Ở Việt Nam, tỷ lệ chửa trứng là 1/456 phụ nữ có thai. bệnh nguyên bào nuôi ở các nước Đông Nam Á có tỷ lệ chửa trứng dao động từ 1/120 đến 1/500 phụ nữ có thai. Tại các nước Châu Âu, tỷ lệ chửa trứng thấp hơn 0,2/1000 phụ nữ có thai. Tỷ lệ biến chứng từ chửa trứng toàn phần thành chửa trứng xâm lấn khoảng từ 10 đến 15% và ung thư nguyên bào nuôi khoảng 1/40. Sau các trường hợp sinh đẻ bình thường, tỷ lệ ung thư nguyên bào nuôi là 1/150000. Về phương diện điều trị có 80% trường hợp chửa trứng khỏi bệnh tự nhiên sau khi loại bỏ thai trứng mà không cần các phương pháp khác điều trị bổ sung, 20% trường hợp chửa trứng còn lại sẽ tiếp tục phát triển thành chửa trứng xâm lấn, u nguyên bào nuôi vị trí rau, ung thư nguyên bào nuôi cần tiếp tục điều trị phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Quá trình theo dõi sau loại bỏ thai trứng phát hiện biến chứng của hai loại chửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần có khác nhau: tỷ lệ biến chứng của chửa trứng toàn phần (15-35%) cao hơn chửa trứng bán phần (3-5%). Nhờ có nhiều loại hóa chất được sử dụng phối hợp để điều trị u nguyên bào nuôi nên đã gia tăng được tỷ lệ khỏi bệnh hoàn toàn đến 95%. Đây có lẽ là loại bệnh ung thư duy nhất được điều trị khỏi bằng hóa chất (nếu đáp ứng thuốc) so với các bệnh lý ác tính về phụ khoa. Vì nguyên nhân của bệnh nguyên bào nuôi chưa được biết rõ nên đang còn khó khăn cho việc tiên lượng và điều trị. Hiện nay, y học đang nghiên cứu các yếu tố thuận lợi, yếu tố nguy cơ, yếu tố tiên lượng, yếu tố liên quan đến biến chứng để giúp chẩn đoán sớm và điều trị tích cực các trường hợp chửa trứng. Kích dục tố rau thai (human Chorionic Gonadotropin - hCG) thường được sử dụng để chẩn đoán, theo dõi đánh giá kết quả điều trị bệnh chửa trứng. Ngoài xét nghiệm nồng độ hCG, siêu âm còn là phương tiện để chẩn đoán đánh giá sau điều trị bệnh nguyên bào nuôi. Việc nhận định cách áp dụng các phương thức điều trị và hiệu quả xử lý sớm, tích cực bệnh chửa trứng cũng như ung thư nguyên bào nuôi hết sức cần thiết để giúp hạ thấp tỷ lệ biến chứng và tử vong do tình trạng ác tính của bệnh gây ra. Đã có nhiều công trình nghiên cứu khoa học công bố về bệnh lý chửa trứng trước khi điều trị nhưng vẫn còn cần nhiều nghiên cứu hơn nữa giúp cho việc nhận định diễn tiến, tiên lượng của bệnh nguyên bào nuôi sau xử trí. Vì thế, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: "Đánh giá kết quả điều trị bệnh chửa trứng tại Khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế và Bệnh viện Trường Đại học Y khoa Huế" với các mục tiêu: 1. Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị bệnh chửa trứng. 2. Đánh giá kết quả lâu dài sau điều trị bệnh chửa trứng.
Trang 1Vµ BÖNH VIÖN TR¦êNG §¹I HäC Y KHOA HUÕ
LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II
Trang 21.1 Lịch sử bệnh chửa trứng 3
1.2 Sự thụ thai và hình thành nguyên bào nuôi 3
1.2.1 Sự thụ thai 3
1.2.2 Quá trình hình thành nguyên bào nuôi 4
1.2.3 Tác động của nguyên bào nuôi trong cơ thể người mẹ 5
1.3 Hình thái, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh lý nguyên bào nuôi .5
1.3.1 Phân loại các bệnh nguyên bào nuôi 5
1.3.2 Những yếu tố tiên lượng trong bệnh nguyên bào nuôi 9
1.4 Phân loại về lâm sàng 11
1.4.1 Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén (Gestational Trophoblastic Disease -G.T.D) 12
1.4.2 U nguyên bào nuôi do thai nghén (Gestational Trophoblastic Tumour -G.T.T) 12
1.4.3 Bệnh nguyên bào nuôi có di căn (Metastatic Trophoblastic Disease-M.T.D) 12
1.5 Phân loại về mô bệnh học và hình thái bệnh lý của bệnh nguyên bào nuôi 12
1.5.1 Chửa trứng (Hydatidiforme mole) 12
1.5.2 Chửa trứng xâm lấn (Invasive mole) 14
1.5.3 Ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma) 15
1.5.4 U nguyên bào nuôi vị trí rau (UNBNVTR) (Placental Site Trophoblastic Tumor) 17
1.6.Triệu chứng chẩn đoán và điều trị các hình thái bệnh lý của bệnh nguyên bào nuôi .17
1.6.1 Chửa trứng 17
1.6.2 Chửa trứng xâm lấn 19
1.6.3 Ung thư nguyên bào nuôi 19
1.6.4 U nguyên bào nuôi vị trí rau 20
1.6.5 Bệnh nguyên bào nuôi tồn tại 20
1.7 Xác định các yếu tố dịch tễ ở các bệnh nhân chửa trứng có nguy cơ bị ung thư nguyên bào nuôi 21
1.7.1 Môi trường liên quan giữa địa lý và bệnh nguyên bào nuôi 21
1.7.2 Mối liên quan giữa tuổi và bệnh nguyên bào nuôi 21
1.7.3 Tiền sử sinh đẻ và bệnh nguyên bào nuôi 22
1.7.4 Mối liên quan giữa chế độ dinh dưỡng, môi trường sống và bệnh nguyên bào nuôi 22
1.7.5 Các kháng nguyên tương đồng và bệnh nguyên bào nuôi 22
1.7.6 Một số yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ biến chứng sau nạo chửa trứng 23
1.7.7 Một số yếu tố khác và các chất nội tiết ngoại sinh 24
1.8 hCG và diễn tiến bệnh lý nguyên bào nuôi 24
Trang 31.8.3 Nguyên bào nuôi và sự chế tiết hCG 26
1.8.4 Độ nhạy của xét nghiệm hCG 26
1.8.5 Đánh giá kết quả sau điều trị bệnh chửa trứng dựa vào diễn biến nồng độ hCG và ngưỡng khỏi của bệnh nguyên bào nuôi cùng một số yếu tố liên quan đến sự tái phát của bệnh 27
1.9 Tình hình nghiên cứu bệnh nguyên bào nuôi tại Việt Nam 27
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 29
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 29
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30
2.1.3 Chọn mẫu 30
2.2 Phương pháp nghiên cứu 30
2.2.1 Phương tiện nghiên cứu 30
2.2.2 Cách thức tiến hành 32
2.2.3 Xử lý và phân tích số liệu 40
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung 41
3.1.1 Tỷ lệ chửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần 41
3.1.2 Đặc điểm về tuổi 42
3.1.3 Đặc điểm về địa bàn cư trú 43
3.1.4 Đặc điểm về tiền sử sản khoa và tiền sử phụ khoa 43
3.1.5 Các đặc điểm khác 44
3.2 Đặc điểm lâm sàng 46
3.2.1 Đặc điểm chung về lâm sàng sau điều trị chửa trứng 46
3.2.2 Đặc điểm lâm sàng sau điều trị nạo hút trứng 47
3.2.3 Đặc điểm lâm sàng sau mổ cắt tử cung các trường hợp chửa trứng nguy cơ hoặc biến chứng u nguyên bào nuôi 47
3.3 Đặc điểm cận lâm sàng sau điều trị chửa trứng 48
3.3.1 Đặc điểm các xét nghiệm cơ bản thông thường 48
3.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng về protenin niệu, siêu âm phụ khoa và X quang phổi sau điều trị chửa trứng 50
3.3.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh lý 220 trường hợp sau điều trị chửa trứng 50
3.3.4 Diễn biến nồng độ Beta-hCG sau điều trị chửa trứng 51
3.4 Kết quả điều trị 54
3.4.1 Diễn biến kết quả điều trị 54
3.4.2 Tác dụng phụ của hoá chất điều trị 57
3.4.3 Đánh giá kết quả lâu dài sau điều trị bệnh chửa trứng 57
Trang 44.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 59
4.1.1 Tỷ lệ bệnh của CTTP và CTBP 59
4.1.2 Mối liên quan với tuổi của trường hợp chửa trứng 60
4.1.3 Một số yếu tố không liên quan với tình trạng CTTP và CTBP sau điều trị chửa trứng 60
4.2 Đặc điểm lâm sàng về một số yếu tố có liên quan với tình trạng CTTP và CTBP sau khi loại bỏ chửa trứng 61
4.2.1 Triệu chứng và thời gian ra máu âm đạo sau khi loại bỏ thai trứng 61
4.2.2 Nang hoàng tuyến sau nạo chửa trứng 63
4.2.3 Co hồi tử cung sau khi nạo thai trứng 65
4.2.4 Tình trạng mỏm cắt âm đạo sau mổ cắt tử cung 65
4.2.5 Mối liên quan giữa nhân di căn và nồng độ Beta - hCG huyết thanh sau nạo chửa trứng 66
4.3 Đặc điểm cận lâm sàng sau điều trị chửa trứng 68
4.3.1 Đặc điểm các xét nghiệm thông thường và chẩn đoán hình ảnh sau điều trị chửa trứng 68
4.3.2 Diễn biến bình thường và bất thường của Beta - hCG sau nạo chửa trứng 68
4.3.3 Giá trị của Beta - hCG sau nạo chửa trứng so với một số triệu chứng lâm sàng khác trong chẩn đoán biến chứng u nguyên bào nuôi 72
4.3.4 Mối liên quan giữa giải phẫu bệnh lý và biến chứng chửa trứng sau khi loại bỏ thai trứng 73
4.3.5 Liên quan đến đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giữa CTTP và CTBP sau loại bỏ chửa trứng 75
4.4 Kết quả điều trị .77
4.4.1 Tỷ lệ biến chứng UNBN sau loại bỏ chửa trứng 77
4.4.2 Tác dụng phụ của hóa chất điều trị 79
4.4.3 Đánh giá kết quả lâu dài của các phương pháp loại bỏ chửa trứng 80
4.4.4 Thời gian điều trị 82
4.4.5 Một số yếu tố liên quan đến sự tái phát u nguyên bào nuôi 82
4.4.6 Tiêu chuẩn can thiệp và theo dõi bệnh nguyên bào nuôi sau khi beta hCG trở về bình thường < 5IU 83
4.4.7 Tỷ lệ tử vong 84
KẾT LUẬN 86
KIẾN NGHỊ 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 5Bảng 1.1 Phân loại bệnh nguyên bào nuôi của Viện Ung Thư Hoa Kỳ 6
Bảng 1.2 Phân loại UTNBN của Hiệp Hội Quốc Tế Chống Ung thư 8
Bảng 1.3 Hệ thống cho điểm của Tổ chức Y tế Thế giới dựa trên9 những yếu tố nguy cơ (1983) 9
Bảng 1.4: Bảng điểm đánh giá nguy cơ biến thành UTNBN 10
Bảng 1.5 : Đặc điểm của chửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần 14
Bảng 3.1 Đặc điểm về nhóm tuổi của CTTP và CTBP 42
Bảng 3.2 Đặc điểm về địa bàn cư trú 43
Bảng 3.3 Tiền sử sản khoa và tiền sử phụ khoa 43
Bảng 3.4 Đặc điểm về trình độ học vấn và nghề nghiệp 44
Bảng 3.5 Mức sinh hoạt và tiếp xúc với hoá chất 44
Bảng 3.6 Liên quan đến dân tộc với CTTP và CTBP sau điều trị .45
Bảng 3.7.Tuổi lập gia đình của CTBP và CTBP 45
Bảng 3.8 Một số thông số sống sau điều trị chửa trứng 46
Bảng 3.9 Đặc điểm lâm sàng sau nạo hút trứng 47
Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng sau mổ cắt tử cung 47
Bảng 3.11 Đặc điểm các xét nghiệm cơ bản sau điều trị chửa trứng 48
Bảng 3.12 Mối liên quan giữa yếu tố nhóm máu của vợ và chồng với nguy cơ UNBN ở những trường hợp sau điều trị CTTP bị biến chứng 49
Bảng 3.13 Đặc điểm siêu âm, protein niệu, X quang phổi 50
Bảng 3.14 Kết quả giải phẫu bệnh lý 50
Bảng 3.15 Ngưỡng Beta hCG của 220 trường hợp sau điều trị chửa trứng so với của thai thường cùng tuổi thai 53
Bảng 3.16 Tỷ lệ biến chứng UNBN liên quan với phương pháp loại bỏ chửa trứng và khối lượng thai trứng (ml) được nạo hút 54
Bảng 3.17 Biến chứng UNBN trong CTBP và CTTP 55
Bảng 3.18 Liên quan đến kết quả điều trị 55
Bảng 3.19 Độ nhạy độ đặc hiệu của chẩn đoán UNBN dựa vào giới hạn tối đa của nồng độ Beta-hCG hàng tuần sau nạo chửa trứng 56
Bảng 3.20 Đặc điểm tác dụng phụ của hoá chất điều trị trên 78 trường hợp UNBN 57 Bảng 3.21 Thời gian biến chứng sau điều trị chửa trứng trên 78 trường hợp chửa trứng biến chứng UNBN 57
Trang 6hình ảnh các gai rau trương phồng (thoái hoá nước) 13
Hình 1.2 Vi thể Chửa trứng toàn phần với quá sản mạnh đơn bào nuôi 13
Hình 1.3 Đại thể: Chửa trứng bán phần bao gồm trứng, rau và thai nhi 14
Hình 1.4 Vi thể Chửa trứng bán phần với các gai rau bị trương phồng và quá sản nhẹ của NBN bề mặt 14
Hình 1.5 Chửa trứng xâm lấn: Một khối xuất huyết sát với thành tử cung 15
Hình 1.6 Chửa trứng xâm lấn: Trên mặt ngang, khối u xâm lấn vào cơ tử cung 15
Hình 1.7 Đại thể: Ung thư nguyên bào nuôi dưới dạng một khối lớn xuất huyết xâm lấn thành tử cung 16
Hình 1.8 Vi thể: Ung thư nguyên bào nuôi với hình ảnh tân sinh đơn bào nuôi-tế bào Langhans và hợp bào nuôi 16
Hình 1.9 Đại thể: U nguyên bào nuôi vị trí rau là một khối nhỏ trong cơ tử cung 17
Hình 1.10 Vi thể: Mô học của u nguyên bào nuôi vị trí rau 17
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ chửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần 41
Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ CTTP và CTBP theo tuổi của mẹ 42
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ tuổi lập gia đình của CTBP và CTBP 45
Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ UNBN theo mức sinh hoạt của trường hợp 46
Biểu đồ 3.5 Đặc điểm thiếu máu của 2 nhóm CTTP và CTBP sau điều trị (Hồng cầu 4M/UL, Hemoglobin (Hb) 10g/L và Hemotocrit (Hct) 40% 49 Biểu đồ 3.6 Diễn biến Beta hCG bình thường hàng tuần sau nạo CTTP và CTBP 51
Biểu đồ 3.7 Diễn biến Beta hCG bình thường hàng tuần sau nạo CTBP 51
Biểu đồ 3.8 Diễn biến Beta hCG bình thường hàng tuần sau nạo CTTP 52
Biểu đồ 3.9 Ngưỡng Beta-hCG tối đa bình thường hàng tuần sau nạo chửa trứng so với của UNBN được theo dõi chẩn đoán từ tuần thứ 4 sau điều trị thai trứng 52 Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ UNBN của nhóm CTTP theo cách thức loại bỏ thai trứng .54
Trang 7ĐẶT VẤN ĐỀ
Chửa trứng là một trong những hình thái bệnh lý của bệnh nguyên bào nuôi.Đây là một căn bệnh có ảnh hưởng rất lớn đến sức khỏe sinh sản và hạnh phúc củangười phụ nữ Chửa trứng là dạng lành tính và một số dạng khác có xu hướng áctính như chửa trứng xâm lấn và ác tính thật sự như ung thư nguyên bào nuôi, unguyên bào nuôi vị trí rau Ở Việt Nam, tỷ lệ chửa trứng là 1/456 phụ nữ có thai.bệnh nguyên bào nuôi ở các nước Đông Nam Á có tỷ lệ chửa trứng dao động từ1/120 đến 1/500 phụ nữ có thai Tại các nước Châu Âu, tỷ lệ chửa trứng thấp hơn0,2/1000 phụ nữ có thai Tỷ lệ biến chứng từ chửa trứng toàn phần thành chửa trứngxâm lấn khoảng từ 10 đến 15% và ung thư nguyên bào nuôi khoảng 1/40 Sau cáctrường hợp sinh đẻ bình thường, tỷ lệ ung thư nguyên bào nuôi là 1/150000 Vềphương diện điều trị có 80% trường hợp chửa trứng khỏi bệnh tự nhiên sau khi loại
bỏ thai trứng mà không cần các phương pháp khác điều trị bổ sung, 20% trườnghợp chửa trứng còn lại sẽ tiếp tục phát triển thành chửa trứng xâm lấn, u nguyênbào nuôi vị trí rau, ung thư nguyên bào nuôi cần tiếp tục điều trị phẫu thuật, hóa trị
và xạ trị Quá trình theo dõi sau loại bỏ thai trứng phát hiện biến chứng của hai loạichửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần có khác nhau: tỷ lệ biến chứng củachửa trứng toàn phần (15-35%) cao hơn chửa trứng bán phần (3-5%) Nhờ có nhiềuloại hóa chất được sử dụng phối hợp để điều trị u nguyên bào nuôi nên đã gia tăngđược tỷ lệ khỏi bệnh hoàn toàn đến 95% Đây có lẽ là loại bệnh ung thư duy nhấtđược điều trị khỏi bằng hóa chất (nếu đáp ứng thuốc) so với các bệnh lý ác tính vềphụ khoa Vì nguyên nhân của bệnh nguyên bào nuôi chưa được biết rõ nên đangcòn khó khăn cho việc tiên lượng và điều trị Hiện nay, y học đang nghiên cứu cácyếu tố thuận lợi, yếu tố nguy cơ, yếu tố tiên lượng, yếu tố liên quan đến biến chứng
để giúp chẩn đoán sớm và điều trị tích cực các trường hợp chửa trứng Kích dục tốrau thai (human Chorionic Gonadotropin - hCG) thường được sử dụng để chẩn đoán,theo dõi đánh giá kết quả điều trị bệnh chửa trứng Ngoài xét nghiệm nồng độ hCG,siêu âm còn là phương tiện để chẩn đoán đánh giá sau điều trị bệnh nguyên bào nuôi
Trang 8Việc nhận định cách áp dụng các phương thức điều trị và hiệu quả xử lý sớm, tíchcực bệnh chửa trứng cũng như ung thư nguyên bào nuôi hết sức cần thiết để giúp hạthấp tỷ lệ biến chứng và tử vong do tình trạng ác tính của bệnh gây ra Đã có nhiềucông trình nghiên cứu khoa học công bố về bệnh lý chửa trứng trước khi điều trịnhưng vẫn còn cần nhiều nghiên cứu hơn nữa giúp cho việc nhận định diễn tiến, tiênlượng của bệnh nguyên bào nuôi sau xử trí Vì thế, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên
cứu: "Đánh giá kết quả điều trị bệnh chửa trứng tại Khoa Phụ Sản Bệnh viện
Trung ương Huế và Bệnh viện Trường Đại học Y khoa Huế" với các mục tiêu:
1 Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị bệnh chửa trứng.
2 Đánh giá kết quả lâu dài sau điều trị bệnh chửa trứng.
Trang 9Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 LỊCH SỬ BỆNH CHỬA TRỨNG
Bệnh chửa trứng đã được mô tả từ lâu Ngay từ thế kỷ thứ tư trước Côngnguyên, Hippocrat (400 năm trước công nguyên) đã mô tả chửa trứng là tử cung bịngấm nước, phù nề Arius của Armida (600 năm sau công nguyên) đã dùng từHydatid để mô tả chửa trứng như một hình ảnh tử cung chứa đầy tổ chức là các bọcnước William Smellie cũng đã dùng thuật ngữ Hydatidi Mole để mô tả chửa trứngvào năm 1700 Còn Velpeau và Boivin lại cho rằng chửa trứng là do sự giãn nở củacác lông rau và họ đã nghiên cứu về bệnh lý này trong nhiều năm [10]
Năm 1895, Felix Marchand cũng đã cho rằng ung thư nguyên bào nuôi(UTNBN) đều là hậu quả và biến chứng của chửa trứng Felix Marchand cũng đãchứng minh chửa trứng, sẩy thai, đẻ thường là những điều kiện cho sự phát triểnUng thư nguyên bào nuôi Vào đầu thế kỷ 20, Fels, Ehrhart, Roessler và Zondekcũng đã nhận thấy có thể xác định kích dục tố rau thai (hCG) (human ChorionicGonadotropin) trong nước tiểu các bệnh nhân chửa trứng Đặc biệt hai tác giảVassilakos và Kaji vào năm 1976 lần đầu tiên đã phân loại chửa trứng dựa vào đạithể gồm có chửa trứng toàn phần (CTTP) và chửa trứng bán phần (CTBP)[11]
1.2 SỰ THỤ THAI VÀ HÌNH THÀNH NGUYÊN BÀO NUÔI
1.2.1 Sự thụ thai
Sự thụ thai chính là sự kết hợp giữa noãn và tinh trùng Ở loài người, thường noãn chỉ cho phép một tinh trùng lọt vào bào tương để tạo ra một hợp tử
Hiện tượng thụ tinh xảy ra khi tinh trùng đã lọt vào bào tương của noãn tức
là bào tương của tinh trùng đã hoà lẫn bào tương của noãn Tiền nhân cái là nhâncủa noãn,còn tiền nhân đực là nhân của tinh trùng Vì tiền nhân cái, tiền nhân đựcchỉ chứa 1n ADN nên muốn tăng lượng ADN lên gấp đôi, màng nhân của tiền nhâncái, tiền nhân đực phải biến đi, các nhiễm sắc thể xoắn lại, ngắn đi, dày lên và bấy
Trang 10giờ có một thoi không màu sẽ xuất hiện Mỗi thể nhiễm sắc con tiến về một cực tếbào, trên bề mặt của trứng thụ tinh đã xuất hiện một rãnh phân chia và trứng thụtinh sẽ phân thành hai phôi màu không đều nhau [9], [34].
