ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THU QUÁ TRÌNH PHÂN NHÁNH VÀ ỨNG DỤNG LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI - 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THU QUÁ TRÌNH PHÂN NHÁNH VÀ ỨNG DỤNG LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Chuyên ngành: Lí thuyết xác suất thống kê toán học Mã số: 60 46 01 06 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS TẠ NGỌC ÁNH HÀ NỘI - 2017 Mục lục Mở đầu Quá trình Galton-Watson 1.1 Định nghĩa 1.2 Mômen 1.3 Tính chất hàm sinh 1.4 Xác suất tuyệt chủng 1.5 Các định lý giới hạn 1.5.1 Các định lý tỉ lệ 1.5.2 Trường hợp tới hạn 1.5.3 Trường hợp tới hạn 1.5.4 Trường hợp siêu tới hạn 1.5.5 Tính chất cấp Zn /mn 1.6 Quá trình Q Quá trình phân nhánh Markov thời gian liên 2.1 Định nghĩa 2.2 Phương trình hàm 2.3 Hàm sinh 2.4 Xác suất tuyệt chủng mômen 2.5 Ví dụ 2.6 Nhúng vào trình Galton - Watson 2.7 Định lý giới hạn 2.7.1 Trường hợp tới hạn λ > 2.7.2 Trường hợp tới hạn λ = 2.7.3 Trường hợp tới hạn tục 3 10 13 14 16 19 21 23 26 26 27 29 30 32 33 35 35 36 38 Quá trình phụ thuộc tuổi 3.1 Giới thiệu 3.2 Xác suất tuyệt chủng 3.3 Mômen 3.4 Tiệm cận F (s, t) 3.4.1 Trường hợp tới hạn 3.4.2 Không tới hạn : trường hợp Malthusian 3.4.3 Không tới hạn: trường hợp sub-exponential 3.5 Các định lý giới hạn 3.5.1 Trường hợp tới hạn 3.5.2 Trường hợp tới hạn 3.5.3 Trường hợp tới hạn Ứng dụng 4.1 Chuỗi phản ứng PCR trình phân nhánh 4.1.1 Cơ chế hoạt động PCR 4.1.2 Mô hình toán học 4.1.3 Ước lượng thống kê tỉ lệ đột biến 4.2 Khuếch đại gen 4.2.1 Khuếch đại gen kháng thuốc 4.2.2 Quá trình Galton - Watson cho mô hình khuếch suy giảm gen 4.2.3 Mô hình toán học sức đề kháng đại 39 39 41 43 44 44 45 46 46 46 47 48 50 50 50 51 52 53 53 54 55 Kết luận 56 Tài liệu tham khảo 57 Mở đầu Quá trình phân nhánh trình ngẫu nhiên mô tả phát triển quần thể Các cá thể sinh sản chết độc lập với theo số phân bố xác suất Quá trình phân nhánh có nhiều ứng dụng sinh học quần thể, sinh học phân tử, sinh y, dân số học, Có nhiều kiểu trình phân nhánh: thời gian không liên tục (quá trình Galton - Watson), thời gian liên tục (quá trình Markov, trình phụ thuộc tuổi, trình Bellman - Harris) Nhưng khuôn khổ luận văn em trình bày ba trình phân nhánh là: trình Galton Watson, trình Markov, trình phụ thuộc tuổi số ứng dụng đơn giản trình phân nhánh Luận văn “Quá trình phân nhánh ứng dụng” gồm: Mở đầu, bốn chương nội dụng, kết luận tài liệu tham khảo Em xin cảm ơn đến thầy cô giáo Khoa Toán - Cơ - Tin học, Phòng Sau đại học trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, thầy, cô giáo trực tiếp giảng dạy lớp cao học chuyên ngành Lý thuyết xác suất thống kê toán học, khóa học 2013 - 2015 giúp đỡ em suốt trình học tập Đặc biệt, em xin chân thành cảm ơn TS Tạ Ngọc Ánh người trực tiếp hướng dẫn em hoàn thành luận văn thạc sĩ Hà Nội, ngày 29 tháng 11 năm 2016 Học viên Nguyễn Thị Thu Chương Quá trình Galton-Watson 1.1 Định nghĩa Định nghĩa 1.1.1 Quá trình Galton - Watson (G - W) xích Markov {Zn ; n = 0, 1, 2, } tập số nguyên không âm Hàm chuyển định nghĩa thông qua phân bố xác suất cho trước {pk ; k = 0, 1, 2, }, pk ≥ 0, pk = sau   p∗ i i ≥ 1, j ≥ j P (i, j) = P {Zn+1 = j | Zn = i} = (1.1)  δ0j i = 0, j ≥ đó: - {p∗k i ; k = 0, 1, 2, } tích lặp i lần {pk ; k = 0, 12, } - δij ký hiệu delta Kronecker - Phân bố xác suất {pk } toàn liệu toán Quá trình miêu tả phát triển thành quần thể cá thể Bắt đầu thời điểm với số lượng cá thể Z0 , cá thể (sau đơn vị thời gian) phân tách độc lập thành cá thể khác, tạo lượng ngẫu nhiên theo quy luật xác suất {pk } Như vậy, số lượng cá thể hệ thứ Z1 tổng Z0 biến ngẫu nhiên(bnn) độc lập có phân bố xác suất {pk } Cũng vậy, hệ thứ 2, 3, sinh Tất cá thể độc lập với Số lượng cá thể hệ thứ n bnn Zn Từ (1.1) ta thấy Zn = Zn+k = ∀k ≥ Do trạng thái ổn định trình trở thành tuyệt chủng Chú ý 1.1.2 Khi muốn ý đến số lượng cá thể khởi đầu, đặt {Zn(i) , n = 0, 1, 2, } trình phân nhánh với i cá thể khởi đầu Để cho thuận lợi, ta thường (1) giả sử Z0 = 1, đặc biệt ta viết Zn = Zn Hàm sinh: Một công cụ giải tích quan trọng để nghiên cứu trình phân nhánh hàm sinh: ∞ pk s k , f (s) = |s| ≤ (1.2) k=0 hàm lặp nó: f0 (s) = s; f1 (s) = f (s); fn+1 (s) = f [fn (s)] s số thực Ta thấy P (1, j)sj = f (s); j P (i, j)sj = [f (s)]i với i ≥ (1.3) j Giả sử Pn (i, j) xác suất chuyển để hệ thứ n có j cá thể từ i cá thể ban đầu, sử dụng phương trình Chapman - Kolmogorov, ta có Pn+1 (1, j)sj = j Pn (1, k)P (k, j)sj j k = P (k, j)sj Pn (1, k) j k Pn (1, k)[f (s)]k = k Nếu ta giả sử Pn (1, j)sj = f(n) (s), f(n+1) (s) = f(n) [f (s)] Suy f(n) (s) = fn (s), (1.4) Từ (1.3) (1.4) ta có ∞ Pn (i, j)sj = [fn (s)]i (1.5) j=0 (i) • Tính cộng tính: Quá trình {Zn ; n = 0, 1, 2, } tổng i độc lập trình phân nhánh {Zn ; n = 0, 1, 2, } Nói cách khác, Pi định nghĩa độ đo F tương đương với độ đo ban đầu P {Z0 = i} = Pi tích lặp i lần P1 Vậy phân bố (i) (i) (Zn1 , , Znk ) với ≤ n1 ≤ ≤ nk tích lặp i lần phân bố (Zn1 , , Znk ) • Giả sử p0 + p1 < pj = ∀j pj = ∀j 1.2 Mômen Môment trình (nếu tồn tại) biểu diễn qua đạo hàm f (s) s = 1, từ ta có E(Z1 ) = P (1, j)j = f (1) = m m số trung bình cá thể Từ quy luật chuỗi ta có EZn = Pn (1, j)j = fn (1) = fn−1 (1)f (1) = · · · = [f (1)]n = mn (1.6) Tương tự từ công thức fn+1 (1) = f (1)[fn (1)]2 + f (1)fn (1) có fn (1) = f (1) m2n−2 + m2n−3 + + mn−1 , đó, đặt σ = Var(Z1 ) ta có  n−1 n σ m (m − 1)   m−1 Var(Zn ) =  nσ m = m = 1.3 Tính chất hàm sinh Các tính chất hàm sinh fn (s) chứa tính chất hàm chuyển Pn (i, j), thay nghiên cứu giới hạn {fn (s)} ta nghiên cứu giới hạn {Zn } Chúng ta bắt đầu nghiên cứu vấn đề tính chất sau: Cho t số thực Từ định nghĩa f (t) chuỗi với hệ số không âm {pk } p0 + p1 < suy f (t) có tính chất sau f (s) lồi tăng [0, 1] f (0) = p0 ; f (1) = m ≤ f (t) > t với t ∈ [0, 1) m > f (t) = t có nghiệm [0, 1) Đặt q nghiệm nhỏ phương trình f (t) = t với t ∈ [0, 1] Từ tính chất cho thấy phương trình có nghiệm, nữa: Bổ đề 1.3.1 • Nếu m ≤ q = • Nếu m > q < Hình 1.2: m ≤ Hình 1.1: m > Bổ đề 1.3.2 • Nếu t ∈ [0, q) fn (t) ↑ q n → ∞ • Nếu t ∈ (q, 1) fn (t) ↓ q n → ∞ • Nếu t = q t = fn (t) = t ∀n Một ví dụ quan trọng: Trường hợp hàm tuyến tính ví dụ mà tính toán hàm lặp fn (s) Giả sử pk = bpk−1 k = 1, 2, ∞ pi = [1 − b − p][1 − p]−1 p0 = − i=1 Dễ dàng tính f (s) = − m= b bs + − p − ps (1.7) b (1 − p)2 Cho hai điểm u, v f (s) − f (u) s − u − pv = + f (s) − f (v) s − v − pu (1.8) Phương trình f (s) = s có nghiệm q • Nếu m > q < • Nếu m = q = • Nếu m < q < Nếu ta đặt u = q v = ⇒ với m = phương trở thành f (s) − q 1−p = lim − pq s→1 s−q f (s) − s−1 −1 = m (1.8) trở thành f (s) − q s−q = f (s) − m s − (1.9) Định nghĩa 3.3.3 “Sub- exponential” lớp S gồm tất hàm phân bố G cho − G∗2 (t) lim = (3.9) t→∞ − G(t) Định lý 3.3.4 Nếu m = µ(t) ≡ Nếu m > µ(t) ∼ c eαt , t → ∞ (3.10) α > tham số Malthusian cho (m, G) c = ∞ −αy [1 − G(y)]dy e ∞ m ye−αy dG(y) = αm2 m−1 ∞ −αy dG(y) ye Nếu m < 1, tham số Malthusian α(m, G) tồn ∞ µ(t) ∼ c eαt với α < t → ∞ ∞ −αy dG(y) ye Nếu m < G ∈ S µ(1) ∼ 3.4 3.4.1 − G(t) 1−m Tiệm cận F (s, t) Trường hợp tới hạn Định lý 3.4.1 (Goldstein 1971) Nếu m = 1, σ = f (1) < ∞, µ = tdG(t) < ∞ t2 [1 − G(t)] → t → ∞ σ2 lim (1 − s)t + t→∞ 2µ − F (s, t) =1 1−s với ≤ s < Từ giả thiết mômen mạnh hơn, chuyển đổi thành ước lượng rõ ràng Ví dụ, s = − F (0, t) = P {Z(t) > 0} ta có định lý sau 45 < n3+ε pn < ∞, ε > Định lý 3.4.2 Nếu m = 1, δ > a = t+ P {Z(t) > 0} µ t4+ε dG(t) < ∞ τ a2 − b aˆ − log t + c + o(t−d ) a µ f (1) f (1) ;b = , c, d số Như vậy, Định lý 3.4.1 ngụ ý f (1) < ∞ tdG(t) < ∞ τˆ = Var G; a = P {Z(t) > 0} ∼ 3.4.2 µ · z t Không tới hạn : trường hợp Malthusian Thông thường “tham số Malthusian” ứng