C h ủ B V À C Ệ Á N C biên: PGS H T H ^ TS A Ể S A N H À P h m U S Ú X U Ấ T H T T h ắ n g E T B Ả N I R Y Í M T U H Ọ C E Ệ R K H Á C C H Ủ BIÊN: PGS TS P H Ạ M T H Á N G B Ệ N H C Á C T H Ể A L Z H E I M E R S A S Ú T T R Í T U Ệ NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ N Ộ I -2010 V À K H Á C D A N H S Á C H C Á C T Á C G I Ả CHỦ BIÊN: PGS.TS Phạm T h ắ n g - G i m đ ố c Bệnh viện Lão Khoa Trung n g T H A M GIA BIÊN SOẠN: PGS.TS P h m T h ắ n g - G i m đ ố c Bệnh v i ệ n L ã o Khoa Trung n g PGS.TS T T h n h V ă n , P h ó hiệu t r n g T r n g Đ i học Y Hà Nội ThS D Đ ứ c C h i ế n , T r n g khoa C h ẩ n đ o n hình ảnh, Bệnh viện Lão khoa Trung n g ThS Phan Việt Sinh, T r n g khoa Dược, Bệnh viện Lão khoa Trung n g M Ụ C L Ụ C Lời nói đ ầ u C h n g Dịch t ễ học sa sút trí t u ệ Phạm C h n g Thắng C s p h â n t di truyền c ù a bệnh Alzheimer Tạ Thành Văn Phạm C h n g C h n g C h ẩ n đ o n hình ảnh thần kinh C h n g C h n g Thắng 187 Thắng Rối loạn nhận thức mạch m u Phạm C h n g 157 Suy giảm nhận thức nhẹ Phạm 245 Thắng C h n g 11 Điều trị bệnh Alzheimer suy giảm nhận thức n h ẹ Phan 227 Thắng C h n g 10 Sa s ú t trí t u ệ t h ể Lewy Phạm 200 Thắng Sa s ú t trí t u ệ thúy trán-thái d n g Phạm 95 Thắng cs Bệnh Alzheimer Phạm 61 Thắng Dư Đức Chiến , Phạm C h n g 37 Thắng Đ n h giá thần kinh t â m lý bệnh n h â n sa sút trí t u ệ Phạm 15 Thắng Khám bệnh n h â n sa sút trí t u ệ Phạm C h n g Việt Sinh Phạm 274 Thắng C h n g 12 Điều trị c c triệu chứng t â m thần sa s ú t trí t u ệ Phạm Thắng C h n g 13 Điều trị sa s ú t trí t u ệ t n g lai Phạm Thắng L Ờ I N Ó I Đ À U Sa sút trí t u ệ nói chung bệnh Alzheimer nói riêng mối quan t â m h n g đ ầ u n h lão khoa toàn t h ế giới n h n c ta, tuổi thọ trung bình n g y c n g cao, số n g i mắc bệnh n g y c n g nhiều Sa sút trí t u ệ thật s ự thảm hoạ đ ố i v i n g i cao tuổi Bệnh g â y suy giảm trí n h nhiều lĩnh vực nhận thức khác, kèm theo với rối loạn v ề h n h vi, g â y ảnh h n g nghiêm trọng đ ế n khả n ă n g hoạt động h n g n g y chất lượng sống bệnh n h â n Trong n ă m qua, c c nghiên c ứ u v ề c ă n bệnh đ ã đ t đ ợ c nhiều t h n h tựu to lớn Chẳng hạn lĩnh vực chần đ o n , v i s ự đ i nhiều marker sinh học c c p h n g p h p chần đ o n hình ảnh m i , cho p h é p c h ú n g ta c ó t h ể chẩn đ o n bệnh sớm h n , chí giai đ o n tiền lâm s n g Hay lĩnh vực điều trị, t r c dừng điều trị triệu chứng, nay, với s ự p h t triển mạnh sinh học p h â n từ, cho p h é p phát triển c c biện p h p điều trị nhằm v o c c h ế bệnh sinh bệnh Alzheimer với mục tiêu c h ữ a khỏi bệnh Việt Nam, lĩnh v ự c đ ợ c ý từ khoảng 10 n ă m trở lại Nhiều hội nghị, hội thảo đ ã tập trung v o chủ đ ề T i Bệnh viện Lão khoa Trung n g , Trung tâm nghiên cứu trí nhớ sa sút trí tuệ đ ã đ ợ c t h n h lập với nhiệm vụ k h m , điều trị, t vấn bệnh n h â n sa sút trí t u ệ , đồng thời trung t â m nghiên cứu đ o tạo c h u y ê n s â u v ề lĩnh v ự c Xuất p h t t nhu cầu thực tiễn, c h ú n g biên soạn s c h c h u y ê n khảo "Bệnh Alzheimer thể sa sút trí tuệ khác" với mong muốn giới thiệu c ù n g bạn đọc, tình hình nghiên c ứ u v ề c ă n bệnh hiểm n g h è o n y Cuốn s c h g m ba phần; phần đ ầ u , c h ú n g giới thiệu chung v ề sa sút trí t u ệ , bao g m dịch tễ học sa sút trí t u ệ ( C h n g 1), c s p h â n t di truyền bệnh Alzheimer ( C h n g 2), khám bệnh n h â n sa s ú t trí t u ệ ( C h n g 