ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Mạc Đình Hùng Hà Nội – Năm 2016 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp đƣợc thực phòng thí nghiệm Hóa Dƣơ ̣c -Khoa Hóa học-Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội Để có đƣợc kết này, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Mạc Đình Hùng, ngƣời giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, bảo tạo điều kiện thuận lợi nhất, giúp em hoàn thành nghiên cứu khoa học Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới ngƣời bạn nhóm phòng Hóa Dƣơ ̣c, ngƣời nhiệt tình giúp đỡ em trình thực nghiệm Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, 12 – 2016 Học viên Trần Thị Minh Huệ Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiê ̣u 1.2 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t của Thiochromane .4 1.2.1 Tổ ng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes .4 1.2.2 Tổ ng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes .6 1.2.3 Tổ ng hơ ̣p các Thiochromanes khác 12 THƢ̣C NGHIỆM Error! Bookmark not defined 2.1 Nguyên liê ̣u và phƣơng pháp Error! Bookmark not defined 2.2 Tổ ng hơ ̣p dẫn xuấ t của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene Error! Bookmark not defined CHƢƠNG Error! Bookmark not defined KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined 3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene Error! Bookmark not defined 3.2 Dƣ̃ liê ̣u phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene Error! Bookmark not defined 3.3 Cơ chế đề xuấ t cho phản ƣ́ng của 2-mercaptobenzaldehyde β-nitro styrene Error! Bookmark not defined 3.4 Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t 2H-thiochromene Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined DƢ̃ LIỆU BỔ SUNG Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 21 PHỤ LỤC PHỔ Error! Bookmark not defined Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 DANH MỤC BẢNG Bảng Khảo sát chất xúc tác cho phản ƣ́ng giƣ̃a chấ t đầ u 1a chất đầu 2a 24 Bảng Tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 30 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 DANH MỤC HÌ NH VẼ Hình 2H-thiochromene Hình Mô ̣t vài ví du ̣ chấ t có hoạt tính sinh học dựa dẫn xuất của 2H- thiochromanes Hình Con đƣờng tổ ng hơ ̣p đề xuấ t 23 Hình Các xúc tác hữu đƣợc khảo sát 24 Hình Phổ 1H NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 26 Hình Phổ 13 C NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình Cấ u trúc tinh thể Xray của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình Cơ chế đề xuấ t của phản ƣ́ng thia-Michael-aldol 28 Hình Cấ u trúc của các chấ t đầu 29 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang Sơ đồ Phản ứng domino Michael-aldol, đƣơ ̣c phát triể n bởi Córdova Sơ đồ Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, đƣợc giới thiệu Córdova Sơ đồ Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằ ng xúc tác hữu cơ, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Zhao Sơ đồ Phản ứng Michael -Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xúc tác cinchona alkaloid thiourea, đƣơ ̣c biế t đế n bởi Wang Sơ đồ Dẫn xuấ t của cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xúc tác cho phản 10 ứng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa bởi Wang