dụng để tìm nghiệm ˆ ˆ α(m, G) mG(α) = m = f (1) > G(α) = e−αt dG(t) Khi ta có Định lý 3.3.4 EZ(t) ∼ c eαt , α > Z(t) thấy phần sau hội tụ tới biến ngẫu nhiên c eαt Do ý nghĩa tham số Malthusian số hàm mũ mổ tả tỉ lệ phát triển quần thể Trong mục mở rộng kết cho phương trình tuyến ˆ tính (3.1) Chú ý tham số Malthusian nghiệm γ G(α) = 1, γ > mô tả tỉ lệ hội tụ nghiệm phương trình, không thiết phát triển quần thể Định lý 3.4.3 (i) Nếu m = 1, < γ = f (q), tham số α = α(γ, G) tồn µα = ddGα (t) < ∞ lim e−αt (q − F (s, t)) ≡ Q(s) tồn với ≤ s < t→∞ Hơn Q(s) ≡ m < pj j log j = ∞ (ii) Nếu m > pj j log j < ∞ Q(s) = với s = q 46 (3.11) 3.4.3 Không tới hạn: trường hợp sub-exponential Khi G ∈ S q − F (s, t) giống µ(t), phần dư G Định lý 3.4.4 Nếu m = 1, γ = f (q) G ∈ S q−s q − F (s, t) = , ≤ s < t→∞ − G(t) 1−γ lim 3.5 3.5.1 Các định lý giới hạn Trường hợp tới hạn Định lý 3.5.1 (Goldstein) 1971 Nếu m = 1, f (1) = σ < ∞, µ < ∞ t2 [1 − G(t)] → t → ∞ lim P { t→∞ ∞ tdG(t) = 2µ Z(t) ≤ x | Z(t) > 0} = − e−( σ2 x) , x ≥ t Chứng minh Khai triển Laplace phân bố Z(t) , điều kiện t không tuyệt chủng −u E[e −u Z(t) t − F (e t , t) | Z(t) ≥ 0] = − − F (0, t) =1− σ2 2µ (1 −u t − e )t + σ2 2µ t + −u 1−e t −u t ,t) −u 1−e t 1−F (e [1 − F (0, t)] Áp dụng định lý 6.1 ta thấy tử số tiến tới t → ∞ Trong mẫu số σ2 2µ + t[1 − F (0, t)] → + 2µ u + o(1) uσ Do lim E e−u t→∞ Z(t) t | Z(t) > = 47 + uσ 2µ 3.5.2 Trường hợp tới hạn Định lý 3.5.2 (Ryan 1968) Giả sử {Z(t); t ≥ 0} trình phụ thuộc tuổi với m < j (j log j)pj < ∞ ; thời gian sống phân bố G, tham số Malthusian α(γ, G) tồn ∞ te−αt dG(t) < ∞ lim P {Z(t) = k | Z(t) > 0} = bk t→∞ ∞ k=1 bk tồn ∀k ≥ 1, = ∞ k=1 kbk < ∞ Chứng minh Chú ý ∞ sk P {Z(t) = k | Z(t) = 0} β(s, t) ≡ =1− − F (s, t) − F (0, t) Từ Định lý 3.4.3 e−αt (1 − F (s, t)) Q(s) − β(s, t) = −αt → e (1 − F (0, t)) Q(0) Do β(s, t) → β(s) ≡ − Q(s) Q(0) Rõ ràng β(s) chuỗi với hệ số không âm Hơn ta thấy lim Q(s) = lim β(s) = s↑1 s↑1 Định nghĩa bk β(s) ≡ ∞ k bk s Để hoàn thành chứng minh ta cần Q (s) ta thấy rằng β (1−) < ∞ Nhưng β (s) = − Q(0) µα−1 (1 − m) Q (1−) = < ∞ m(−α) Do − m µ−1 lim β(s) = · x < ∞ s↑1 m(−α) Q(0) 48 Định lý 3.5.3 Nếu Z(t) trình phụ thuộc tuổi với m < G ∈ S lim P {Z(t) = | Z(t) > 0} = t→∞ Chứng minh Thay q = 1, f (q) = m Định lý 3.4.3 ta có lim t→∞ P {Z(t) = k | Z(t) > 0}sk = s Nhận xét 3.5.4 Từ cách xây dựng định lý ta có P {Z(t) > 0} ∼ eαt , G(t) ∈ S P {Z(t) > 0} ∼ (1 − m)−1 [1 − G(t)] 3.5.3 Trường hợp tới hạn Khi m > f (1) < ∞ sử dụng mômen cấp 1, cấp Z(t) hội tụ tới biến ngẫu nhiên (α