) Số lượng (mg) Amlodipin besilat (tương đương mg amlodipin) 6,95 mg Microcrystallin cellulose 133,50 mg Sodium starch glycolat 3,00 mg Pregelatinized starch 1,50 mg Magnesi stearat 0,75 mg - Đã theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg điều kiện lão hóa cấp tốc thời gian tháng tháng điều kiện thường 1.2 Kiến nghị Qua trình thực nghiệm dựa kết đạt có số đề xuất sau: - Tiếp tục theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg điều kiện thực, từ dự kiến hạn dùng cho sản phẩm - Triển khai sản xuất đánh giá viên nang amlodipin 5mg qui mô công nghiệp 75 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, tr 9-55, 94-123, 210-239 Nhà xuất Y học Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2005), Kỹ thuật bào chế sinh khả dụng dạng thuốc, tập II, tr 156-190 Nhà xuất Y học Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà nội (2004), Sinh dược học bào chế, tr 123-143 Nhà xuất Y học Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, tr 46 -47, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 163 - 165 Nhà xuất Y học, Hà Nội Phạm Ngọc Bùng (1997), Độ ổn định thuốc cách xác định (Tài liệu sau đại học - Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học), Trường Đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipine tác dụng kéo dài, Luận án tiến sỹ, Trường đại học Dược Hà Nội Phạm Anh Kiệt, Lê Minh Trí, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải, “Nghiên cứu ứng dụng tá dược cellulose vi tinh thể sản xuất nước điều chế viên nén amlodipin”, Tạp chí dược học, tháng - 2010 (số 410), tr 11-15 Trịnh Văn Lẩu (1995), Phương pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc, Bộ Y tế 10 Nguyễn Văn Long (1997), Một số dung môi tá dược dùng bào chế dạng thuốc, tương tác tương kỵ xảy tá dược với dược chất (Tài liệu sau đại học), Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Võ Xuân Minh (1997), Sinh dược bào chế dạng thuốc rắn để uống, (Tài liệu sau đại học), Trường Đại học Dược Hà Nội 12 Tổ môn dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội (1997), Dược lâm sàng, tr 100 - 107 Nhà xuất Y học Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON 13 Cao Thị Cẩm Tú, Trần Thị Quỳnh Chi, Thái Hồng Hạnh, Nguyễn Ngọc Vinh, Võ Thị Bạch Huệ, “Đánh giá tương đương sinh học viên nang amlodipin công ty Pymepharco sản xuất”, Tạp chí dược học, tháng – 2009 (số 395), trang - 14 Vidal 2011, Lần xuất thứ 8, tr 183 Tài liệu tiếng Anh 15 Asean (15 may 2013), Asean guideline on stability study on drug product, pp 142 16 Augs Larry L Augsburger et al (2006), “Super disintegrants: characterization and function”, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, pp 3553-3567 17 British Pharmacopoeia (2013) 18 Harry G Brittain (2012), Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, vol 37, pp.31-78 19 Margaret Chandira, A Pasupathi, P Elamathi, Debjit Bhowmik, Chiranjib, Pankaj, B Jayakar, K P Sampath Kumar (2010), “Design, development and optimization of Amlodipin Besilate tablets”, Der Pharmacia Lettre, (1), pp.528539 20 European pharmacopoeia 5.0 (2005) 21 Mahwish feroz, nighat razvi, sana ghayas, fakhsheena anjum, lubna ghazal, saeed ahmad siddiqui (2014), “Assessment of pharmaceutical quality control and equivalence of various brands of amlodipin besilate (5 mg) tablets available in the pakistani market under biowaiver conditions”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (2) 22 Athur H.Kibbe (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, pp.196-198 23 Shobha Krushnan G, Ravi M Britto, Perianayagam J, Rajendra Prasad R (2013), “Formulation and evaluation of oro dispersible tablets of Amlodipine besylate”, Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology, 1(4), pp 472-477 24 Marcel dekker (2002), Hydrolysis in pharmaceutical formulations 25 Akinleye m olusola, oyetunde o olubukola, okpara h emeka and ayerota e lilian (2012), “Equivalence of two generic brands of amlodipin besilate under biowaiver Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON conditions”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (2) 26 Nirav V Patel, Sachin Chauhan, Chintan Aundhia, A K Seth (2011), “Formulation and Evaluation of Amlodipine besylate orally disintegrating tablet”, Indo American Journal of Pharmaceutical Research, 2(1), pp.146-152 27 Behin Sundara Raj, Punitha i.s.r and Suraj dube (2012), “Formulation and characterization of fast disintegrating tablets of amlodipine using superdisintegrants”, Journal of Applied Pharmaceutical Science, 02(08), pp.118123 28 N.Narasimha Rao, B.Radha Krishna Murthy, D.Rajasekhar, P Suri Babu, K Phaneendra Babu, Srinivasa Babu P (2013), “Design and development of