và đồ ng nghiê ̣p Sơ đồ IAP-Ni xúc tác cho phản ƣ́ng Michael-Henry, đƣơ ̣c phát triể n bởi Arai 11 Sơ đồ Vòng xúc tác đề xuấ t sƣ̉ du ̣ng IAP−Ni cho phản ƣ́ng Michael-Henry 11 Sơ đồ Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones , 12 đƣơ ̣c phát triể n bởi Córdova Sơ đồ 10 Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi 13 Wang Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 11 Phản ứng chọn lo ̣c lâ ̣p thể domino Michael-aldol sƣ̉ du ̣ng amine bấ t 14 đố i thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơ ̣c biế t đế n bởi Wang Sơ đồ 12 Phản ứng xúc tác hữu tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổ ng 16 hơ ̣p của các dẫn xuấ t thế của thiochromanes , đƣơ ̣c đƣa bởi Zhao và các cô ̣ng sƣ̣ Sơ đồ 13 Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của 17 2-mercaptobenzaldehydes với α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang Sơ đồ 14 Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, đƣơ ̣c nghiên cƣ́u bởi 18 Mukherjee Sơ đồ 15 Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes, 19 đƣơ ̣c phát triể n bởi Voskressensky Sơ đồ 16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 20 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên DANH MỤC VIÊT TẮT DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene PH3P: Triphenylphosphine CHCl3: Chloroform Tert-BuSH: 2-methylpropane-2-thiol K2CO3: Potassium carbonate DMF: dimethylformamide EWG: electron withdrawing group DCE: 1,2-dichloroethane PhCOOH: benzoic acid PhCl: Chlorobenzene TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine Et3N: Triethylamine DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane NMR: nuclear magnetic resonance TLC: thin-layer chromatography 2016 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 4: Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằ n g xúc tác hƣ̃u đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Zhao Sau năm, năm 2012, nhóm của Wang [16] đã cung cấ p đƣơ ̣c tƣ liê ̣u vể mô ̣t phƣơng pháp sử dụng xúc tác bất đối xứng khác cho tổng hợp phản ứng chọn lọc bấ quang: phản ứng su t đố i lfa-Michael-Michael cascade trans-3-(2-mercaptophenyl)-2- propenoic acid ethyl ester 10 đƣơ ̣c cho vào phản ƣ́ng với β–nitrostyrene sƣ̣ có mă ̣t của xúc tác (VIIId)-dẫn xuấ t của cinchona alkaloid , sƣ̉ du ̣ng dung môi CH 2Cl2 nhiê ̣t đô ̣ phòng Phản ƣ́ng đã ta ̣o Thiochromane với trung tâm lâ ̣p thể mới và ta ̣o phản ứng chọn lọc đối quang không đối quang tốt quy trình bƣớc (Sơ đồ 6) Page Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 5: Phản ứng Michael-Michael cascade sƣ̉ du ̣ng xúc tác cinchona alkaloid thiourea đƣơ ̣c biế t đế n bởi Wang Gầ n , vào năm 2014, Arai và các đồ ng nghiê ̣p của ̀ h [17] bƣớc đầ u phát triể n IAP-Ni nhƣ là xúc tác cho phản ƣ́ng Michael -Henry của 2-mercaptobenzaldehydes β–nitrostyrene tạo thành đồng phân lập thể của (2S,3R,4R)-2-aryl-3- nitrothiochroman-4-ols với hiê ̣u suấ t lên đế n 99% chọn lọc lập thể không đối quang (95% ee) (Sơ đồ 7) Thâ ̣t không may , sƣ̉ du ̣ng hơ ̣p chấ t nitroalkene béo t hu đƣơ ̣c kế t quả là sƣ̣ giảm sút hiê ̣u suấ t của sản phẩ m mong ̣i Vòng xúc tác của phản ứng đƣợc giới thiệu nhƣ (Sơ đồ 8) Page (hiê ̣u suấ t 74% % ee) Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 6: Dẫn xuấ t của cinchona