Z(t) để e−αt Z(t) µ(t) tham số Malthusian cho (m, G)) Định lý 3.5.5 Nếu m > f (1) < ∞ W (t) = Z(t) hội tụ tới c eαt bnn không suy biến W Định lý 3.5.6 Giả sử m > (i) Nếu pj j log j = ∞ W (t) ≡ Z(t) p → − c eαt (ii) Nếu pj j log j < ∞ W (t) hội tụ theo phân bố tới bnn không âm W có tính chất sau • EW = • ϕ(u) = Ee−uW , u ≥ nghiệm phương trình ∞ ϕ(u) = 49 f [ϕ(ue−αy )]dG(y) lớp ∞ C = {ϕ : ϕ(u) = e −ut ∞ dF (t), F (0+) < 1, tdF (t) = 1} • P (W = 0)q ≡ P {Z(t) = 0} • Phân bố W liên tục tuyệt đối (0, ∞) 50 Chương Ứng dụng Lý thuyết trình phân nhánh có đóng góp quan trọng sinh học, y học, kể từ Fancis Galton nghiên cứu trình tuyệt chủng gia đình quý tộc Anh kỉ XIX Đến trình phân nhánh sử dụng thành công để làm sáng tỏ vấn đề lĩnh vực sinh học phân tử, sinh học tế bào, miễn dịch học, sinh y, Quá trình phân nhánh giúp hiểu chất quan sát, phát triển thí nghiệm quy trình chữa bệnh Sau tác giả đưa vài ứng dụng đơn giản 4.1 Chuỗi phản ứng PCR trình phân nhánh Trong phần xem xét ví dụ quan trọng trình phân nhánh mô tả công cụ quan trọng sinh học phân tử, chuỗi phản ứng polymerare (polymerare chain reaction PCR) 4.1.1 Cơ chế hoạt động PCR PCR hệ thống thí nghiệm để tạo lượng lớn vật liệu di truyền từ lượng nhỏ Phản ứng có tính chất chu kì cần có: DNA mẫu, nucleotide, enzym (chất xúc tác) Kĩ thuật khuếch đại PCR hoạt động cách khai thác tự nhiên chương trình nhân lên phân tử DNA sử dụng protein DNA có nguồn gốc tự nhiên 51 Một đặc điểm khác trình PCR khuếch đại có tính ngẫu nhiên Bởi phân tử nhân đôi thành công chu kì phản ứng Thực nghiệm cho thấy hiệu suất phản ứng khoảng 0,8 tức sợi đôi DNA sinh trung bình khoảng 0,8 phân tử chu kì Mục đích PCR tạo dòng DNA giống từ mẫu DNA nhỏ ban đầu theo nguyên tắc kết hợp A-T, G-C Trong trình PCR đột biến xảy hình thành mạch DNA 4.1.2 Mô hình toán học Một mô hình PCR bao gồm hai trình: nhân lên đột biến Trong thực tế DNA sợi kép để đơn giản hóa ta sử dụng mô hình sợi đơn Các phân tử hóa học khác cần cho PCR thực tế mô hình Quá trình PCR mô tả góc độ trình phân nhánh Phản ứng PCR tiến hành thông qua chu kì riêng biệt tác động nhiệt độ chất hóa học Trong chu kì, mẫu sợi đơn sinh Do với điều kiện lí tưởng PCR trình phân nhánh nhị phân thời gian không liên tục (một trường hợp đặc biệt trình Galton - Watson) Giả sử PCR bắt đầu với S0 giống với chuỗi sợi đơn Đặt Si số chuỗi có sau chu kì thứ i Trong chu kì thứ i mẫu phân tử Si−1 khuếch đại độc lập với mẫu khác với xác suất λi Xác suất λi coi tỉ lệ phần tử khuếch đại thành công chu kì thứ i, gọi hiệu chu kì i Chính xác