1.2.2 Quá trình hình thành nguyên bào nuôi
Sau khi có hiện tượng thụ tinh từ 12 – 24 giờ, trứng bắt đầu phân chia TheoRack và Hertig (1998) Sau thụ tinh 4 ngày, hợp tử được gọi là phôi nang có 58 tếbào mầm chia thành 2 nhóm: nhóm tế bào ở ngoại vi sẽ thành nguyên bào nuôi(NBN) sau đó trở thành rau thai, nhóm tế bào ở nội vi sẽ biệt hoá phát triển thànhthai nhi Từ vị trí thụ tinh ở 1/3 ngoài của vòi trứng, trứng thụ tinh sẽ tiếp tục dichuyển vào buồng tử cung để làm tổ Trong lớp nội mạc tử cung vào khoảng ngàythứ sáu sau thụ thai với một phần bởi mô phôi thai, còn một phần khác bởi mô của
mẹ Tiếp đó lớp màng trong tan đi, phôi thai sẽ dính vào lớp niêm mạc tử cung.Tóm lại, các tế bào mầm nhỏ sẽ trở thành đơn bào nuôi và hợp bào nuôi hay nóicách khác đó là các NBN
Về phương diện bào thai học, thường các NBN biệt hoá thành 3 giai đoạn:
Giai đoạn màng đệm không có lông:
Giai đoạn này diễn ra từ ngày thứ 6 đến ngày thứ 13 sau khi thụ tinh
Giai đoạn hình thành màng đệm bè:
Giai đoạn này diễn ra từ ngày thứ 13 đến ngày thứ 15
Giai đoạn màng đệm có lông:
Giai đoạn này tiếp tục diễn ra từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 21
NBN có nguồn gốc từ các tế bào mầm của thai nghén, NBN tham gia vàoquá trình trứng làm tổ và nuôi dưỡng thai nhi Thuật ngữ tế bào nuôi (trophoblast)chính là từ ghép của sự nuôi dưỡng (trophic) và tế bào mầm (blastomer) doHubrecht đặt tên Về phương diện hình thái học bình thường của các NBN gồm cóđơn bào nuôi, hợp bào nuôi và tế bào trung gian
+ Đơn bào nuôi: hình đa giác, nguyên sinh chất ít, có hốc, nhân tròn hoặc
hơi bầu dục, nhuộm màu thẫm, có hạt nhân và lưới Golgi Tế bào có bờ rõ, đơn bàonuôi có nhiệm vụ tăng sinh, biệt hoá, tạo ra các tế bào trung gian và hợp bào nuôi.Đơn bào nuôi không có vai trò chế tiết hormon
Trang 11+ Hợp bào nuôi: tế bào không có bờ rõ nét, nguyên sinh chất đều, lưới
nguyên sinh chất và lưới Golgi phát triển nhiều Hợp bào nuôi thường có nhân tròn,nguyên sinh chất màu đục và mịn và là hình thái biệt hoá cuối cùng của NBN Hợpbào nuôi có trách nhiệm tổng hợp các hormon protein và steroid của rau thai
+ Tế bào trung gian: có hình đa diện, kích thước lớn hơn đơn bào nuôi,
nhuộm màu đậm hơn, bào tương nhiều, bắt cả 2 màu Đây cũng là hình thái chuyểntiếp giữa đơn bào nuôi và hợp bào nuôi, chịu trách nhiệm tổng hợp các hormon nhưhuman placental lactogen (hPL), cytokeratin và một ít hCG
1.2.3 Tác động của nguyên bào nuôi trong cơ thể người mẹ
Nguyên bào nuôi trong một số trường hợp có thể ăn sâu vào lớp cơ tử cung(loại trừ bệnh lý rau cài răng lược) hoặc đi theo con đường máu đến các cơ quankhác trong cơ thể người mẹ Năm 1893, Schmorl đã tìm thấy NBN trong mô phổicủa sản phụ chết bị sản giật Năm 1959, Douglas tìm thấy 8/15 trường hợp có mảnhhợp bào nuôi trong máu tĩnh mạch của dây chằng rộng (phụ nữ có thai) Một sốnghiên cứu khác đã nhận thấy có trường hợp mẹ bị tử vong do tắc mạch bởi cácNBN (Bainborough năm 1951, Bordawil và Toy năm 1959) Đặc biệt qua nghiêncứu người ta còn cho rằng trong tình trạng thoái triển của NBN có sự tác động cácenzym Điều này giải thích hiện tượng tắc mạch phổi khi mang thai ít xảy ra, mặc
dù số lượng NBN du nhập vào đường tuần hoàn của mẹ với số lượng lớn [23], [36]
1.3 HÌNH THÁI, NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CH Ế B Ệ NH SINH CỦA BỆNH
LÝ NGUYÊN BÀO NUÔI
1.3.1 Phân loại các bệnh nguyên bào nuôi
Do bản chất tự nhiên của bệnh nguyên bào nuôi có nguồn gốc từ thai nghén,thường các quyết định điều trị đều dựa trên các dấu hiệu lâm sàng và sự biểu hiệnbất thường của đường biểu diễn hCG là chính [53]
Nhìn chung, đa số các tác giả phân loại bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén (Gestational Trophoblastic Disease - GTD) thành 4 nhóm:
1 Chửa trứng - (Hydatidiform mole) gồm CTTP và CTBP
2 Chửa trứng xâm lấn - CTXL (Invasive mole)
Trang 123 Ung thư nguyín băo nuôi - UTNBN (Choriocarcinoma)
4 U nguyín băo nuôi vị trí rau - UNBNVTR ( Placental site trophoblastictumor)
Trong câc nhóm trín, chửa trứng lă một thương tổn quâ sản, còn 3 nhóm cònlại gọi chung lă U nguyín băo nuôi do thai nghĩn (Gestational trophoblastictumor-G.T.T) có tính chất âc tính [35]
Bảng 1.1 Phđn loại bệnh nguyín băo nuôi của Viện Ung Thư Hoa Kỳ [78]
Bất kỳ biểu hiện năo của bệnh ngoăi tử cung
1 Tiín lượng nhẹ (không có yếu tố nguy cơ năo)
2 Tiín lượng nặng (có mặt bất kỳ yếu tố nguy
cơ năo)
a hCG > 100.000IU / nước tiểu 24h hoặc huyết thanh > 40.000IU/l
b Triệu chứng bệnh > 4 thâng
c Có di căn nêo hoặc di căn gan
d Điều trị hoâ chất trước đó bị thất bại
e Sau đẻKhi so sânh sử dụng câc hệ thống đânh giâ tiín lượng của Viện Ung thư Hoa
Kỳ, Hội Sản Phụ khoa Quốc tế, Tổ chức Y tế Thế giới qua nghiín cứu hồi cứu trín
454 bệnh nhđn UNBN đê được điều trị từ năm 1986 đến năm 1992 tại Hoa Kỳ, một
số tâc giả nhận thấy hệ thống đânh giâ lđm săng của Viện Ung thư Hoa Kỳ lă dễ sửdụng nhất, có độ nhạy cao nhất để nhận định khả năng thất bại của việc điều trị trínbệnh nhđn
Theo JSOG (Japanese System Obstetric and Gynecology), (1986) cho rằngCTXL được xem lă một thể tiến triển nặng của chửa trứng nín BNBN lạiđược phđn loại thănh 3 nhóm [24]
Trang 131 Chửa trứng:
- CTTP: không xâm lấn, có xâm lấn
- CTBP: không xâm lấn, có xâm lấn
2 Ung thư nguyên bào nuôi:
- Liên quan đến thai kỳ
- Không liên quan đến thai kỳ
- Không phân loại
3 Bệnh nguyên bào nuôi tồn tại gồm có:
- Chửa trứng xâm lấn trên lâm sàng
- Ung thư nguyên bào nuôi trên lâm sàng
- hCG tăng kéo dài sau nạo hút trứng
Theo Tổ chức Y tế Thế giới: Các bệnh nguyên bào nuôi lại được chia thành
6 nhóm [47]:
1 Chửa trứng: CTTP, CTBP
2 Chửa trứng xâm lấn
3 Ung thư nguyên bào nuôi
4 Ung thư nguyên bào nuôi vị trí rau
5 Các tổn thương khác:
- Tăng phát triển ở vị trí rau bám
- Cục hay mảng ở vị trí rau bám
6 Những thương tổn không phân loại
Theo Hội Sản phụ khoa Quốc tế: FIGO (International Federation ofGynecology and Obstetric) - (1982): Các u nguyên bào nuôi được chia thành 4giai đoạn (chủ yếu dựa vào lâm sàng) [48]
- Giai đoạn 1: Khu trú tại tử cung
- Giai đoạn 2: Lan ra ngoài tử cung nhưng còn khu trú vùng khung chậu
- Giai đoạn 3: Lan đến phổi, có thương tổn hoặc không có thương tổn vùng khung chậu
Trang 14- Giai đoạn 4: Tất cả các vị trí di căn khác
Mỗi giai đoạn nói trên lại được chia thành 3 nhóm nhỏ A, B, C
A - Không có các yếu tố nguy cơ
B - Có một yếu tố nguy cơ
C - Có hai yếu tố nguy cơ
Các yếu tố nguy cơ bao gồm:
1 hCG > 100.000 mIU/ml
2 Thời gian phát hiện bệnh > 6 tháng, kể từ lần mang thai cuối.
Hiệp hội Quốc Tế chống ung thư phân loại UTNBN theo hệ thống T, M,không phân chia theo hệ thống hạch (N) vì lý do bệnh UTNBN không di căntheo hệ bạch huyết mà chỉ di căn theo đường tĩnh mạch
Bảng 1.2 Phân loại UTNBN của Hiệp Hội Quốc Tế Chống Ung thư [56]
Xếp loại
T, M Giai đoạn FIGO Đặc điểm về UTNBN
TX U nguyên phát đánh giá được
T0 Không thấy u nguyên phát
T1 I U giới hạn ở tử cung
T2 II U lan đến các cấu trúc vùng chậu, âm đạo,
buồng trứng, vòi trứng, dây chằng rộng (di cănhoặc do lan tràn)
M1a III Di căn đến phổi
M1b IV Di căn đến các vị trí khác
Hệ thống đánh giá giai đoạn đối với UNBN do thai nghén dựa trên sự lanrộng về mặt giải phẫu lần đầu tiên được đưa ra vào năm 1962 theo kết quả nghiêncứu của tác giả Sung (Bắc Kinh) và sau đó được Hội Sản Phụ Khoa Quốc Tế côngnhận vào năm 1982
1.3.2 Những yếu tố tiên lượng trong bệnh nguyên bào nuôi
Hệ thống cho điểm về yếu tố tiên lượng trong bệnh lý UNBN được Tổ chức
Y tế Thế giới xem xét, chấp nhận và công bố năm 1983[61]
Bảng 1.3 Hệ thống cho điểm của Tổ chức Y tế Thế giới dựa trên
những yếu tố nguy cơ (1983) [61]
Trang 15Yếu tố tiên lượng ĐIỂM
Tuổi (năm) < 39 > 39
Tiền sử thai nghén Chửa
trứng Sẩy, nạo thai Thai đủtháng
Vị trí của những di căn Lách, thận Đường tiêu
hóa, gan Não
Số lượng di căn
được nhận biết 1 - 4 4 - 8 > 8
Điều trị hóa chất trước đó 1 hóa chất 2
hóachất
Nếu cộng tất cả điểm số của mỗi yếu tố tiên lượng sẽ cho điểm số toàn bộcho bệnh nhân UNBN
Điểm số toàn bộ: < 4 : nguy cơ thấp
5 - 7 : nguy cơ trung bình 8 : nguy cơ cao
So với hệ thống đánh giá phân loại của Viện Ung Thư Hoa Kỳ và của Hội SảnPhụ Khoa Quốc Tế thì hệ thống cho điểm của Tổ chức Y tế Thế giới đã có dự báo tốthơn đối với các trường hợp bệnh UNBN có nguy cơ cao về điều trị thất bại [79]
Tuy nhiên vẫn cho một số nhược điểm khi áp dụng Hệ thống cho điểm của
Tổ chức Y tế Thế giới như quá phức tạp, số liệu về nhóm máu bệnh nhân và nhất lànhóm máu của người chồng thường không có Ngoài ra, nếu nghiên cứu bằng cáchphân tích đa biến thì nhóm máu ABO của người chồng không phải là yếu tố độclập Tác giả Bagshawe năm 1988 nhận thấy rằng cách cho điểm của Tổ chức Y tế
Trang 16Thế giới cần phải chú trọng hơn đến các yếu tố tiên lượng của bệnh nặng, nhữngyếu tố này càng được cho điểm tăng lên từ 4 đến 6[31].