3), đ n h giá thần kinh tâm lý sa sút trí t u ệ ( C h n g 4), v chẩn đ o n hình ảnh thần kinh ( C h n g 5) Trong phần t h ứ hai, c h ú n g trình b y chi tiết c c t h ể sa sút trí t u ệ t h n g gặp n h bệnh Alzheimer ( C h n g 6), suy g i ả m nhận thức n h ẹ ( C h n g 7), rối loạn nhận thức mạch m u ( C h n g 8), sa sút trí t u ệ thúy trán-thái d n g ( C h n g 9) sa s ú t trí t u ệ t h ể Lewy ( C h n g 10) Trong phần cuối, c h ú n g s ẽ tổng hợp c c biện p h p điều trị, bao gồm điều trị bệnh Alzheimer suy giảm nhận thức n h ẹ ( C h n g 11), điều trị c c triệu chứng t â m thần sa sút trí t u ệ ( C h n g 12) v đ i ề u trị sa sút trí t u ệ t n g lai ( C h n g 13) Biên soạn điều kiện khả n ă n g hạn chế, tài liệu tham khảo thiếu thốn, vấn đ ề lại m ẻ , liên quan đ ế n nhiều c h u y ê n n g n h , s c h c h u y ê n khảo nhỏ chắn có nhiều thiếu sót, mong đ ợ c bạn đ ọ c t h ô n g c ả m , lượng t h ứ g ó p ý đ ễ lần viết sau sửa đ ổ i b ỗ sung, đ ợ c tốt h n C h ú n g xin c h â n t h n h c m n PGS.TS T T h n h Văn, hiệu p h ó T r n g Đ i học Y Hà Nội đ ã tham gia viết c h n g c sở phân tử di truyền bệnh Alzheimer, thạc sỹ D Đ ứ c Chiến, t r n g khoa chẩn đ o n hình ảnh, Bệnh viện Lão khoa Trung n g , tham gia viết c h n g chẩn đoán hình ảnh thần kinh; thạc sỹ Phan Việt Sinh, t r n g khoa D ợ c , Bệnh v i ệ n L ã o khoa Trung n g , tham gia viết c h n g điều trị bệnh Alzheimer suy giảm nhận thức nhẹ C h ú n g xin c h â n t h n h c m n N h xuất Y học đ ã h ế t sức viên tạo điều kiện đ ể s c h s m mắt bạn đọc Hà Nội, 22 tháng năm động 2010 PGS TS Phạm Thắng Bệnh viện Lão khoa Trung ương C h n g Ì DỊCH TẺ HỌC SA SÚT TRÍ TUỆ • • • PGS.TS Phạm Thắng T Ỷ L Ệ H I Ê N M Ắ C V À T Ỷ L Ê M Ắ C M Ớ I S A S Ú T T R Í T U Ẽ S ố lượng chất lượng c c nghiên c ứ u v ề tỷ l ệ mắc sa s ú t trí t u ệ (SSTT) k h c nhiều toàn t h ế giới T â y Âu, Bắc Mỹ c c n c p h t triền vùng T â y Thái Bình D n g n h ú c , Nhật Bản Hàn Quốc, c ó c c số liệu đ n g tin cậy v ề tỷ l ệ mắc m i mắc SSTT c ó c c nghiên c ứ u chất lượng cộng đồng Tại c c vùng k h c n h Ấn Đ ộ , Trung Quốc, Đông Âu, Tây Phi Nam Mỹ, có c c nghiên cứu quy mô nhỏ, ngoại suy tỷ l ệ mắc SSTT N g ợ c lại, vùng đông d â n khác bao gồm Nga, Nam Phi, Indonesia hầu hết c c n c Nam Á, c c số liệu đ n g tin cậy, tỷ l ệ mắc SSTT vùng chủ y ế u c đoán Một nghiên c ứ u đồng thuận, so s n h tỷ l ệ mắc SSTT t o n t h ế giới đ ợ c c ô n g bố g ầ n đây, s dụng số liệu có v o n ă m 2003 (Ferri cs 2005) K ế t q u ả cho thấy tỷ l ệ mắc SSTT tăng theo h m số mũ định t o n t h ế giới, c ó s ự k h c v ề tỷ l ệ mắc SỖTT theo tuổi c c v ù n g Tỷ l ệ mắc theo tuổi SSTT Nam Á số v ù n g C h â u Phi v o khoảng 50-60% 30-40% so với c c n c p h t triền Một p h â n tích đ a trung t â m v ề tỷ l ệ mắc SSTT (Jorm Jolley 1998) khẳng định tỷ l ệ mắc m i SSTT t ă n g theo tuổi theo h m số mũ P h â n tích n y so s n h s ố liệu C h â u Âu, Mỹ C h â u Á, kết q u ả cho thấy tỷ l ệ mắc m i SSTT C h â u Âu Mỹ t n g đ n g , tỷ l ệ Đ ô n g Á thấp h n V i ệ c s dụng c c c ô n g cụ chần đ o n SSTT k h c không ảnh h n g đ ế n tỷ l ệ mắc m i SSTT Một nghiên c ứ u m i đây, s dụng hai c ô n g cụ chẩn đ o n k h c c ù n g q u ầ n t h ẻ d â n cư, kết cho thấy tỷ l ệ mắc m i SSTT n h (Riedel Heller c s 2001) BẢNG 1-1 Tỷ l ệ mắc m i SSTT theo tuổi (khoảng tin c ậ y 95%), số ca t r ê n 1000 d ả n / n ă m Tuổi Phân tích tổng hợp nghiên c ứ u Châu Âu (Jorm Jolley 1998) Adult changes in thought (Kukull cs 2002) MRC CFAS (Matthews cs 2005) 5.4 (8,0-13,5) 9,3 (5,6-14,2) (14,2-21,9) 9,7 (6,5-13,5) 14,1 (9,6-22,0) 33,3 (29,0-38,3) 13,5 (29.3-44.7) 23.7 (17,4-30,7) 80-84 59,9 (52,8-67,9) 38,0 (44,5-72,9) 43,3 (33,5-54,3) 85-89 104,1 (84,6-128,2) 58,6 (74,7-156,7) 91,3 (72,6-109,9) 90-94 179,8 (129-250,1) 89,4 (57,8-127,9) 65-69 9,1 70-74 17,6 75-79 (6,5-12,7) Ghi MRC CFAS=Medical research Council Cognitive Function and Ageing Study B n g 1-1 so s n h tỷ l ệ m ắ c m i SSTT p h â n tích tổng h ợ p t i chín n c C h â u Âu (Jorm v J oĩley, -1998), đ ó c ó hai nghiên c ứ u l n g ầ n đ â y Adult changes in thought Hoa Kỳ (Kukull v cs 2002) v Meơical research Council Cognitive Function and Ageing study (MRC CFAS) A n h (Matthevvs cs 2005) Tỷ l ệ m ắ c m i SSTT k h c c c n g h i ê n c ứ u v o khoảng 0,5-1% n h ó m tuổi 64-69, 1-2% n h ó m 70-74, 1,5-3% n h ó m 75-79 4-6% n h ó m 80-84 tuổi Khó x c định x c tỷ l ệ m ắ c m i SSTT n h ó m tuổi già số bệnh n h â n v bị loại bỏ nhiều t vong t chối tiếp tục tham gia nghiên c ứ u Hầu hết nghiên c ứ u v ề tỷ l ệ mắc SSTT lấy mốc tuổi t 50 trở lên, nhiên nghiên c ứ u lớn t i cộng đồng v ề SSTT n g i trẻ (Harvey v cs 2003) gợi ý tỷ l ệ mắc SSTT t ă n g theo số m ũ , bắt đ ầ u t đ ộ tuổi 30 CÁC YỂU TỐ NGUY 2.1 Các yếu tổ nguy thay đổi Tỷ lệ mắc SSTT phụ nữ cao nam giới Sự khác tuổi t h ọ c ù a phụ n ữ cao h n v tỷ l ệ sống s ó t phụ n ữ bị SSTT cao h n so v i nam giới c ù n g tuổi Tỷ l ệ mắc m i SSTT phụ n ữ cao h n nam giới P h â n tích tổng h ợ p c c nghiên c ứ u C h â u Âu cho thấy phụ n ữ c ó nguy c mắc SSTT cao h n (odds ratio=1,2) (Andersen v cs 1999) G ầ n đ â y , nghiên c ứ u tiến c ứ u lớn v ề tỷ l ệ m ắ c Ijnới SSTT t i A n h cho thấy phụ n ữ có nguy c mắc SSTT cao h n (odds ratio=1,6) (Yip v cs 2006) định x c q u ầ n t h ể n o đ p ứng tốt v i c c biện p h p điều trị đặc hiệu (Nguyễn Thanh Vân, Phạm Thắng 2004) HIỆN TẠI CHÚNG TA ĐANGỞ ĐÂU: THÁCH THỨC CHO NHỮNG KHÁM PHÁ M Ớ I Các thuốc điều trị, chấp thuận Hoa Kỳ, bao gồm thuốc úc chế acetylcholin esterase (AChEls) meman tin e AchEls, đ ợ c chắp thuận t n ă m 90, v ẫ n tiếp tục trụ cột điều trị Donepezil, gần đ â y đ ợ c m rộng định điều trị bệnh n h â n SSTT giai đ o n trung bình đ ế n nặng S ự m rộng định điều trị n y dựa v o kết q u ả số nghiên c ứ u bệnh n h â n SSTT nặng Một nghiên c ứ u Thúy Điển 248 bệnh n h â n SSTT nặng v i đ i ể m MMSE t đ ế n 10, cho thấy c ó s ự cải thiện, so v i n h ó m dùng g i ả d ợ c , thang đ i ể m Severe Impairment Batterỵ (SIB) (Schmidt cs 1997) Activities otDaily Living scale (VVinblad cs 2006) C c kết q u ả t n g t ự đ ợ c b o c o nghiên c ứ u Nhật B ả n nghiên cứu đ a quốc gia, đ ó donepezil cải thiện thang điềm SIB clin ical global scale (Black cs 2007) Hovvard cs (2007) nghiên c ứ u c c bệnh n h â n Alzheimer c ó trạng thái kích động, không thấy có s ự cải thiện c c thang đ i ể m v ề kích động; nhiên v i n h ó m bệnh n h â n bị suy giảm nhận t h ứ c n ặ n g (điểm MMSE trung bình d i 10), v ẫ n thấy c ó s ự cải thiện thang d i ê m MMSE SIB Memantine, đ ợ c chấp thuận sau AChEls điều trị SSTT trung bình nặng Đ ộ c tính qua trung gian glutamate, thấy thoái h o thần kinh bệnh Alzheimer Hoạt tính memantine n h chất đ ố i k h n g thụ t h ể Nmethyl-D-aspartate c ó t h ể mang lại ích lợi điều trị Cho tới nay, thuốc v ẫ n c h a đ ợ c m rộng định đ ễ điều trị SSTT nhẹ, c c d ữ kiện c ó c h a ủng h ộ cho v i ệ c m rộng định (Raina cs 2008) Mặc dù c ó c c chứng v ề lợi ích việc điều trị, Lucca cs (2006) b o c o mối t n g quan nghịch tỷ l ệ bệnh n h â n đ ợ c điều trị tuổi họ Do vậy, tỷ l ệ m ắ c bệnh t ă n g theo tuổi, c ó khả n ă n g s ự quan t â m điều trị s ẽ giảm Một s ố k h c cho p h n g p h p nghiên c ứ u không chặt c h ẽ c c t h nghiệm lâm s n g , g â y n ê n s ự nghi n g hiệu qua đ i ề u trị SSTT, đặc biệt đ ố i v i c c thuốc AchEls, m ặ c dù, t h ự c t ế , h ầ u hết c c nghiên cứu đ ề u thấy c ó hiệu q u ả (Kaduszkiewicz cs 2005) G â y sốc khuyến c o National Institute for Clinical Excellence v ề s dụng thuốc điều trị bệnh Alzheimer t i Anh (National Institute for Health and Clinical Excellence 2006), theo đ ó AchEls đ ợ c d ù n g c c bệnh n h â n SSTT giai đ o n trung bình (điểm MMSE t 10-20), v memantine k h ô n g đ ợ c s dụng M ặ c dù bệnh n h â n c c n h ó m luật s phản đ ố i khuyến c o này, n h n g rõ 327 r n g n g i ta c h a t h ể thoa m ã n v i hiệu q u ả c ủ a c c b i ệ n p h p đ i ề u trị t i , v mong muốn c ó c c biện p h p đ i ề u trị hiệu q u ả h n NHỮNG MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ TIỀM TÀNG Như trình bày Chương 8, "Bệnh Alzheimer", tổn thương bệnh học c b ả n bệnh Alzheimer c c m ả n g amyloid v đ m rối t t h ầ n kinh; việc thay đ ỗ i t h ự c t h ể n y n h ữ n g m ụ c tiêu h ợ p lý cho can thiệp bệnh Alzheimer 2.1 Điều hoa amyloid (modulating amyloid) Việc phát triển thuốc chủ yếu tập trung làm giảm mảng amyloid N g i ta quan t â m nhiều đ ế n d n g oligome c ù a protein t o m ả n g , amyloid beta (ÁP), g â y đ ộ c v i t ế b o thần kinh v g ó p phần g â y g i ả m trí n h m ổ hình đ ộ n g v ậ t t h ự c nghiệm (Lesne v cs 2006) H n n ữ a , d n g peptid n y đ ợ c xem khởi đ ầ u t h c c c s ự kiện g ó p phần g â y h o t h o c c t ế b o thần kinh đ ệ m n h ỏ , thoái h o x y - n p , t ổ n t h n g oxy h o , v c h ế t theo c h n g trình; y ế u t ổ n y lại g ó p phần g â y t n t h n g t ế b o t h ầ n kinh, v c ó t h ề mục tiêu đ ễ can thiệp N g i ta đ ã đ a nhiều b i ệ n p h p can thiệp làm giảm hình t h n h m ả n g amyloid, c c h thay đ ổ i c h u y ể n h o amyloid qua trung gian enzyme, tối đ a h o s ự t h ả i ( đ ặ c biệt t o m i ễ n dịch) 2.2 Các chất điều biến enzyme (enzyme modulator) Các kiện trình chuyển hoá protein tiền thân amyloid (APP) có t h ể định việc hình t h n h mảng amyloid Khi A P P đ ợ c c ắ t b i m e n asecretase s ẽ t o t h n h A P P h o tan (sAPP), k h ô n g sinh amyloid (nonamyloidogenic) Khi A P P đ ợ c c ắ t men (3-secretase s ẽ t o t h n h A(3, hình t h n h m ả n g Một men k h c Y-secretase, c ó vai t r ò hình t h n h mảng amyloid Khi A P P đ ợ c c ắ t men n y s ẽ t o t h n h n h ữ n g đ o n peptid nhỏ, AP42, r ấ t d ễ đích v i v hình t h n h m ả n g amyloid C a n thiệp làm g i ả m s ả n xuất Á p c ó đ ộ c tính c ó t h ể đ ợ c t h ự c h i ệ n b ằ n g c c h c h ấ t c c h ế men (3- v Ỵ-secretase, a thích h n , t ă n g c n g h o t tính asecretase đ ể t o c c d n g Á p k h ô n g đ ộ c Đ i ề u quan trọng đ t đ ợ c c c thao t c n y m k h ô n g g â y đ ộ c t ế b o liên quan đ ế n c c h ế Có lẽ, cách tiếp cận đạt nhiều tiến thao tác enzyme t h ự c nghiệm lâm s n g ứ c c h ế Y-secretase C c c h ấ t ứ c c h ế m e n chọn lọc đ a n g đ ợ c n g h i ê n c ứ u c c t h nghiệm l â m s n g , v i