hơn, hiệu không phụ thuộc vào số lượng chu kì mà phụ thuộc vào số lượng khuếch đại thành công chu kì trước điều kiện phản ứng PCR Nếu giả sử biến ngẫu nhiên Si phụ thuộc vào λi Si−1 chuỗi S0 , S1 , , Si , trình phân hạch nhị phân không Nếu λi = λ độc lập với số chu kì chuỗi phản ứng PCR trình Galton - Watson Vì trình nhân lên PCR có lỗi dẫn đến đột biến nên ta thêm trình đột biến mô hình 52 Chúng ta giả sử đột biến xảy vị trí mà không bị đột biến chu kì trước Hơn nữa, mô hình trình thay nucleotide trình Poison với tham số µ, µ tỉ lệ lỗi (tỉ lệ đột biến) chuỗi PCR nhân lên Điều gọi mô hình vô hạn điểm (infinitely sites model - ISM), không cho phép đột biến song song quay trở lại Trong trường hợp PCR, điều giả sử hợp lí thực tế có số nhỏ đột biến thấy 4.1.3 Ước lượng thống kê tỉ lệ đột biến Năm 1997 tác giả Weiss Haeseler tính toán tỉ lệ đột biến µ, dựa tập liệu công bố Họ sử dụng phép đo thuận tiện cho việc đánh giá mẫu bị đột biến định nghĩa Mn biến vị trí mẫu kích thước n tức số lượng chuỗi DNA đầu vào có hai nhiều khác biệt Mn hiểu số vị trí tách Saiki (1988) khuếch đại mẫu DNA gồm 239 cặp sở gốc (tức chuỗi DNA có 239 nucleotide dài) Sau C = 30 vòng PCR, M28 = 17 biến vị trí quan sát chúng tạo n = 29 dòng khác Hơn nữa, tác giả đo mức độ khuếch đại sau 20, 25 30 chu kỳ, mức tăng tương ứng 2, · 105 ; 4, · 106 8.9 · 107 Như hiệu 30 chu kỳ 0,705 Hiệu suất chu kì xác định công thức: E(Si ) = (1 + ri )j , i ≥ j E(Si−1 ) Từ việc gia tăng vòng lặp, tác giá tính     0, 872 i = 1, , 20    ri = 0, 743 i = 21, , 25      0, 146 i = 26, , 30 Những giá trị r sử dụng mô Vì thông tin số lượng phân tử ban đầu, phân tích thực cho 53 S0 khác (1, 10, 100, 1000) Tác giả trích xác suất phân bố Pr (Mn = m/µ) cho 100 giá trị µ ∈ [0.019; 0.079] Ta xét m < 30, với m > 30 giá trị µ nhỏ 4.2 Khuếch đại gen Cơ sở phần báo Kimmel Axelrod (1990) Đó ví dụ cho ứng dụng định lý Yaglom để phân tích giới hạn trường hợp tới hạn trình GW 4.2.1 Khuếch đại gen kháng thuốc Khuếch đại gen tăng lên số lượng copy gen tế bào Sự khuếch đại gen mã hóa enzym (DHFR) gắn liền với kháng tế bào thuốc chống ung thư (MTX) Một quần thể kháng với số lượng copy DHFR tăng lên tế bào đạt sau quần thể mẫn cảm sinh trưởng môi trường có nồng độ thuốc tăng lên Sự kháng tăng lên tương quan với số lượng gen phần tử DNA nhỏ nhiễm sắc thể ngoại lai Các nhiễm sắc thể (NST) ngoại lai nhìn thấy kính hiển vi bắt cặp với NST nhỏ Chúng gọi NST DM DM (double minutes) Số lượng gen DHFR DM tế bào tăng lên giảm lần phân chia tế bào Có điều DM tâm động giống NST