Điểm số toàn bộ < 6 : nguy cơ thấp
Từ 6 - 8 : nguy cơ trung bình > 8 : nguy cơ cao
Tác giả Dubuc Lissoir và cộng sự năm 1992 có nhận xét là cần thay đổi hệthống cho điểm nguy cơ của Tổ chức Y tế Thế giới như sau:
Nếu điểm số < 8 : nguy cơ thấp
Từ 8 - 12 điểm : nguy cơ trung bình
> 12 điểm : nguy cơ cao
Phương pháp cho điểm (theo bảng sau đây) là tổng cộng điểm của tất cả các tiêu chuẩn:
+ Nếu điểm số toàn bộ < 4: chửa trứng về mặt lâm sàng
+ Nếu điểm số toàn bộ > 4: UTNBN về mặt lâm sàng
Bảng 1.4: Bảng điểm đánh giá nguy cơ biến thành UTNBN [72 ]
Buồngtrứng, vòitrứng
Cổ tửcung
Ngoàitiểukhung
Vị trí di căn Không có ở
phổi, trongtiểu khung
Ngoàitiểukhung
Đường kính
di căn phổi Không
hoặc dưới20mm
Trang 173 Đường kính của nhân di căn phổi lớn hơn 1 cm được coi là không đồng nhất.
4 Nếu hCG nước tiểu bệnh nhân âm tính một vài lần trong giai đoạn tiềm tàng thì cho 5 điểm đối với tiêu chuẩn này.
1.4 PHÂN LOẠI VỀ LÂM SÀNG
Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén có bản chất tự nhiên cho nên việc quyếtđịnh điều trị chủ yếu dựa vào các triệu chứng lâm sàng cùng với diễn biến bấtthường của đường biểu diễn hCG hơn là kết quả của giải phẫu bệnh lý Có 3 loại vềmặt lâm sàng [46]:
1.4.1 Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén (Gestational Trophoblastic Disease
Trang 18Bao gồm chửa trứng xâm lấn lẫn với ung thư nguyên bào nuôi (hay ung thưbiểu mô màng đệm).
1.4.3 Bệnh nguyên bào nuôi có di căn (Metastatic Trophoblastic M.T.D)
Disease-Bao gồm chửa trứng xâm lấn và UTNBN đã di căn ra ngoài tử cung đến các
cơ quan khác dựa vào triệu chứng lâm sàng, X-quang, CT scanner
1.5 PHÂN LOẠI VỀ MÔ BỆNH HỌC VÀ HÌNH THÁI BỆNH LÝ CỦA BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI
1.5.1 Chửa trứng (Hydatidiforme mole)
Chửa trứng được định nghĩa là tình trạng có sự tăng sinh nguyên bào nuôi vàlông rau thoái hoá nước [50] Chửa trứng thường là u lành của BNBN có một số đặcđiểm:
- Các nguyên bào nuôi quá sản
- Trục liên kết thoái hoá nước và không có các huyết quản
- Không có sự hiện diện của phôi thai trong chửa trứng toàn phần
1.5.1.1 Chửa trứng toàn phần (Complete hydatidiforme mole)
Chửa trứng toàn phần được tạo bởi trứng rỗng với các nguyên liệu gen của mẹ
bị mất, hoặc không còn hoạt động nữa [75] Như thế thì chửa trứng chính là tổ chức
lạ hoàn toàn được cấy ghép vào cơ thể người mẹ Chửa trứng toàn phần chiếm tỷ lệ
từ 57 đến 75%, đặc trưng chính là sự thoái hoá phù nề của toàn bộ các gai rau [80]
+ Đại thể: Nhìn thấy tử cung to, mềm Mở tử cung ra sẽ thấy một màng bọc
màu đỏ thẫm, dễ mủn nát, tách rời khỏi lớp nội mạc tử cung, bên trong bọc có nhiềunang dịch trong có đường kính từ 1 - 2mm, có lúc lớn 8 - 10mm và trộn lẫn chúng
là những ổ hoại tử chảy máu
+ Vi thể: Các NBN xếp quanh gai rau theo hình ly tâm thường tăng sinh ở
nhiều mức độ khác nhau Sự tăng sinh các NBN có thể khư trú một phần gai rauhoặc ở hầu hết các gai rau Tăng sinh xảy ra ở đơn bào nuôi là chủ yếu, ngoài ra cóthể thấy ở hợp bào nuôi và rất hiếm gặp hiện tượng tăng sinh ở một số ít các tế bàotrung gian [21]
Trang 191.5.1.2 Chửa trứng bán phần (Partial hydatidiforme mole)
Đặc điểm của CTBP là không phải toàn bộ rau thai đều bị bệnh lý thoái hoáthành những nang chứa dịch mà trong đó thai nhi vẫn còn tồn tại
+ Đại thể: Trong CTBP, khám sẽ thấy kích thước tử cung bằng hoặc nhỏ
hơn tuổi thai Tổ chức nạo buồng tử cung khoảng 100 đến 200ml Một số gai rau bịphù nề giống CTTP và một phần rau còn tồn tại bình thường Nếu thai lớn có thểkèm theo dị dạng thai nhi [38] [43]
+ Vi thể: Các gai rau bị phù nề, phình to xu hướng ít hơn đối với CTTP, gai
rau có hình dáng vỏ sò có các đường viền răng cưa nếp gấp cuộn lại, trong là đámNBN tạo nên thể vùi, chính đây là hình ảnh đặc biệt chẩn đoán CTBP nếu dựa vàogiải phẫu bệnh lý Ngoài hình ảnh trên, trong CTBP các NBN quá sản mức độ nhẹmột số vùng chủ yếu là đơn bào nuôi, hợp bào nuôi và hiếm gặp các tế bào trunggian Phần lớn mao mạch của gai rau chứa các hồng cầu có nhân của thai nhi
Hình 1.1 Đại thể: Chửa trứng toàn phần trong
dung dịch nước muối với hình ảnh các gai rau
bị trương phồng (thoái hoá nước)
Hình 1.2 Vi thể: Chửa trứng toàn phần với
quá sản mạnh đơn bào nuôi
Trang 20Bảng 1.5 : Đặc điểm của chửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần [73]
Đặc điểm Chửa trứng
toàn phần
Chửa trứng bán phần
Tổ chức phôi thai hay thai
Lông rau bị thoái hoá nước, sưng phù
Quá sản nguyên bào nuôi
Hình ảnh răng cưa của lông rau
Xâm lấn chất đệm của nguyên bào nuôi
Nhiễm sắc đồ
Không
Rõ rệt, lan toả Thay đổi, rõ rệtKhôngKhông46XX46XY
CóThay đổi, thành ổThành ổ
Có CóTam bội thể
Tứ bội thể
1.5.2 Chửa trứng xâm lấn (Invasive mole)
Đó là sự xâm lấn của nguyên bào nuôi vào cơ tử cung, hậu quả là gây thủng
tử cung hoặc chảy máu nặng từ tử cung Vì có tiềm năng xâm lấn tại chỗ và di căn
xa nên CTXL có đặc tính của ung thư Người ta thường sử dụng triệu chứng cậnlâm sàng là sự tồn tại của lông rau để phân biệt CTXL với ung thư biểu mô màngđệm [44]
+ Đại thể: Tử cung có thể bị phá vỡ do gai rau xuyên thủng qua cơ tử cung
và có thể nhìn thấy một số nang trứng Cắt ngang tử cung, có thể thấy tổ chứcCTXL xâm nhập lớp cơ tử cung, đục khoét vách tử cung thành nhiều hốc nhamnhở, trong các hốc này đầy tổ chức mủn nát, chảy máu, đôi khi có vài nang trứngcòn nguyên vẹn Các tổn thương của CTXL xuyên qua thành tử cung xâm chiếmthêm các tổ chức xung quanh của vùng CTXL đâm thủng tử cung
+ Vi thể: Có một số hình ảnh được nhận biết như:
- Đặc trưng cơ bản về vi thể, đó chính là sự quá sản NBN một cách mất trật
tự, các trục liên kết gai rau khác nhau về mức độ biệt hoá cũng như thoái hoá về trạngthái Đa số đơn bào nuôi to, hình thù quái gở, thường hợp thành khối lớn, có nhiều hìnhthái chuyển tiếp từ đơn bào nuôi cho đến hợp bào nuôi quanh trục liên kết
Hình 1.3 Đại thể: Chửa trứng bán phần bao gồm
trứng, rau và thai nhi
Hình 1.4 Vi thể Chửa trứng bán phần với
các gai rau bị trương phồng và quá sản nhẹ
của NBN bề mặt
Trang 21và cơ tử cung [7].