c c b o c o n g h i ê n c ứ u giai đ o n li v đ a n g tiến h n h giai đ o n HI M ộ t n g h i ê n c ứ u giai 328 đoạn li đ ã đ ợ c h o n t h n h v i chất LY450139 (cùa h ã n g EN Lilly), kết q u ả cho thấy đ ộ dung nạp t n g đ ố i tốt làm giảm nồng đ ộ Áp m u (Siemers cs 2006); Nghiên c ứ u giai đ o n IM bắt đ ầ u t 2008 Một thuốc khác, scyllo-inositol, đ a n g đ ợ c t h nghiệm lâm s n g giai đ o n li (do Elan Pharmaceuticals tài trợ), có t h ể thực qua ức c h ế Y-secretase Một số nghiên c ứ u v ề chất ức c h ế (3-secretase m ô hình thực nghiệm động vật đ ã đ ợ c b o c o Ví dụ, memapsin 2, c ó t c dụng làm giảm Á p chuột (Chang cs 2007) Một nghiên c ứ u k h c cho thấy chất ứ c c h ế psecretase làm giảm nồng đ ộ Áp m ô hình động v ậ t chuyển dạng, s dụng trọng lượng p h â n t thấp đ ễ làm giảm độc tính (Patrick v cs 2006) Hiệu q u ả cùa c c k h n g t h ể trực tiếp lên vị trí (site-directed antibodies), nhằm v o vị trí cắt cùa p-secretase APP, c c nghiên c ứ u nuôi cấy t ế b o , cho thấy chế làm giảm 50% nồng đ ộ Áp chủ y ế u tạo t h n h Ap42, c c đ o n c-terminal APP (Arbel Solomon 2007) Con đ n g a-secretase điều h o q u trình phosphoryl h o protein tạo thành c c APP h o tan, không g â y độc Kích thích proteinkinase-C qua c c hoóc-môn steroid n h 17b-estradiol dehydroepiandrosterone cho thấy kích thích đ n g C c h ệ thống truyền tín hiệu t n g t ự đ ã đ ợ c đ ề xuất n h biện p h p can thiệp, mặc dù, thực t ế c c t h nghiệm lâm sàng s dụng c c h tiếp cận n y c h a thu đ ợ c kết q u ả mong muốn C c thuốc AchEls đ ã đ ợ c đ n h giá c c m ô hình sinh học này, chứng gián tiếp gợi ý c c thuốc n h ó m n y c ó t h ể kích thích c c đ n g a-secretase dẫn đ ế n hình t h n h c c peptid không tạo amyloid G i ả thuyết bắt nguồn t chứng t h â n cholinesterase làm t ă n g s ự biểu q u m ứ c Á p chuột chuyển dạng APP23 (Nitsch CS.1992) C c d ữ kiện k h c cho thấy chất ức c h ế cholinesterase m ô hình chuyền dạng, cải thiện khả n ă n g thực chuột m ê cung n c (khả n ă n g học) (van Dam De Deyn 2006) Một số nghiên c ứ u dịch n ã o bệnh nhân d ù n g chất ức c h ế cholinesterase đ ã đ ợ c tiến h n h đ ể xem có s ự cải thiện qua c c marker v ề t h c amyloid k h ô n g Một nghiên c ứ u ban đ ầ u bệnh n h â n d ù n g tacrine n ă m , cho thấy n g i đ p ứng v i điều trị, c c marker sinh học dịch n ã o c ó thay đ ỗ i chứng tỏ c ó s ự t ă n g tiết APP hoa tan (Clark cs 2001) Một sổ t c g i ả k h c nghiên c ứ u c c thuốc AchEls, k h ô n g thấy s ự thay đ ỗ i c c t h nghiệm lâm s n g ngắn hạn (Parnetti cs 2002) Bằng chứng này, y ế u , ùng hộ cho khái niệm s dụng dài hạn chất ứ c c h ế cholinesterase c ó t h ể c ó t c dụng thay đ ổ i bệnh 329 2.3 P r o t e i n t u Đám rối tơ thần kinh, bao gồm protein tàu phosphoryl hoá, t ổ n t h n g bệnh học c b ả n bệnh Alzheimer, v m ộ t s ố t c g i ả g ợ i ý mục tiêu đ i ề u trị t ố t h n amyloid Một s ố nghiên c ứ u g ợ i ý r ằ n g việc hình t h n h đ m rối t t h ầ n kinh thay đ ỗ i giải p h ẫ u b ệ n h s m n h ấ t bệnh Alzheimer (Haroutunian v cs 2007; Terry 2004) C c bình l u ậ n m i đ â y v ề tiêu chuẩn chẩn đ o n giải phẫu bệnh lý t h ầ n kinh (Consensus Report of the VVorking Group 1998; Murayama Saito 2004) g ợ i ý phải x e m x é t đ ậ m đ ộ đ m rối t t h ầ n kinh, đ ặ c biệt v ù n g v ò n ã o mũi (entorhinal), thiết lập c h ầ n đ o n b ệ n h Alzheimer N g i ta c ò n c h a v i ệ c t ă n g nồng đ ộ t