amlodipin besilate fast dissolving tablets by using natural superdisintegrants”, Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology, 29 Methaq h Sabar (2013), “Formulation and in-vitro evaluation of fast dissolving film containing Amlodipine besylate solid dispersion”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(4), pp 419-428 30 H.Qu, M Savolainen, L P Christensen, J Rantanei, “Solubility and transformation of the solid forms of amlodipin besilate to its free base” 31 Mohemmed Tahir M Shaikh, Atul A Gore, Kishor S Salunkhe,Sanjay R Chaudhari (2013), “Formulation development & evaluation of fast dissolving oral film of amlodipine besilate by solvent casting technique k”, International Journal of Universal Pharmacy and Bio Sciences, 2(3), pp.534-544 32 James Swarbrick, James c Boyland (2002), Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, pp 2669-2731 33 James Swarbrick (1992), Pharmaceutical dissolution testing, Marcel Dekker, pp.133-181 34 The US Pharmacopeia 37 (2014) 35 Kenneth c Waterman ct al (2002), “Stabilization of pharmaceuticals to oxidation degradation”, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), pp.1-32 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON PHỤ LỤC Phụ lục 1: Quét bước sóng cực đại amlodipin môi trường nước pH 1,2; 4,5 6,8 Hình phụ lục 1: Bước sóng cực đại amlodipin besilat môi trường nước Hình phụ lục 2: Bước sóng cực đại amlodipin besilat môi trường pH 1,2 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Hình phụ lục 3: Bước sóng cực đại amlodipin besilat môi trường pH 4,5 Hình phụ lục 4: Bước sóng cực đại amlodipin besilat môi trường pH 6,8 Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Phụ lục 2: Các pic định lượng amlodipin trình theo dõi độ ổn định Phụ lục 2.1: Các pic định lượng amlodipin trình theo dõi độ ổn định dài hạn Hình phụ lục 5: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn - thời điểm ban đầu/lô pilot Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Hình phụ lục 6: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm ban đầu/lô pilot Hình phụ lục 7: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn- thời điểm tháng/lô pilot Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Hình phụ lục 8: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm tháng/lô pilot Hình phụ lục 9: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn - thời điểm tháng/lô pilot Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Hình phụ lục 10: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm tháng/lô pilot Hình phụ lục 11: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn - thời điểm tháng/lô pilot Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Hình phụ lục 12: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm tháng/lô pilot Hình phụ lục 13: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin chuẩn - thời điểm tháng/lô pilot Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Hình phụ lục 14: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm tháng/lô pilot Phụ lục 2.2: Các pic định lượng amlodipin trình theo dõi độ ổn định lão hóa cấp tốc Hình phụ lục 15: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm1 tháng cấp tốc/lô pilot Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON Hình phụ lục 16: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm tháng cấp tốc/lô pilot Phụ lục 3: Kết dự đoán tuổi thọ phần mềm Minitab 17 ————— 20/5 15:56:03 ———————————————————— Welcome to Minitab, press F1 for help Stability Study: Hàm lượng (%) versus Thời điểm (tháng) Model Summary S R-sq R-sq(adj) R-sq(pred) 0.404969 53.93% 38.58% 12.74% Coefficients Term Coef SE Coef T-Value P-Value VIF Constant 100.400 0.314 320.06 0.000 Thời điểm (tháng) -0.240 0.128 -1.87 0.158 1.00 Regression Equation Hàm lượng (%) = 100.400 - 0.240 Thời điểm (tháng) Shelf Life Estimation Lower spec limit = 95 Upper spec limit = 105 Shelf life = time period in which you can be 95% confident that at least 50% of response is within spec limits Đóng góp PDF GV Nguyễn Thanh Tú WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM ... giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty sản xuất 41 3.2.2 Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty sản xuất 42 3.3 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan amlodipin từ viên. .. WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DS LÊ VĂN MẠNH NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH:... đề tài Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan amlodipin besilat viên nang AMLOTHEPHAM với mục tiêu: Cải tiến công thức qui trình bào chế viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin 5mg) công ty Cổ phần