1.5.3 Ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma)
Ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) hay ung thư biểu mô màng đệm thườngthấy xuất hiện sau chửa trứng toàn phần và hiếm xuất hiện sau đẻ thường UTNBN
là khối u ác tính phát triển từ các NBN chưa biệt hoá có các đặc trưng sau đây:
- Không thấy có hình ảnh lông rau, không có phản ứng mô đệm
- Có cả hai thành phần là đơn bào nuôi và hợp bào nuôi
- Thường có những vùng NBN quá sản mạnh, xâm lấn vào cơ tử cung gâynhiều vùng hoại tử, chảy máu nhiều
- Có thể di căn xa đến nhiều phủ tạng, UTNBN chỉ di căn theo đường máu.Hay gặp là di căn đến phổi, các cơ quan trong tiểu khung và não [66], [80],[84]
Hình 1.5 Chửa trứng xâm lấn: Một khối
xuất huyết sát với thành tử cung
Hình 1.6 Chửa trứng xâm lấn: Trên mặt
ngang, khối u xâm lấn vào cơ tử cung
Trang 22+ Đại thể: Kích thước tử cung thay đổi tuỳ theo mức độ tổn thương nhưng
thường thì tử cung lớn hơn bình thường, mặt ngoài tử cung nhẵn bóng, xung huyết.Cắt ngang hoặc dọc tử cung sẽ nhìn thấy tổn thương UTNBN ở bề mặt hoặc sâutrong lớp cơ tử cung Các tổn thương này thường có hình tròn, màu đỏ thẩm thêmnhững đốm vàng hoại tử tạo thành nhiều ổ không liên tục Đặc biệt không còn gặpnhững nang trứng ở các vị trí tổn thương UTNBN [5]
+ Vi thể: Tổn thương UTNBN có hình hoại tử lỏng, chảy máu dữ dội, tan
hồng cầu Tam chứng Sumoto là tiêu chuẩn kinh điển để chẩn đoán:
1 Quá sản ác tính các NBN, xâm lấn cơ tử cung
2 Hoại tử chảy máu dữ dội
3 Xâm nhập viêm
Ở Việt Nam, Vũ Công Hoè cùng cộng sự đã bổ sung thêm hai tiêu chuẩngiúp cho chẩn đoán xác định chính xác UTNBN:
1 + 2 + 3 (Tam chứng Sumoto)
4 Không thấy hình ảnh lông rau
5 Không có phản ứng của mô đệm
Ngoài ra để giúp chẩn đoán phân biệt UTNBN với CTXL là tiêu chuẩn 4,còn phân biệt UTNBN với các ung thư liên bào khác cần dựa vào tiêu chuẩn 5
1.5.4 U Nguyên bào nuôi vị trí rau (UNBNVTR) (Placental Site Trophoblastic Tumor)
Hình 1.7 Đại thể: Ung thư nguyên bào
nuôi dưới dạng một khối lớn xuất huyết
xâm lấn thành tử cung
Hình 1.8 Vi thể: Ung thư nguyên bào nuôi
với hình ảnh tân sinh đơn bào nuôi-tế bào
Langhans và hợp bào nuôi
Trang 23Được phát hiện đầu tiên vào năm 1976 bởi Kurman đặc trưng bởi phản ứngNBN quá mức ở vị trí rau khác hẳn với bệnh lý NBN khác Đây là hình thái bệnh lýhiếm gặp so với hình thái ác tính khác của BNBN do thai nghén gây ra [81].
UNBNVTR xuất phát từ vùng rau bám, thành phần chủ yếu là đơn bào nuôi,rất ít hoặc đôi khi không có hợp bào nuôi Điều này giải thích nồng độ hCG thườngthấp trong loại bệnh UNBNVTR
+ Đại thể: UNBNVTR kích thước thay đổi, tuy vậy UNBNVTR có giới hạn
rõ ràng, màu nâu đỏ, có nhiều ổ hoại tử chảy máu rải rác trong khối u
+ Vi thể: UNBNVTR cấu tạo bởi các tế bào trung gian hình tròn hay bầu
dục, không tìm thấy các gai rau, đơn bào nuôi và hợp bào nuôi rất hiếm gặp Hầuhết tế bào khối u chỉ có một nhân, đôi lúc cũng có tế bào nhiều nhân
1.6.TRIỆU CHỨNG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CÁC HÌNH THÁI BỆNH
LÝ CỦA BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI.
1.6.1 Chửa trứng
- Chẩn đoán
+ Ra máu âm đạo: Triệu chứng thường gặp nhất Chảy máu sớm vào cuối
quý đầu và quý hai của thai kỳ Đây cũng chính là nguyên nhân dẫn đến thiếu máu,54% bệnh nhân chửa trứng có số lượng Hemoglobin (Hb) <10g/100ml Lưu ThịHồng, Nguyễn Khắc Liêu đã nghiên cứu 234 bệnh nhân chửa trứng (1982-1986) tại
Hà Nội cho biết tỷ lệ ra máu âm đạo chiếm 88.5% [1]
Hình 1.9 Đại thể: U nguyên bào nuôi vị
trí rau là một khối nhỏ trong cơ tử cung.
Hình 1.10 Vi thể: Mô học của u nguyên bào
nuôi vị trí rau.
Trang 24+ Kích thước, thể tích tử cung lớn hơn tuổi thai: Chiếm khoảng 51% Hay
gặp ở chửa trứng toàn phần Tử cung lớn hơn tuổi thai 4 tuần chiếm tỉ lệ 46%, theonghiên cứu của Curry, Kohorn cùng các cộng sự [71]
+ Tăng các triệu chứng nghén: Nôn nghén quá độ chiếm tỉ lệ 26% Depue
và cộng sự nghiên cứu cho rằng triệu chứng nghén tăng thường do nồng độoestrogen trong máu quá cao
+ Tăng năng tuyến giáp: Dấu hiệu cường giáp xuất hiện từ 2-7% trong các
trường hợp chửa trứng Curry và cộng sự cho biết triệu chứng cường giáp chiếmkhoảng 7% bệnh nhân chửa trứng toàn phần [8]
+ Nang hoàng tuyến (NHT): Chiếm từ 20-50% trong CTTP, gặp ở các bệnh
nhân có nồng độ hCG tăng rất cao Nếu có NHT thì nguy cơ chuyển sang ác tínhchiếm 57% so với 15% bệnh nhân không có NHT Montz và cộng sự ghi nhận NHT
có trong 20 trường hợp Santos Ramps nghiên cứu cho biết tỷ lệ NHT có đường
kính > 6cm chiếm đến 46% [54]
+ Suy hô hấp, suy tim cấp: Gặp 2% ở các bệnh nhân CTTP Twiggs và
cộng sự báo cáo 12/44 trường hợp (27%) bệnh nhân CTTP có biến chứng phù phổicấp và suy tim cấp [28]
+ Thuyên tắc mạch:
Thể tích phổi bị thuyên tắc có thể gây ra tử vong nếu không chẩn đoán sớm
và điều trị kịp thời [17]
+ Triệu chứng cận lâm sàng:
* Siêu âm có hình ảnh “bão tuyết” (snow storm) điển hình hay gặp lúc kích
thước tử cung tương đương tuổi thai > 14 tuần [85]
* Nồng độ Beta-hCG trong máu ở thai bình thường có trị số cao nhất là từ
tuần thứ 10 đến tuần thứ 14, hiếm khi cao hơn 100.000IU/l mặc dù có thể cao tối đa
> 100.000IU/l khi gặp trường hợp đa thai (như thai đôi chẳng hạn) Vì vậy, nếu
nồng độ Beta-hCG > 100.000IU/l có thể gợi ý chẩn đoán CTTP Ngược lai, CTBP
ít có sự gia tăng cao rõ ràng về nồng độ Beta-hCG [74]
Trang 25* Biến chứng UTNBN xảy ra cao nhất vào năm đầu tiên sau nạo chửa trứng.
Nguy cơ xuất hiện trở lại chửa trứng cho các lần mang thai sau chiếm 1% và bệnhnhân chửa trứng thường bị trầm cảm, bi quan, không tin tưởng mấy vào tương laisinh sản của bản thân họ [6], [19], [30], [86], [87]
- Điều trị
Nên loại bỏ thai trứng ra khỏi tử cung càng sớm càng tốt nhằm hạn chế nguy
cơ băng huyết do sẩy thai trứng Đối với phụ nữ lớn tuổi, đủ con (hoặc không muốn
có thai nữa) nên tiến hành cắt tử cung cả khối [41]
1.6.2 Chửa trứng xâm lấn
- Triệu chứng lâm sàng: Giống như các triệu chứng của chửa trứng Triệu
chứng chủ yếu vẫn là ra máu âm đạo vì các mạch máu ở tử cung bị xâm lấn nhiều
có thể thủng tử cung gây ngập máu ổ phúc mạc CTXL thường di căn ở âm đạo,phổi
- Điều trị: Chủ yếu là cắt tử cung khi có biến chứng chảy máu nhiều Một số
tác giả như Goldstein và Bertkowitz đã đề nghị cắt lọc tổn thương CTXL tại tử cung
và thắt động mạch hạ vị 2 bên để bảo tồn tử cung [12]
1.6.3 Ung thư nguyên bào nuôi
- Triệu chứng lâm sàng: Chẩn đoán ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN)
thường dựa vào các triệu chứng:
+ Ra máu âm đạo+ Đau khó chịu vùng bụng dưới [18], [20]
Một phần ba số bệnh nhân UTNBN không có triệu chứng nói trên mà biểuhiện tùy theo các cơ quan bị di căn như ho, khó thở, nôn ra máu, đau đầu, liệt [19]
- Triệu chứng cận lâm sàng: Thường căn cứ vào nồng độ Beta-hCG tăng
lên trở lại sau xử trí chửa trứng Để chẩn đoán xác định UTNBN, ngoài tăng nồng
độ Beta-hCG, cần dựa vào kết quả xét nghiệm giải phẩu bệnh lý [57].
Siêu âm và Doppler cơ tử cung và động mạch tử cung thường thấy các khối
u trong cơ tử cung, đặc biệt nếu sử dụng đầu dò đường âm đạo Khi muốn tìm các ổ
Trang 26di căn tại gan, thận cần sử dụng chửa trứng scanner Nếu Beta-hCG <700 IU/l làmcho việc phát hiện UTNBN tại tử cung gặp nhiều khó khăn.
- Điều trị:
Có 3 phương pháp xử trí đối với UTNBN:
+ Phẫu thuật: Thường để làm giảm các nguy cơ di căn nên điều trị bằng
phẩu thuật cắt tử cung là căn bản
+Tia xạ: Liều dùng 3000 rads đối với não 2000 rads đối với gan.
+ Hoá chất: Là phương pháp điều trị chủ yếu đối với UTNBN Thuốc dùng
cơ bản là Methotrexate (MTX) thường dùng đơn hoá trị liệu Khi bệnh nhân đềkháng thuốc đơn hoá trị cần chuyển sang điều trị đa hoá trị
1.6.4 U nguyên bào nuôi vị trí rau
-Triệu chứng: Bệnh thường biểu hiện các triệu chứng như rong huyết, tử
cung to, khoảng 10% UNBNVTR kèm hội chứng thận hư và hội chứng này sẽ tựkhỏi lúc phẩu thuật cắt bỏ UNBNVTR Chẩn đoán thường khó khăn [52]
Có thể căn cứ việc định lượng hPL, kháng thể chống cytokeratin, khángnguyên màng biểu mô [65]
- Điều trị: Chỉ định cắt tử cung thường được áp dụng đối với UNBNVTR vì
UNBNVTR di căn muộn và hay xảy ra tình trạng kháng thuốc Thường phải điều trị hoáchất toàn thân nếu muốn bảo tồn tử cung ở các bệnh nhân còn muốn có con [64], [68]
1.6.5 Bệnh nguyên bào nuôi tồn tại
Theo quy định của Tổ chức Y tế Thế giới (1983) tất cả bệnh nhân được điềutrị bảo tồn tử cung khi có một trong các tiêu chuẩn sau đây sẽ được xem như là biếnchứng của UTNBN và gọi vào nhóm bệnh nguyên bào nuôi tồn tại [22]:
- Nồng độ Beta-hCG sau 3 lần thử kế tiếp cách nhau một tuần
không giảm, dao động < 10%
- Nồng độ Beta-hCG lần thử sau cao hơn lần thử trước > 20% ít
nhất 3 lần trong tháng
- Nồng độ Beta-hCG > 20.000 IU/l sau nạo trứng 4 tuần
- Nồng độ Beta-hCG > 500 IU/l sau nạo trứng 8 tuần.
Trang 27- Nồng độ Beta-hCG > 5 IU/l sau nạo trứng 6 tháng.