u bị biến đ ỗ i v ề m ặ t hình t h ể c ó làm t ă n g m ứ c đ ộ nặng SSTT k h ô n g Một số t c g i ả cho nồng đ ộ t u phosphoryl h o bất t h n g t ă n g cao, t h ậ m chí t r c hình t h n h đ m rối t t h ầ n kinh, v c ó t h ể t h ấ y n ã o n g i bị suy g i ả m nhận t h ứ c n h ẹ (MŨI) n h bị b ệ n h Alzheimer (Haroutunian cs 2007) M ố i liên quan marker n y v i n h ậ n t h ứ c suốt q u trình tiến triền bệnh làm cho n ó trở t h n h m ụ c tiêu lý t n g đ ẻ can thiệp T u bị phosphoryl h o q u m ứ c g â y c ả n trở l ắ p r p vi ống, làm t ă n g p h huy m n g l i t h ầ n kinh (Geschvvind 2003) Một s ố c c h ế đ ợ c s dụng đ ễ can t h i ệ p v o protein t u , bao g m chất ứ c c h ế tau-kinase n h GSK-3 (Engel cs 2006), CDK-5 (Noble v cs 2003), c c thuốc trực tiếp h ỗ trợ s ự l ắ p r p vi ống C c thao t c n y c ó t h ể tiến h n h n g i ; n h n g c c thuốc c ó c c h ế n h v ậ y , đ ợ c s dụng c c định lâm s n g k h c , đ a n g đ ợ c đ n h giá c c m ô hình t h ự c nghiệm đ ộ n g vật Một ví d ụ paclitaxel (Taxol), m ộ t thuốc đ i ề u trị ung t h , đ ặ c hiệu chu kỳ t ế b o c ó t c dụng ổ n định vi ống c c m ô hình t ế b o Thuốc n y c c thuốc t n g t ự c ó t h ể c ó hiệu q u ả đ i ề u trị b ệ n h Alzheimer c c bệnh lý liên quan đ ế n t u k h c (Butler cs 2007) Lithium, m ộ t thuốc k h c đ ợ c s dụng n g i , làm g i ả m phosphoryl hoa t u , tích lũy t u , thoái hoa s ợ i trục m ô hình t h ự c n g h i ệ m đ ộ n g vật M ặ c d ù c c n g h i ê n c ứ u dịch t ễ g ợ i ý lithium c ó m ộ t s ố lợi ích, nhiên (Tiều n y c h a đ ợ c c h ứ n g minh c c t h nghiệm lâm s n g (Nakashima v cs 2005) C c c c h ế liên quan đ ế n t u x ứ n g đ n g đ ợ c nghiên c ứ u kỹ h n n h m ộ t mục tiêu đ i ề u trị t n g lai 2.4 Các kim loại Có số chứng cho thấy có tích lũy sắt não, vả điều cố t h ể x ả y s m q u trình p h t triển b ệ n h Alzheimer, t r c x u ấ t c c t ổ n t h n g giải phẫu b ệ n h lý c b ả n B ằ n g chứng n y d ẫ n đ ế n già thuyết 330 tích luỹ sắt c ă n n g u y ê n g â y bệnh Alzheimer, lấy bỏ sắt c ó t h ể c c h ế điều trị C c chứng t nghiên c ứ u m ù đ n 48 bệnh n h â n Alzheimer, đ ợ c chọn ngẫu nhiên, s dụng desferrioxamine (DFO), 125 mg tiêm bắp hai lần ngày, n g y tuần, 24 t h n g ; kết q u ả cho thấy tốc đ ộ suy giâm trung bình n h ó m đ ợ c điều trị chậm h n so v i n h ó m d ù n g giả d ợ c (Crapper cs 1991) Tuy nhiên, DFO, p h â n t lớn, a n c đ ợ c hấp thu qua đ n g tiêu h o h n g r o m u - n ã o Clioquinol, hợp chất g ắ n y ế u v i kim loại protein, làm c h ậ m s ự suy giảm nhận thức bệnh n h â n Alzheimer làm giảm đ n g k ể Áp chuột chuyển dạng; nhiên, thuốc này, n g u y ê n uy đ ợ c p h t triển n h k h n g sinh, có đ ộ c tính cao (Ritchie cs 2003) T h ế h ệ m i c c thuốc này, đ ợ c x c định bời c c t h nghiệm mối t n g quan cấu trúc-hoạt tính, bao gồm PBT2 (một thuốc Biotechnology Ltd.), đ ợ c b o c o an t o n thử nghiệm lâm s n g giai đ o n l i Bằng chứng cho thấy s dụng PBT2 làm giảm A042 dịch n ã o bệnh n h â n Alzheimer cải thiện điểm số bệnh n h â n c c trắc nghiệm chức n ă n g điều h n h (Lanníelt cs 2008) C c k ế t q u ả ban đ ầ u này, không nghi n g nữa, ủng hộ cho việc tiến hành c c t h nghiệm lâm s n g quy m ô lớn h n Điều trị axít ethylene-diaminetetraacetic mang lại số cải thiện bệnh n h â n Alzheimer T h n h phần hoạt động trà xanh, epigallocatechin gallate, cố t c dụng đồng thời n h chất antioxidant v loại bỏ kim