alkaloid đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xúc tác cho phản ƣ́ng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơ ̣c đƣa bởi Wang và đồ ng nghiê ̣p Page 10 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 7: IAP-Ni xúc tác cho phản ƣ́ng Michael-Henry đƣơ ̣c phát triể n bởi Arai Sơ đồ 8: Vòng xúc tác để xuất sử dụng IAP−Ni cho phản ƣ́ng Michael-Henry Page 11 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 1.2.3 Tổ ng hơ ̣p các Thiochromanes khác Sơ đồ 9: Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenone s đƣơ ̣c phát triển Córdova Vào năm 2006, Córdova các đồng nghiệp [18] giới thiê ̣u mô ̣t vòng xúc tác đơn giản cho phản ƣ́ng của tetrahydrothioxanthenones thông qua phản ƣ́ng xúc tác hƣ̃u bấ t đố i xƣ́ng giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes với α, β–unsaturated cyclic ketones 13 Quá trình mang lại chọn lọc lập thể -a và chọn lọc hóa học cao , hiê ̣u suấ t và ee tố t (Sơ đồ 9) Cơ chế của phản ƣ́ng đƣơ ̣c miêu tả bằ ng sƣ̣ kić h hoa ̣t iminium của α, β-unsaturated cyclic ketone bằ ng dẫn xuấ t bấ t đố i của pyrrolidine (VII), sau đó phản ứng theo chế giống nhƣ chế (Sơ đồ 1) Page 12 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 10: Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang Page 13 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 11: Phản ứng chọn lọc lập thể domino Michael-aldol sƣ̉ du ̣ng amine bấ t đố i thiourea giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơ ̣c biế t đế n bởi Wang Page 14 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Năm 2007, sƣ̉ du ̣ng xúc tác hydrog en-bond-mediated-mô ̣t loa ̣i xúc tác hƣ̃u bấ t đố i xƣ́ng hai nhóm chƣ́c (IXa) với lƣơ ̣ng nhỏ (20:1 mo ̣i trƣờng hơ ̣p) (Sơ đồ 10) Phản ứng xúc tác hữu chọn lọc đồng phân đối hình domino Michael -aldol của 2- mercaptobenzaldehydes với maleimides 17 đã đƣơ ̣c phát triể n bởi Wang cùng thời gian [20] Quá trình , đƣơ ̣c xúc tác bởi mô ̣t amin thiourea ma ̣nh thông qua tƣơng tác liên kế t hydro không cô ̣ng hóa tri ̣ , sƣ̉ du ̣ng sƣ̣ có mă ̣t của xúc tác (XII) với lƣơ ̣ng nhỏ (1 mol %), đã ta ̣o nhiề u s uccimide có chƣ́a thiochromane với ba trung tâm lâ ̣p thể cùng mô ̣t phản ƣ́ng Phƣơng pháp này đã cung cấ p mô ̣t lƣơ ̣ng lớn các dẫn xuấ t thể của thiochromane với sƣ̣ ta ̣o thành đồ ng phân đố i hình khá cao (74-94 ee) (Sơ đồ 11) Vào năm 2008, nhóm của Zhao [21] đã phát triể n đƣơ ̣c phản ƣ́ng tand em Michael Knoevenagel giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes với benzylidenemalonates 19 CH2Cl2 -40oC sƣ̉ du ̣ng mol % của xúc tác 9-epi-aminoquinine thiourea (XIa) Họ rấ t hài lòng khám phá sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồ ng phân đố i hin ̀ h sẽ giảm nế u vòng phenyl bị thay các nhóm hút e , đó sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồ ng phân bấ t đố i hin ̀ h sẽ tăng nế u vòng phenyl có nhóm vị trí ortho (Sơ đồ 12) Page 15 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 12: Phản ứng xúc tác hữu tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổ ng hơ ̣p của các dẫn xuất của thiochromanes đƣợc đƣa Zhao các cộng Page 16 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 13: Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của 2mercaptobenzaldehydes với α, β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang Page 17 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Sơ đồ 14: Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade đƣơ ̣c nghiên cƣ́u bởi Mukherjee Vào năm 2012, Wang [22] đã giới thiê ̣u mô ̣t phƣơng pháp hƣ̃u hiê ̣u cho sƣ̣ ta ̣o thành trƣ̣c tiế p của Thiochrom ane thế bằ ng phản ƣ́ng xúc tác hƣ̃u không đố i xƣ́ ng sulfaPage 18 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Michael-aldol của 2-mercaptobenzaldehydes với nhiề u loa ̣i amide α, β-unsaturated N-pyrazole 21 Trong phản ƣ́ng này , 1% mol của thiourea amine hai nhóm chƣ́c (IXa) đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng nhƣ là xúc tác và phản ƣ́ng dung môi Et 2O ở 0oC Phản ứng tạo nhiề u dẫn xuấ t thiochromane với sƣ̣ cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể đồ ng phân đố i hình và bấ t đố i hình tốt cho β-aryl và nhóm thế β-alkyl α, β-unsaturated N-acylimides (95:5-99:1 dr, 95-99 % ee) (Sơ đồ 13) Sơ đồ 15: Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes đƣơ ̣c phát triể n bởi Voskressensky Page 19 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 Gầ n đây, vào năm 2013, Mukherjee và đồ ng nghiê ̣p của ông , ông Choudhury [23] đã phát t riể n phản ƣ́ng Michael /Horner-Wadsworth-Emmons cascade Sƣ̉ du ̣ng urea bấ t đố i hai nhóm chƣ́c (XVIIIb) nhƣ là mô ̣t xúc tác , phản ứng đƣợc thực 2- mercaptobenzaldehydes dẫn xuất của diethyl vinylphosphonate 23 dung môi PhCl ở nhiê ̣t đô ̣ phòng để tạo thành cách dễ dàng các sản phẩ m là dẫn xuấ t 2,3nhóm của Thiochromene Cơ chế của phản ƣ́ng đƣơ ̣c bắ t đầ u bằ ng sƣ̣ cô ̣ng sulfa Michael vào vinylphosphonate bằ ng cá ch sƣ̉ du ̣ng xúc tác , phƣơng pháp này mang la ̣i hiê ̣u suấ t rấ t tố t với sƣ̣ cho ̣n lo ̣c đồ ng phân đố i hin ̀ h của các dẫn xuấ t thiochromene (Sơ đồ 14) Vào thời gian năm , mô ̣t phản ƣ́ng ngƣng tu ̣ domino giƣ̃a 2- mercaptobenzaldehydes dẫn xuất muối iminium isoquinoline 25 đƣơ ̣c ghi la ̣i bởi Voskressensky [24] Sƣ̉ du ̣ng xúc tác base Na2CO3 hỗn hợp của MeOH-H2O-THF nhƣ là dung môi , phản ứng đƣợc đun hồi lƣu giờ đồ ng hồ Ban đầ u , quá trình ngƣng tu ̣ đƣơ ̣c diễn giƣ̃a chấ t phản ƣ́ng để ta ̣o thành dẫn xuất styryl F Sau đó, xúc tác base tách proton của thiophenol tạo thành ion lƣỡng tính G Quá trình sau theo hai quá triǹ h đóng vòng nucleophin liên tiế p , có xảy dịch chuyển proton [1,4] để tạo thành pentacycle 26 (Sơ đồ 15) Cho đế n thời điể m này , không có báo cáo nào liên quan đế n sƣ̣ hin ̀ h thành của sản phẩ m với nhóm thế nitro ở vi ̣trí số đƣơ ̣c ghi nhâ ̣n, ngoại trừ sáng chế của nhóm nghiên cứu của Pierre - nhóm nghiên cứu đến từ Pháp , vào năm 2015 [25] Mă ̣c dù nghiên cƣ́u này thu đƣơ ̣c hiê ̣u suấ t sản phẩm khá thấp , bƣớc cho sƣ̣ phát triển của phƣơng pháp tổng hợp cho loại hợp chất (Sơ đồ 16) Sơ đồ 16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene Page 20 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] (a) Handbook of Heterocyclic Chemistry, 3rd ed.; Katritzky, A R.; Ramsden, C A.; Joule, J A.; Zhdankin, V V Eds.; Elsevier: Oxford, 2010, 815 (b) Brimble, M A.; Gibson, J S.; Sperry, J Pyrans and their Benzo Derivatives: Synthesis In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Katritzky, A R.; Ramsden, C A.; Scriven, E F V.; Taylor, R J K.; Eds.; Elsevier Ltd.: Oxford, 2008, 419 [2] (a) Chiral Sulfur Ligands: Asymmetric Catalysis, ed H Pellissier, Cambridge, UK, 2009; (b) Shi, Y.