- Di căn ở bất kỳ cơ quan nào, nếu ở phổi thì nhân di căn phải 2cm còn nếu đường kính nhân di căn < 2cm thì phải có 3 nhân trở lên
1.7 XÁC ĐỊNH CÁC YẾU TỐ DỊCH TỂ Ở CÁC BỆNH NHÂN CHỬA TRỨNG CÓ NGUY CƠ BỊ UNG THƯ NGUYÊN BÀO NUÔI
1.7.1 Môi trường liên quan giữa địa lý và bệnh nguyên bào nuôi
Một số tác giả nghiên cứu bệnh về phương diện dịch tể học trên một quần thểrộng cho rằng tỷ lệ UTNBN trên 1000 thai nghén là [26] [32]:
- 0,02 ở Châu Hoa Kỳ La Tinh
- 0,02 ở Châu Âu
- 0,04 ở Hoa Kỳ
- 0,17 tại Philippines
- 0,23 tại Singapore
1.7.2 Mối liên quan giữa tuổi và bệnh nguyên bào nuôi
Tỷ lệ chửa trứng ở phụ nữ >35 tuổiđều cao và tăng gấp từ 5 đến 24 lần đốivới phụ nữ ở độ tuổi> 40 Các nghiên cứu cho thấy nguy cơ UTNBN tăng rõ rệttheo từng đợt 10 năm tuổi [63] Tác giả Duke phân tích 2202 trường hợp chửa trứngcho thấy sự gia tăng tỷ lệ bệnh một cách đáng kể ở những phụ nữ trẻ < 15 tuổi vàphụ nữ > 40 tuổi, đặc biệt tỷ lệ bệnh càng cao với độ tuổi > 50 Cũng theo Duke,nguy cơ biến chứng ác tính sau nạo chửa trứng cũng tăng cao ở phụ nữ < 20 tuổi và
> 40 tuổi
Qua nghiên cứu của Phan Trung Hoà, Nguyễn Thị Ngọc Phượng đã cho kếtquả khác biệt với các tác giả khác Các tác giả này chia chửa trứng theo kết quả giảiphẩu bệnh lý thành 2 nhóm: CTTP và CTBP và 3 độ tuổi bé hơn 20 tuổi, từ 20 đến
40 tuổi và lớn hơn 40 tuổi với 707 bệnh nhân chửa trứng được theo dõi 2 năm saunạo hút trứng đã không tìm thấy sự khác biệt về chửa trứng có nguy cơ giữa nhómtuổi bé hơn 20 và lớn hơn 40 tuổi Các tác giả này chỉ nhận xét yếu tố nguy cơ vềtuổi của bệnh nhân
1.7.3 Tiền sử sinh đẻ và bệnh nguyên bào nuôi
Trang 28Theo Lewellyn Jones (Malaysia) nghiín cứu cho biết nguy cơ biến chứngsản khoa thường tăng ở câc phụ nữ đẻ > 6 lần nhưng không thấy có mối liín quangiữa tiền sử đẻ nhiều lần với bệnh lý chửa trứng như một số tâc giả khâc nghiín cứutại California (Hoa Kỳ) Về tiền sử thai nghĩn, một số tâc giả ở Australia nghiíncứu cho rằng bệnh nguyín băo nuôi tăng cao ở câc bệnh nhđn thụ tinh nhđn tạo vớitinh trùng cho Một nghiín cứu của Fabrio Parazzini, Neumann, Sebire cùng cộng
sự cho rằng câc bệnh nhđn đẻ nhiều, gặp khó khăn trong thụ thai, tiền sử sản khoaxấu (sẩy thai nhiều lần) đều có nguy cơ cao bị CTTP hoặc CTBP [16], [40]
1.7.4 Mối liín quan giữa chế độ dinh dưỡng, môi trường sống vă bệnh nguyín băo nuôi
Sự liín quan giữa chế độ dinh dưỡng vă Bệnh nguyín băo nuôi đê được xâcđịnh từ lđu Một số nghiín cứu của câc tâc giả ở Mexico vă Phillippines (1960) chothấy tỷ lệ BNBN tăng cao ở phụ nữ nghỉo câc nước chậm phât triển vă đang phâttriển do chế độ dinh dưỡng thiếu protein [76], [83]
Cũng có sự liín quan giữa môi trường sống vă BNBN Fabrio Parazzini quanghiín cứu cho biết người nghiện thuốc lâ thường tăng nguy cơ bị CTTP vă CTBP.Nicotin trong thuốc lâ có thể tâc động trực tiếp đến sự kết hợp giữa noên vă tinhtrùng làm tăng nguy cơ thụ thai với nhiều tinh trùng dẫn đếnchửa trứng hoặc đa thai, cũng như gia tăng các biến chứngsản khoa khác [39],[55]
1.7.5 Câc khâng nguyín tương đồng vă bệnh nguyín băo nuôi
Qua nghiín cứu một số trường hợp UTNBN, một số tâc giả nhưRalph.S.Freedman Steigrad cùng cộng sự cho biết câc phụ nữ có nhóm mâu A lấychồng nhóm mâu O có nguy cơ biến chứng UTNBN cao gấp 10 lần so với phụ nữ
có nhóm mâu A lấy chồng nhóm mâu A [15], [33]
Đặc biệt đối với hệ Rhĩsus, nghiín cứu của Yutaka Tomoda tại Aidi Precture
vă Fujita (Nhật Bản) thì tỷ lệ mắc BNBN cùng biến chứng UTNBN hay tập trungcao ở phụ nữ có nhóm mâu Rh-D (Dương) vă gặp thấp ở phụ nữ có nhóm Rh-d
Trang 29(âm) với P<0,05 Điều này cũng được giải thích một phần do dân Nhật và số dân laiNhật có nhóm máu Rh-d với tỷ lệ thấp chỉ khoảng 0,6% so với chủng tộc ngườiCaucasians ở Thụy Điển là 15% [51]
1.7.6 Một số yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ biến chứng sau nạo chửa trứng
Một số tác giả đã thiết lập một số yếu tố nguy cơ nhằm giúp theo dõi tiênlượng sau chửa trứng như [62], [69]:
- Kích thước tử cung trước nạo lớn hơn tuổi thai 20 tuần
- Có 2 nang hoàng tuyến to 2 bên
- Tuổi mẹ trên 40 tuổi
- Nồng độ Beta hCG tăng rất cao > 100.000mIU/ml/nước tiểu 24 giờ
- Có dấu hiệu biến chứng của chửa trứng như tiền sản giật, cường giáp
- Chửa trứng lập lại
Hiện nay, tỷ lệ tử vong của BNBN do thai nghén đã giảm nhiều vì đã chẩnđoán được nhanh chóng, chính xác cũng như điều trị tích cực khi dựa vào các yếu tốnguy cơ [3], [82]
Một số tác giả đã nghiên cứu cho rằng nguy cơ biến chứng sau nạo hút trứngtăng lên ở các trường hợp bị CTTP có nồng độ Beta hCG > 100.000mIU/ml, kíchthước tử cung lớn hơn tuổi thai, NHT có kích thước > 6cm kèm theo một số cáctriệu chứng nội khoa khác như tiền sản giật, viêm tắc tĩnh mạch, cường giáp mẹ >
40 tuổi, nhất là có tiền sử bị chửa trứng trước đây [27],[29]
1.7.7 Một số yếu tố khác và các chất nội tiết ngoại sinh
Một số yếu tố khác đã được hai tác giả Berkowitz R.S và Fabrio Parazzini
đề cập đến nguy cơ biến chứng tăng lên ở các phụ nữ hành kinh lần đầu sớm lúc 12tuổi, các phụ nữ có tiền sử đẻ đôi, sinh đa thai, tiền sử gia đình có sinh đôi, phụ nữ
có chu kỳ kinh nguyệt không đều Một số nghiên cứu khác thu được kết quả cònhạn chế khi tiến hành tìm hiểu về vai trò của gen và các loại men chuyển hóa trong
cơ thể có tham gia vào quá trình hình thành và phát triển của NBN (rau thai) cũngnhư các biến đổi của chúng như vai trò của các nhiễm sắc giới, vai trò của các men
ức chế hoạt động của plasma trong cơ thể [13]
Trang 30Một số tác giả khác nghiên cứu cho rằng các chất oestrogen và progesteronngoại sinh cũng là nguy cơ thuận lợi dẫn đến các khối UTNBN Sau chửa trứng đãđược loại bỏ trứng (nhưng vẫn còn tử cung) một số trường hợp đã dùng thuốc tránhthai uống (trong quá trình theo dõi 2 năm) ngay trước khi hCG trở lại nồng độ bìnhthường đã làm cho nồng độ hCG giảm chậm cũng như tăng gấp 2 lần về nguy cơbiến chứng UTNBN (tác giả Stone đã nghiên cứu vào năm 1960) [37]
1.8 hCG VÀ DIỄN TIẾN BỆNH LÝ NGUYÊN BÀO NUÔI
1.8.1 Xét nghiệm hCG
Xét nghiệm hCG thường được áp dụng bởi 2 phương pháp là phương phápsinh vật và phương pháp miễn dịch
1.8.1.1 Xét nghiệm hCG bằng phương pháp sinh vật.
Phương pháp này thường cho kết quả chậm, tốn kém, vất vả, phức tạp khi tiếnhành xét nghiệm vì phải thu thập nước tiểu 24 giờ Hơn nữa, xét nghiệm hCG bằngphương pháp sinh vật cũng không phân biệt được FSH (Folliculin StimulingHormon), LH (Luteinizing Hormon) và hCG [4]
1.8.1.2 Xét nghiệm hCG bằng phương pháp miễn dịch
Phương pháp miễn dịch dựa trên một kháng thể kháng hCG thường đượcthực hiện trên phiến kính hoặc ống, còn thời gian đọc kết quả nhanh từ 1 đến 2 phút,nếu chậm cho kết quả sau 1 đến 2 giờ Có hai nguyên lý về phản ứng [23], [42],[48]
- Phản ứng ức chế ngưng kết latex hồng cầu cừu.
- Phản ứng ngưng kết latex trực tiếp
+ Phương pháp miễn dịch dựa trên hai kháng thể kháng hCG theo nguyên lýnày có 2 phương pháp
- Phương pháp không cạnh tranh (Sandwich)
Trang 31một loại hormon giống như là hCG (Human Chorionic -Gonadotropin) có tác dụngnhư là một chất chỉ điểm của khối u”.