loại, phối h ợ p v i chức n ă n g nhận t h ứ c tốt h n v tỷ l ệ mắc SSTT thấp c c n g h i ê n c ứ u dịch t ễ D i n h s n g chứng này, n g i ta ngày c n g c h ú ý h n đ ế n c c thuốc g ắ p bỏ kim loại, qua đ ợ c h n g r o máu n ã o , k h ô n g đ ộ c (Kuriyama cs 2006) Trong b o c o xem xét lại ba thuốc đ ợ c m ô tả c c nghiên c ứ u tiền lâm s n g : VK28, n g u y ê n m ẫ u thuốc gắp kim loại; M-30; HLA-20, dẫn xuất VK28, c ó t c dụng g ắ p kim loại bẫy gốc t ự (hiệu q u ả t n g t ự DFO) Hiện c h a có c c d ữ kiện n g i , nhiên m ô hình chuột thực nghiệm in vitro in vivo, cho thấy thuốc c ó t c dụng bảo v ệ hồi phục thần kinh; M-30 c ó t c dụng h n HLA-20 Đ i ề u đ n g nói epigallocatechin gallate (EGCG), dẫn chất trà xanh, c ó hiệu lực g ắ p bỏ sắt t n g đ n g v i DFO, M-30, HLA-20 T h ự c nghiệm in vitro cho thấy M-30, HLA-20, EGCG g â y ngừng chu trình t ế b o , gợi ý t c dụng bảo v ệ t h ầ n kinh c h ú n g , phần k h ả n ă n g c ả n trờ s ự tiến triển chu kỳ t ế b o Trong m ô hình chuột chuyển dạng, g â y hoạt hoa t ế b o c ó t h ể g â y c c tồn t h n g bệnh học giống bệnh Alzheimer, bao g m c c đ m rối t thần kinh, lắng đọng amyloid, v thoái h o thần kinh (Amit cs 2008) 331 Những d ữ kiện n y g ợ i ý g ắ p b ỏ sắt c ó t h ể m ộ t b i ệ n p h p đ i ề u trị bệnh Alzheimer, nhằm v o thay đ ỗ i s m chu kỳ t ế b o v t h i ế t lập lại chỗ nối x y - n p bị c c t ế b o t h ầ n kinh bị t ổ n t h n g Đ â y m ộ t h n g nghiên c ứ u c ó nhiều hứa h ẹ n 2.5 Chu kỳ tế bào Một cách tiếp cận khác nhằm xác định mục tiêu can thiệp bệnh Alzheimer v c c bệnh thoái h o thần kinh k h c , xuất p h t t g i ả thuyết v ề chu kỳ tế bào (cell cỵcle) C c h tiếp c ậ n n y c ó t c đ ộ n g xuôi d ò n g , c ó t h ể thay đ ổ i lắng đọng Á p t u , n h n g k h ô n g điều h o trực tiếp c c đ n g enzyme, tránh đ ợ c c c t c dụng phụ k h ô n g mong m u ố n G i ả thuyết n y dựa khái niệm rối loạn truyền tín hiệu gián p h â n v kiểm s o t chu kỳ t ế b o c ó t h ể g â y tổn t h n g b ệ n h học t h ầ n kinh N h i ề u c c h ế g â y rối loạn c c tín hiệu gián p h â n chu kỳ t ế b o , bao g m n g ộ đ ộ c kích thích, q u trình tiền-viêm, v t ă n g giải p h ó n g y ế u t ố t ă n g t r n g , t ấ t đ ề u c ó t h ể mục tiêu c c thuốc lâm s n g n h tiền lâm s n g v ề lý thuyết c AChEls memantine, đ ề u c ó t h ể hoạt động thông qua c c c c h ế này, AchEls cố t c dụng làm ngừng q u trình gián p h â n nuôi cấy t ế b o hoạt động memantine đ ợ c d ự đ o n điều h o tình trạng đ ộ c kích thích qua đối kháng glutamate Tuy nhiên, giả thuyết n y c ó t h ể x c định c c ứ n g viên k h c c ó hiệu h n điều h o trực tiếp hoạt động chu kỳ t ế b o Theo m ô hình chu kỳ t ế b o , bệnh Alzheimer, c c t ế b o t h ầ n kinh trải qua s ự tiến triền chu kỳ t ế b o t i x ả y s ự tái t o DNA C ó t h ể chọn lọc c c mục tiêu theo khả n ă n g d n g s ự p h t triển chu kỳ t ế b o giai đ o n sớm, v ậ y tránh đ ợ c s ự tái tạo, c ó t h ể n g u y ê n n h â n c c q u trình n h chuyển hoa protein k h ô n g n h ý muốn hoạt tính enzyme khống hiệu q u ả Lý t n g sinh học p h â n t s ẽ cung cấp m ộ t b ả n đ h o n chỉnh chu kỳ t ế b o thần kinh, x c định x c c c mục tiêu can thiệp đ ể tránh q u trình thoái hoa Tuy n h i ê n , c c n h ó m thuốc g â y gián đ o n chu kỳ t ế b o t h n g kích thích q u trình c h ế t theo c h n g trình Do v ậ y , thuốc đ ợ c s dụng đ ể đ i ề u trị b ệ n h Alzheimer phải c