-L.; Shi, M Org Biomol Chem 2007, 1499 [3] (a) Yoneya, T.; Taniguchi, K.; Nakamura, R.; Tsunenari, T.; Ohizumi, I.; Kanbe, Y.; Morikawa, K.; Kaiho, S.-I.; Yamada-Okabe, H Anticancer Res 2010, 873; (b) Kanbe, Y.; Kim, M.-H.; Nishimoto, M.; Ohtake, Y.; Tsunenari,T.; Taniguchi, K.; Ohizumi, I.; Kaiho, S.-I.; Nabuchi, Y.; Kawata, S.; Morikawa, K.; Jo,J.-C.; Kwon, H.A.; Lim H.-S.; Kim, H.-Y Bioorg Med Chem Lett 2006, 4090 [4] Chen,Y.; Zhang, Q.; Zhang, B.; Xia, P.; Xia, Y.; Yang, Z.Y.; Kilgore, N.; Wild, C.; Morris-Natschke, S.L.; Lee, K.H Bioorg Med Chem 2004, 6383 [5] Vliet, L A V.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T.A.; Serpa, T.A.; Meltzer, L.T.; Heffner, T.G.; Wise, L.D.; Lajiness, M.E.; Huff, R.M.; Svensson, K.; Sundell S.; Lundmark, M J Med Chem.2000, 2871 [6] (a) Zimmer, L.; Fournet, G.; Joseph, B.; Guillaumet G.; Bars, D.L Nucl Med Biol 2003, 541; (b) Castro, M E.; Harrison, P.J.; Pazos A.; Sharp, T.J Neurochem 2000, 755 Page 21 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣ nhiên 2016 [7] (a) Rogier, D J Jr.; Carter, J S.; Talley, J J WO 2001049675, 2001; Chem Abstr.2001, 107252 [b] Carter, J S.; Devadas, B.; Talley, J J.; Brown, D L.; Graneto, M J.; Rogier, D J Jr.; Nagarajan, S R.; Korte, C E.; Bertenshaw, S R.; Obukowicz, M G WO 2000023433, 2000; Chem Abstr.2000, 293665 [8] Brown, M J.; Carter, P S.; Fenwick, A E.; Fosberry, A P.; Hamprecht, D W.; Hibbs, M J.; Jarvest, R L.; Mensah, L.; Milner, P H.; O’Hanlon, P J.; Pope, A J.; Richardson, C M.; West, A.; Witty, D R Bioorg Med Chem Lett 2002, 3171 [9] Quaglia, W.; Pigini, M.; Piergentili, A.; Giannella, M.; Gentili, F.; Marucci, G.; Carrieri, A.; Carotti, A.; Poggesi, E.; Leonardi, A.; Melchiorre, C J Med Chem.2002, 367 [10] van Vliet, L A.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T A.; Serpa, K A.; Meltzer, L T.; Heffner, T G.; Wise, L D.; Lajiness, M E.; Huff, R M.; Svensson, K.; Sundell, S.; Lundmark, M J Med Chem.2000, 2871 [11] Wang, W.; Li, H.; Wang, J.; Zu, L J Am Chem Soc 2006, 10354 [12] Rios, R.; Sundén, H.; Ibrahem, I.; Zhao, G.-L.; Eriksson, L.; Córdova, A Tetrahedron Lett.2006, 8547 [13] Zhao, G.-L.; Vesely, J.; Rios, R.; Ibrahem, I.; Sundén, H.; Córdova, A Adv Synth Catal.2008, 237 [14] Dodda, R.; Goldman, J J.; Mandal, T.; Zhao, C.-G.; Broker, G A.; Tiekink, E R T Adv Synth Catal.2008, 537 [15] Wang, J.; Xie, H.; Li, H.; Zu, L.; Wang, W Angew Chem., Int Ed.2008, 4177 [16] Du, Z.; Zhou, C.; Gao, Y.; Ren, Q.; Zhang, K.; Cheng, H.; Wang, W.; Wang, J Org Biomol Chem.2012, 36 [17] Yamamoto, Y.; Arai, T Org Lett.2014, 1700 Page 22 ... HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁC THIOCHROMENE MỚI CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC... bƣớc cho sƣ̣ phát triển của phƣơng pháp tổng hợp cho loại hợp chất (Sơ đồ 16) Sơ đồ 16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H -thiochromene Page 20 Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tƣ̣... NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H -thiochromene 3a 26 Hình Phổ 13 C NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H -thiochromene 3a 27 Hình Cấ u trúc tinh thể Xray của 3-nitro-2-phenyl-2H -thiochromene 3a 27 Hình Cơ