Bình thường hCG huyết thanh sẽ tăng nhanh trong 3 tháng đầu, cứ 2 ngày lạităng lên gấp đôi, đạt đỉnh cao nhất vào tuần thứ 10 của thai nhi (tính từ ngày cókinh cuối cùng) với nồng độ khoảng từ 100.000 - 120.000 IU/l Tiếp đó nồng độhCG giảm dần chỉ còn khoảng 20% của mức đỉnh ở vào tuần lễ thứ 20 của thai nhi,tiếp tục duy trì mức độ này đến khi đủ tháng Định lượng hCG giúp đánh giá tìnhhình phát triển của NBN vì lượng hCG sản sinh ra tương ứng xấp xỉ với số lượngNBN tồn tại trong cơ thể trường hợp ngoại trừ trường hợp UNBNVTR tạo ra bởicác tế bào trung gian sẽ sản sinh ra ít hCG và lại nhiều hPL Điều này giải thích ởCTTP có nồng độ hCG tăng cao, còn CTBP nồng độ hCG thấp hơn và nhanh chóngtrở lại trị số bình thường Vì hCG là chất chỉ điểm đặc hiệu và nhạy cảm của NBNtrong cơ thể, nên vấn đề theo dõi diễn biến nồng độ hCG rất quan trọng trong chẩnđoán, điều trị, đánh giá kết quả điều trị BNBN [45], [59]
1.8.3 Nguyên bào nuôi và sự chế tiết hCG
Khi các nguyên bào nuôi được biệt hóa vào cuối giai đoạn phôi dâu, hCG bắtđầu được chế tiết và được phát hiện trong huyết thanh vào ngày thứ 6-8 sau khi thụtinh Trước khi phôi nang làm tổ, hCG được tiết ra bởi đơn bào nuôi và sau khi phôinang làm tổ thì hCG được tiết ra bởi hợp bào nuôi và bấy giờ đơn bào nuôi lông raukhông còn tiết ra hCG nữa Lượng hCG phần lớn được tiết ra bởi nguyên bào nuôi
sẽ được giải phóng vào trong máu của người mẹ, nồng độ hCG trong máu mẹkhoảng 50 IU/L khoảng 1 tuần sau khi trứng làm tổ, vào ngày chậm kinh đầu tiênnồng độ hCG khoảng 100 IU/L Nồng độ hCG tăng đều trong vòng 60-90 ngày đầutiên của thai nghén Nồng độ hCG đạt đỉnh cao nhất trong máu mẹ khoảng tuần thứ
7 đến tuần lễ thứ 10 của thai kỳ [49]
Bắt đầu từ tuần lễ thứ 10 cho đến giai đoạn cuối của thai kỳ, đơn bào nuôicủa lông rau bị giảm đi chỉ còn một ít đám còn ở trên màng đáy và lớp hợp bào nuôitrở nên mỏng hơn, số lượng cũng giảm nên sự chế tiết hCG cũng giảm đi [25]
1.8.4 Độ nhạy của xét nghiệm hCG
Độ nhạy thường khác nhau vì các phương pháp xét nghiệm tiến hành theocách thức khác biệt Độ nhạy chỉ khoảng từ 100-500 IU/l do nước tiểu và huyết
Trang 32thanh phải cô đặc hay pha loãng và hiện nay nếu áp dụng xét nghiệm về sinh vậthọc thì chưa có cách nào để phân biệt được giữa Luteinizing Hormon (LH) và hCG.Xét nghiệm Beta hCG với kháng thể đơn dòng có thể phân biệt được LH, ThyrosinStimuling Hormon (TSH), Folliculin Stimuling Hormon (FSH) với hCG [14].
1.8.5 Đánh giá kết quả sau điều trị bệnh chửa trứng dựa vào diễn biến nồng
độ hCG và ngưỡng khỏi của bệnh nguyên bào nuôi cùng một số yếu tố liên quan đến sự tái phát của bệnh
Một số nghiên cứu sử dụng hCG nguyên vẹn như áp dụng phản ứng sinh vậttrên ếch thường không đánh giá được diễn biến của nồng độ hCG sau nạo chửatrứng mà chỉ định tính hCG [2]
Hioshi và Fujita đã báo cáo sơ đồ diễn biến nồng độ hCG nước tiểu bằng xétnghiệm miễn dịch ngưng kết latex sau nạo chửa trứng nhưng cũng chưa có kết luận
về áp dụng trong việc chẩn đoán UTNBN sau nạo chửa trứng khi dựa vào diễn biếnnồng độ hCG [58]
Hammond (1980), Surwit (1981), Mutch và Soper (1990), Kim và cộng sự(1997) đã cho rằng ngưỡng khỏi của BNBN là < 5 IU/L và nêu lên tỷ lệ tái phátbệnh sau điều trị chửa trứng và họ đều cho rằng tùy theo các nhóm tiên lượng sẽcho các tỷ lệ tái phát khác nhau [53], [67]
Tóm lại, các tác giả đều mong muốn nhận định các yếu tố liên quan đến việctái phát UTNBN để từ đó có những thay đổi về các bước theo dõi, điều trị BNBNcũng như tìm hiểu đánh giá ngưỡng khỏi BNBN lúc nồng độ Beta hCG <5IU/Lnhằm mục đích nêu ra biện pháp hạ thấp tỷ lệ tử vong đối với các hình thái ác tínhcủa BNBN do thai nghén gây ra [60], [77]
1.9 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI TẠI VIỆT NAM
Ở Việt Nam, theo tác giả Dương Thị Cương (1998) đã có báo cáo về tỷ lệchửa trứng là 1/650 phụ nữ có thai Tác giả Đinh Xuân Tửu (1983) nhận thấy quanghiên cứu tỷ lệ này là 1/573 phụ nữ có thai và gần 1/3 số trường hợp chửa trứngbiến chứng thành ung thư nguyên bào nuôi Một số nghiên cứu khác tại Việt Namcũng báo cáo về tỷ lệ chửa trứng là 1/456 (tương đương 2,1/1000 phụ nữ có thai).Đặc biệt ở nước ta trong thời gian vừa qua cho thấy các trường hợp nguyên bàonuôi chủ yếu tập trung ở vùng nông thôn nghèo, mà ở các địa phương này ngành y
Trang 33tế lại gặp khó khăn trong việc chẩn đoán, theo dõi, xử lý cũng như điều trị các biếnchứng do bệnh chửa trứng gây ra so với một số bệnh viện của các thành phố lớn vàcác bệnh viện trực thuộc trung ương Vì vậy, sự tổn phí cho một trường hợp bệnhnguyên bào nuôi khi điều trị phải chi phí cao gấp 10 đến 20 lần cho mỗi đợt điều trịphối hợp nhiều hoá chất so với chi phí ít hơn khoảng 200 nghìn đồng mỗi đợt dùngđơn hoá trị liệu được phát hiện và điều trị sớm các biến chứng.
Nghiên cứu về tuổi liên quan đến bệnh nguyên bào nuôi tác giả Ngô Thị Thunhận thấy tỷ lệ biến chứng UNBN ở phụ nữ > 40 tuổi rất cao (35,4% - 53,8%) cònlứa tuổi từ 35 - 39 có tỷ lệ thấp hơn (19,5%) Nguyễn Thìn nhận thấy tỷ lệ biếnchứng UNBN là 14% Lúc tìm hiểu về đặc điểm lâm sàng sau điều trị chửa trứngtác giả Nguyễn Quốc Tuấn qua nghiên cứu 316 trường hợp chửa trứng nhận thấy có
9 trường hợp ra máu kéo dài sau nạo hút trứng, chiếm 2,8% Đã có 8/9 trường hợpnày bị biến chứng UNBN chiếm 88,9% Nang hoàng tuyến cả 2 bên sau nạo húttrứng có tỷ lệ biến chứng UNBN là 51,1%
Đánh giá kết quả lâu dài sau điều trị chửa trứng Dương Thị Cương qua nghiêncứu nhận thấy tỷ lệ biến chứng của chửa trứng là 20% Theo Phạm Huy Hiền Hào(2004) nghiên cứu 94 trường hợp sau nạo chửa trứng có 75 trường hợp không có biếnchứng còn 19 trường hợp bị UNBN Tỷ lệ biến chứng thành UNBN của CTTP là28,1% (16/57) của CTBP là 8,1% (3/37) chung cho cả 2 loại chửa trứng là 20,2%(19/94) 1/19 trường hợp biến chứng thành UNBN có di căn âm đạo chiếm 5%
Trang 34Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Gồm 220 trường hợp chửa trứng với các thể lâm sàng được điều trị loại bỏthai trứng bằng cách nạo hút hoặc mổ cắt tử cung cả khối, cắt tử cung dự phòng vàtiếp tục theo dõi ngoại trú 6 tháng tại hai Khoa Phụ sản Bệnh viện Trung ương Huế
và Bệnh viện Trường Đại học Y khoa Huế trong thời gian từ tháng1/2006 đến tháng6/2009
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
Các trường hợp sẽ được chọn nghiên cứu khi có đủ các tiêu chuẩn sau đây:
- Trường hợp nhập viện được chẩn đoán xác định sau điều trị chửa trứng dựatrên việc hồi cố các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
- Trường hợp được nạo hút trứng ngay từ đầu tại Khoa Phụ sản Bệnh việnTrung ương Huế và Bệnh viện Trường Đại học Y khoa Huế hoặc sau mổ cắt tửcung cả khối hay cắt tử cung dự phòng nguy cơ biến chứng với kết quả giải phẫubệnh lý được chẩn đoán là CTTP, CTBP, CTXL, UTNBN, UNBNVTR
Trường hợp được chẩn đoán chửa trứng và được loại bỏ chửa trứng bằngmột trong các phương pháp sau đây:
+ Hút trứng, sau đó nạo sạch buồng tử cung
+ Cắt tử cung cả khối
+ Cắt tử cung dự phòng
- Các trường hợp đều cam kết tham gia một cách tự nguyện vào nghiên cứu,những đối tượng được chẩn đoán là biến chứng CTXL, UTNBN hay UNBNVTRcần phải vào bệnh viện để tiếp tục điều trị
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Các trường hợp được chẩn đoán là chửa trứng lúc vào viện nhưng sau khi loại
bỏ chửa trứng kết quả giải phẫu bệnh lý trả lời là thai thường, thai lưu hoặc u xơ tử
Trang 35cung Những bệnh nhân dã được hút, nạo buồng tử cung tại các bệnh viện khác haytuyến dưới chuyển đến.
2.1.3 Chọn mẫu
Trong số 220 trường hợp chúng tôi chia thành 3 nhóm:
- 82 bệnh nhân (từ 01/2006 đến 06/2007) được đánh giá theo dõi kết quả sauđiều trị chửa trứng trong thời gian 2 năm
- 74 bệnh nhân (từ 07/2007 đến 06/2008) được đánh giá theo dõi kết quả sauđiều trị bệnh chửa trứng trong thời gianĠ 1 năm
- 64 bệnh nhân (từ 07/2008 đến 06/2009) được đánh giá theo dõi kết quả sauđiều trị bệnh chửa trứng trong khoảng vài tháng đến một năm
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đây là nghiên cứu mô tả - dọc trong quá trình điều trị (thuần tập tương lai)
2.2.1 Phương tiện nghiên cứu
- Máy siêu âm Siemen AV3 đầu dò đường bụng 3,5mHz, đầu dò đường âmđạo 7,5mHz
- Máy hút chân không dùng để hút trứng
- Bộ dụng cụ nạo buồng tử cung
- Thước dây đo chiều cao tử cung tính bằng cm
- Cân, thước đo chiều cao trường hợp
- Hộp Uricheck Laboratoire Pierre Fabre thử nước tiểu bằng giấy thử
- Test thử thai nhanh (định tính hCG)
- Máy Elecsy1010 xét nghiệm Beta-hCG của hãng ROCHE (Germany)
- Mỏ vịt
- Van đặt âm đạo
- Phiếu điều tra
- Thuốc và hóa chất
+ Seduxen 5mg (viên)+Solumedrol 40mg x 1 ống (tiêm tĩnh mạch)+ Osetron 8mg x 1 ống (tiêm tĩnh mạch)+ Zantac 50mg x 1 ống (tiêm bắp thịt)+ Thuốc giảm đau (Atropin 0,00025 gram, Dolosal 0,100 gram)
Trang 36+ Dung dịch Ringer lactat (500ml), dung dịch Dextrose 5% (500ml).+ Thuốc co bóp tử cung: Oxytocin.