thực, tâm động cần thiết cho phân chia tế bào Để phân chia NST thành công tế bào hệ Ở quần thể tế bào mà có NST ngoại lai kháng thuốc tăng lên với tăng lên số lượng gen có tính chất đảo ngược Thí nghiệm xác định điều chuyển quần thể tế bào kháng vào môi trường thuốc Khi quần thể phát triển điều kiện thuốc chúng từ từ khả kháng thuốc gen dư thừa 54 Sự phân bố số lượng copy tế bào ước tính phương pháp thí nghiệm gọi “dòng đếm tế bào” (flow cytomety) Trong thí nghiệm mô tả hai đặc điểm phân bố ghi lại Thứ nhất, tỉ lệ tế bào với gen khuếch đại giảm theo thời gian Thứ hai, rõ ràng hơn, sơ đồ phân bố số lượng gen nhóm nhỏ tế bào có gen khuếch đại ổn định mà kháng giảm Sự phân bố ổn định mô tả hình 3.6 lấy từ Brown (1982) Sự phân bố tế bào có gen khuếch đại trì hình dạng nó, phần nằm phân bố giảm cách từ từ tế bào mẫn cảm tăng lên 4.2.2 Quá trình Galton - Watson cho mô hình khuếch đại suy giảm gen Ta xét tế bào, (chọn ngẫu nhiên), cháu (chọn ngẫu nhiên), tế bào hệ thứ n gồm Zn DM mang gen DHFR Trong suốt thời gian sống tế bào, DM nhân lên với xác suất a, không nhân lên với xác suất − a, độc lập với DM khác Sau đó, thời điểm phân chia tế bào, DM tách biệt với tế bào cháu Nếu DM không nhân lên gán cho tế bào cháu với xác suất 1/2 Nếu nhân lên, sau hai gán cho hệ cháu (wp α/2), cho cháu (wp α/2) chúng phân chia đồng hai hệ cháu (wp − α) Chú ý hai DM phân tách độc lập thành tế bào α = 1/2 Nếu không, chúng ưu tiên đến tế bào (α > 1/2) đến tế bào khác (α < 1/2) Các hệ cháu chọn ngẫu nhiên dòng : • Không có DM gốc (wp (1 − a)/2 + aα ) • Một DM gốc (wp (1 − a)/2 + a(1 − α)) • Cả hai DM gốc (wp aα/2) 55 Do đó, số lượng gen hệ thứ n dòng tế bào trình GW với pgf cháu f (s) = d + (1 − b − d)s + ds2 aα − a aα d = + 2 tương ứng xác suất gen khuếch đại gen suy giảm Khi lựa chọn gen biến khỏi quần thể tế bào, giả sử suy giảm (mất gen) vượt qua nhân lên (khuếch đại), trình tới hạn Trong thuật ngữ toán học, b < dvà m = f (1−) = + b − d < b= 4.2.3 Mô hình toán học sức đề kháng Chúng ta gọi tế bào kháng mang NST DM với gen DHFR Nếu không gọi tế bào nhạy cảm Trong thí nghiệm mô tả trên, Một quần thể tế bào kháng với MTX bao gồm gen DHFR, tức ZN > Do số lượng gen tế bào phân bố {Zn | ZN > 0} Nếu N lớn, trình tới hạn, theo định lý Yaglom phân bố có pgf β(s) thỏa mãn phương trình hàm cho định lý Ngoài dựa ước tính − fn (0) cho định lý dòng kháng phát triển hệ có trung bình 2m Sau N hệ đầu tiên, dòng kháng chuyển tới môi trường MTX Đặt R(n) S(n) số lượng tế bào kháng tế bào mẫn cảm quần thể, sau n hệ chuyển tế bào tới