+ Hóa chất điều trị UNBN
* Methotrexate "EBEWE": Thành phần: Methotrexate
Trình bày: viên nén 2,5mg x hộp 50 viên
Lọ chứa bột pha tiêm: 50mg x 5ml x 1 ống
* Etoposide "EBEWE" Thành phần: Etoposide
Trình bày: lọ chứa dung dịch tiêm: 100mg x 5ml x 1 ống
* Vincristine sulphate của hãng Pfizer (Zuellig)Thành phần: Vincristine sulfate
Trình bày: Lọ tiêm 1mg/ml x 1ml x 5 lọ
* Endoxan của hãng Baxter Oncology (Zuellig)Thành phần: Cyclophosphamide
Trình bày: Viên nén 50mg x 50 viên
Lọ chứa bột pha tiêm 200mg x 1 lọ
* Actinomycin: Trình bày lọ 500 mcg (0,5mg) loại tiêm tĩnh mạchBiệt dược DTM (Inj) của hãng DAE HAN NEW PHARM
* Acide folinique (Calcium folinat "Ebewe")Loại 10mg/ml x 1ml x 1ống
2.2.2 Cách thức tiến hành
2.2.2.1 Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị chửa trứng
- Hỏi trường hợp và ghi vào phiếu điều tra.
+ Về các yếu tố đặc trưng mang tính cách cá nhân:
*Tuổi của trường hợp và chồng người bệnh: Tuổi trường hợp được xếp từnglớp, trẻ nhất < 20 tuổi và lớn nhất > 40 tuổi (đây cũng là phương pháp chia lớp tuổi màcác tác giả trong và ngoài nước ta đang áp dụng) Tuổi của chồng tính đến > 45 tuổi vì
ở Việt Nam, tuổi chồng thường cao hơn tuổi vợ Mục đích nghiên cứu xem có mối liênquan nào giữa biến chứng với tuổi của vợ, chồng và cũng tìm hiểu biến chứng giữa cáclứa tuổi trong từng loại CTTP hay CTBP Ngoài ra còn có CTXL nhưng loại này được
Trang 37xem như chửa trứng có xu hướng ác tính phải cần điều trị hóa chất Một số các tác giảlại cho rằng CTTP tỷ lệ gặp bao giờ cũng cao gấp nhiều lần CTBP.
* Tiền sử sản khoa gồm tất cả các lần mang thai trước khi bị chửa trứng.Nhóm sẩy thai và thai lưu được tính thành một nhóm Tìm mối liên quan giữa tuổi
mẹ và số lần mang thai Đặc biệt tìm hiểu kỹ về tiền sử chửa trứng của bản thânngười bệnh cũng như gia đình trường hợp (lưu ý chị em ruột và mẹ)
- Nghề nghiệp của trường hợp cũng có mối liên quan đến chửa trứng vì phảnánh được sự thu nhập của trường hợp và gia đình, từ đây suy ra mức dinh dưỡngcủa trường hợp và điều này cũng là mối nguy cơ có thể gặp bệnh lý chửa trứng
* Tiền sử phụ khoa cần phải tìm hiểu về chu kỳ kinh nguyệt, tuổi có kinh lầnđầu tiên, các bệnh lý phụ khoa và cả mối liên quan như có sử dụng biện pháp tránhthai nào trước đó hay không?
* Điều kiện sinh hoạt khác của trường hợp như trình độ văn hóa, địa bàn cưtrú vì có những mức sống khác nhau Theo số liệu thống kê về dân số và kinh tế
xã hội của dự án VIE/97/P14 về thu nhập bình quân của một người trong một tháng(từ 1997 -2001) các gia đình nông thôn có thu nhậpĠ 100.000 đồng/tháng -200.000 đồng/tháng, ở thành phốĠ 400.000 đồng/tháng - 500.000 đồng/tháng làThiếu, còn nếu lớn hơn các mức trên là Đủ Vì vậy trong nghiên cứu này, chúng tôi
chia thành 2 mức sống chính là Thiếu và Đủ.
* Nguy cơ tiếp xúc với các loại hóa chất rất khó xác định vì hiện nay nôngthôn sử dụng nhiều loại hóa chất bảo vệ cho lúa, thực vật và tất cả các loại thuốcnày đều rất độc đến sức khỏe của con người
* Tuổi thai được tính bằng tuần, bắt đầu từ kinh cuối cùng
- Khám phát hiện các triệu chứng lâm sàng như mạch, nhiệt độ, huyết áp,nghe tim phổi, xem có phù hay không? Trường hợp có dấu hiệu bất thường nhưcường giáp, khó thở, các dấu hiệu về thể chất như chiều cao, cân nặng Ngoài racần phải khám toàn thân để tìm hiểu các di căn phổi, não, gan
- Khám chuyên khoa về bộ phận sinh dục ngoài và trong bằng cách dùng mỏvịt cũng như khám âm đạo, khám trực tràng (nếu cần thiết) để tìm hiểu đặc điểm,tính chất và số lượng máu ra ở âm đạo (nếu có), tình trạng âm đạo (mõm cắt âm đạo
Trang 38sau mổ, có nhân di căn không ? Tính chất của nhân di căn?) và cổ tử cung, kíchthước cùng tính chất tử cung, 2 phần phụ, đo chiều cao tử cung trên khớp vệ đánhgiá sự co hồi tử cung, khám bụng đối với các trường hợp đã mổ cắt tử cung (tìnhtrạng bụng, vết mổ).
- Các xét nghiệm cần làm:
+ Nồng độ Beta hCG huyết thanh Kỹ thuật định lượng nồng độ Beta hCGđược thực hiện tại Khoa Hóa Sinh Bệnh viện Trung ương Huế và Bộ môn Sinh HóaTrường Đại học Y Khoa Huế bằng phương pháp Điện hóa phát quang miễn dịch(Immuno Electrochemiluminescence) (Máy Elecsup 1010 của hãng ROCHE -Germany) rồi so sánh với ngưỡng Beta-hCG của thai thường cùng tuổi thai theobảng diễn biến Beta hCG trong thai bình thường sau đây
Bảng 2.1 Diễn biến ngưỡng Beta hCG trong thai bình thường [8]
Tuổi thai (tuần)
+ Siêu âm sản phụ khoa để xác định tử cung, phần phụ, xem còn sót rau,trứng hay không? có nang hoàng tuyến không? kích thước của nang (nếu có) saucác trường hợp nạo chửa trứng bảo tồn tử cung
+ Xét nghiệm nhóm máu, công thức máu của vợ và chồng được thực hiện tạiTrung tâm Huyết học Truyền máu Bệnh viện Trung ương Huế và Phòng xét nghiệmBệnh viện Trường Đại học Y khoa Huế 100% trường hợp bắt buộc phải làm cácxét nghiệm này lúc vào viện Công việc xét nghiệm nhóm máu của chồng trườnghợp gặp nhiều khó khăn vì nhiều trường hợp chồng trường hợp không đưa trườnghợp vào viện và đôi khi gặp được chồng trường hợp nhưng họ đều từ chối xét
Trang 39nghiệm máu vì nhiều lý do khách quan khác nhau mặc dù đã tư vấn và vận độngtích cực để nghiên cứu Vì vậy, số lượng chồng trường hợp tham gia nghiên cứu rấthạn chế sẽ được phản ánh trong phần kết quả.
- Phương pháp tiến hành trên trường hợp chửa trứng (đã được nạo hút)
+ Sau khi trường hợp được nạo hút chửa trứng ( 24 giờ cho siêu âm lại đểphát hiện có sót tổ chức thai trứng trong buồng tử cung và nang hoàng tuyến haykhông ? những trường hợp sót cần phải được tiến hành nạo lại
+ Theo dõi tình trạng ra máu âm đạo, co hồi tử cung, nang hoàng tuyến.+ Theo dõi nồng độ Beta - hCG hàng tuần sau nạo hút trứng kể từ lần nạocuối cùng cho đến khi nồng độ Beta-hCG < 5IU/L
+ Khám lâm sàng và siêu âm sau nạo 1 hoặc 2 ngày, 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần,
16 tuần nhằm phát hiện sớm sót rau, sót trứng, có thai lại, biến chứng UNBN
- Phương pháp tiến hành trên trường hợp u nguyên bào nuôi
Chẩn đoán UNBN dựa trên tiêu chuẩn của Hội Ung thư Hoa Kỳ được chọnlàm tiêu chuẩn Vàng
+ Sau nạo chửa trứng, trường hợp sẽ được chẩn đoán UNBN nếu có mộttrong những tiêu chuẩn của Hội Ung Thư Hoa Kỳ:
* Nồng độ Beta hCG tăng > 10% trong vòng 2 tuần liên tiếp
* Sau nạo trứng 4 tuần Beta hCG > 20.000 IU/L
* Nồng độ Beta hCG bình nguyên (+ 10%) 3 tuần liên tiếp
* Nồng độ Beta hCG còn cao (> 5 IU/L) sau 6 tháng kể từ khi nạo chửa trứng
* Có xuất hiện nhân di căn
* Giải phẫu bệnh lý trả lời là chửa trứng xâm lấn hay UTNBN
+ Nhóm trường hợp sau nạo thai thường, sau đẻ, mổ đẻ có các tiêu chuẩn sauđều được chẩn đoán UTNBN
* Sau đẻ từ 6 - 10 tuần Beta hCG vẫn còn dương tính (> 5 IU/L)
* Có biểu hiện di căn ở các tạng, Beta hCG dương tính (> 5 IU/L)
* Kết quả giải phẫu bệnh lý: ung thư nguyên bào nuôi
+ Các trường hợp sau điều trị chửa trứng được khuyên tránh thai sau nạotrong vòng 2 năm
Trang 40+ Chụp X quang phổi trong trường hợp Beta-hCG tăng lên hoặc giữ nguyênkhông giảm.
+Những trường hợp không có biến chứng thành UNBN khi theo dõi bằngBeta-hCG cho đến <5IU/L được tiếp tục theo dõi bằng lâm sàng và bằng Beta-hCGtrong vòng 24 tháng để phát hiện xem có biến chứng thành bệnh UNBN hay không?
* Trong vòng 6 tháng đầu mỗi tháng một lần
* Trong vòng 6 tháng tiếp theo hai tháng một lần
*Trong vòng năm thứ hai cứ ba tháng một lần
+ Phương pháp tiến hành trên trường hợp u nguyên bào nuôi (số đối tượngdùng hóa chất điều trị bảo tồn tử cung và số trường hợp đã được mổ cắt tử cung)
Tiêu chuẩn phân loại trường hợp UNBN
- Nhóm không có di căn
Không có chứng cứ của bệnh di căn ngoài tử cung
- Nhóm di căn tiên lượng nhẹ (không có yếu tố nguy cơ)
Đã có chứng cứ di căn ngoài tử cung
- Nhóm di căn tiên lượng nặng khi hiện diện bất kỳ một yếu tố nguy cơ nàosau đây:
+ Beta-hCG huyết thanh > 40.000IU/L
+ Từ lúc chấm dứt thai nghén đến lúc phát hiện bệnh > 4 tháng
+ Có di căn não hoặc di căn gan
+ Điều trị hóa chất trước đó bị thất bại
+ Sau đẻ
Phác đồ điều trị u nguyên bào nuôi sử dụng trong nghiên cứu:
- Điều trị bằng phẫu thuật
+ Phẫu thuật cắt tử cung hoàn toàn trước khi điều trị hóa chất: Đủ con, tuổi > 35,
vỡ nhân UNBN ở tử cung chảy máu trong ổ bụng và chảy máu ra ngoài âm đạo
+ Phẫu thuật cắt tử cung hoàn toàn trong và sau khi điều trị hóa chất: Vớinhững tiêu chuẩn như trước điều trị hóa chất còn có thêm tiêu chuẩn: Kháng lại điềutrị bằng hóa chất