môi trường MTX; r(n) = R(n)/[R(n) + S(n)] tỉ lệ tế bào kháng Ta có R(n) = (2m)n R(0), S(n) + R(n) = 2n [S(0) + R(0)] Do r(n)/r(0) = mn Điều nghĩa tỉ lệ tế bào kháng giảm, phân phối số lượng gen tế bào gần với giới hạn phân bố định lý Yaglom 56 Kết luận Luận văn “Quá trình phân nhánh ứng dụng” trình bày chi tiết trình phân nhánh Galton - Watson Chương 1, trình Markov phụ thuộc tuổi nghiên cứu Chương Chương mối quan hệ trình Luận văn trình bày định lý giới hạn trình phân nhánh cách chi tiết, thống với chứng minh rõ ràng Tuy nhiên thời gian ngắn ngủi, thân luận văn sơ sài Em mong nhận góp ý thầy cô bạn để luận văn hoàn thiện 57 Tài liệu tham khảo [1] Athreya, K B and P.E Ney, P.E (1972), Branching Processes, Springer, Berlin [2] Doob, J.L (1953), stochastic processes, Wiley, Newyork [3] Haccou, P Jagers, V.A (2005), Branching Processes: Variation, Growth and Extinction of Populations, Cambridge University Press, Cambridge [4] Harris, T.E (1963), The Theory of Branching Processes, Springer, Berlin [5] Kesten, H., Ney,P , Spitzer, F (1966), "The Galton - Watson process with mean one and finite varience", TPA11 [6] Kimmel, M and Axelrod, D.E (1990), "Mathematical models of gene amplification with applications to cellular drug resistance and tumorigenicity", Genetics 125 [7] Kimmel, M and Axelrod, D.E (2002), Branching Processes in Biology, Springer, New York [8] Levinson, N (1959), "Limiting theorems for Galton - Watson branching processes, IJM [9] Mode, C.J (1971), Multitype Branching Processes, Elsevier, New York [10] Seneta, E (1969), "Functional equations and the Galton - Watson process", Adv 58 [11] Saiki, R K , Gelfand, D.H.,toffel, S.S, Scharf, S.J.,Higuchi, R ,Horn,G.T , Mullis, K.B and Erlich , H.A (1988), "Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase", Science 239 [12] Weiss, G and Haeseler , A (1997), "A coalescent approach to the polymerase chain reaction", Nucleic Acids Research 25 59 ... khổ luận văn em trình bày ba trình phân nhánh là: trình Galton Watson, trình Markov, trình phụ thuộc tuổi số ứng dụng đơn giản trình phân nhánh Luận văn Quá trình phân nhánh ứng dụng gồm: Mở... khảo 57 Mở đầu Quá trình phân nhánh trình ngẫu nhiên mô tả phát triển quần thể Các cá thể sinh sản chết độc lập với theo số phân bố xác suất Quá trình phân nhánh có nhiều ứng dụng sinh học quần... sinh học phân tử, sinh y, dân số học, Có nhiều kiểu trình phân nhánh: thời gian không liên tục (quá trình Galton - Watson), thời gian liên tục (quá trình Markov, trình phụ thuộc tuổi, trình Bellman