ó t c dụng b ả o v ệ t h ầ n kinh Trong m ô hình g â y thoái hoa thần kinh cấp, k h ả n ă n g bảo v ệ t h ầ n kinh đ ã đ ợ c chứng minh c c thuốc n h tlavopiridol, thuốc t h ự c n g h i ệ m đ ợ c chiết xuất t c â y thuốc Ấn Đ ộ , v retinoic acid, thuốc đ ã đ ợ c chấp nhận s dụng s ố b ệ n h da (Pepper cs 2003; W u CS.1996) Một số thuốc k h c , n h statin v chất đ ố i k h n g peroxisome proliíerator-activated receptor-gamma, c ó tính chất g â y g i n đ o n chu kỳ t ế b o t n g t ự (Heneka cs 2005; Murakami v cs 2001) M ặ c d ù c c h tiếp c ậ n can thiệp v o chu kỳ t ế b o c ó t h ể h ữ u ích, phải đ n h giá c c khía 332 cạnh k h c n h khả n ă n g t h â m nhập v o n ã o , tính phù hợp d ù n g lâu dài, v đ n g chuyển h o u H n nữa, nhiều thuốc đ ợ c p h t triển đ ể điều trị ngắn hạn, c ó t h ể có c c t c dụng phụ c ó hại d ù n g lâu dài n g i già, t h n g có nhiều bệnh phối hợp phải d ù n g nhiều loại thuốc, c n g làm tăng nguy c t n g t c thuốc-thuốc C h ú n g ta c h a hiểu biết đ ầ y đủ v ề trình b ê n d i chu kỳ t ế b o thần kinh đ ề x c định c c mục tiêu nhằm phát triển c c biện p h p điều trị m i Tuy nhiên, việc x c định c c thuốc có, c ó khả nắng n g ă n c n s ự v o bất t h n g t ế b o c ó t h ể tạo c c thuốc bảo v ệ thần kinh m i , cần đ ợ c nghiên c ứ u c c m ô hình động vật thực nghiệm sau đ ó tiến h n h c c t h nghiệm lâm s n g n g i Y HỌC CÁ NHÂN HOA Với biện pháp điều trị SSTT có, việc sử dụng cho hợp lý t h c h thức Hiện t i , c ó bệnh đ ợ c chấp thuận điều trị bệnh Alzheimer V ậ y m , c ó chứng cho thấy c ù n g n h ó m thuốc c ó thể đ ợ c s dụng nhiều bệnh lý, bao g m bệnh Pick, suy giảm nhận thức mạch m u , v t h ậ m chí, suy giảm nhận t h ứ c nhẹ Trên t h ự c t ế , c c biện p h p điều trị nhằm v o t ă n g hoạt tính c c chất dẫn truyền thần kinh; c c h ế n y c ó t h ể giúp cải thiện triệu chứng nhiều bệnh, kể lão hoá bình t h n g Khái niệm y học cá nhân hoá (personalized medicine) - ví dụ, d ự b o , chẩn đ o n , đ i ề u trị dựa v o đ ặ c đ i ể m sinh học p h â n t c n h â n chắn s ẽ mang lại kết q u ả tốt h n C ó ba c c h , qua đ ó c c marker sinh học có t h ể đ ợ c s dụng đ ể định h n g điều trị bệnh Alzheimer: đ ễ chẩn đ o n d ự đ o n tiến triển bệnh v i đ ộ x c cao h n ; đ ễ chọn biện p h p điều trị v i đ ộ nhạy cao nhất; đ ể x c định c c t n g t c thuốc có t h ể ảnh h n g đ ế n kết q u ả điều trị (ví dụ t n g t c thuốc-thuốc, thuốc-môi trường, ) C h ú n g ta c h a hiểu biết c c h đ ầ y đủ v ề c s thông tin di truyền n h s ự t n g t c di truyền môi t r n g , c ó t h ể dẫn đ ế n c c bệnh biểu bệnh đ ặ c t r n g Hiện tại, số lĩnh v ự c y học k h c , n g i ta đ ã s dụng c c marker p h â n t di truyền đ ể định h n g điều trị đ t hiệu q u ả u Ví dụ, s dụng c c marker sinh học giúp lựa chọn biện p h p điều trị u ung t h vú, hay chọn liều thuốc chống đ ô n g Nhiều marker di truyền c ó t h ể đ ợ c s dụng đ ễ chẩn đ o n p h â n SSTT d ự b o tiến triển bệnh Một c c marker đ ợ c nghiên nhiều apolipoprotein E, đ ó allele £4 phối h ợ p v i tỷ l ệ cao bệnh Alzheimer M ộ t sổ nghiên c ứ u c c bệnh n h â n suy g i ả m nhận biệt cứu mắc thức 333 n h ẹ , s dung c c trắc nghiệm thần kinh t â m lý chặt c h ẽ , s ự c ó m ặ t apolipoprotein E allele giúp cải thiện k h ả n ă n g d ự đ o n b ệ n h Alzheimer Một marker k h c liên quan đ ế n bệnh Alzheimer gen neuronal sortilin-related receptor SORL1 (còn đ ợ c g ọ i LR11 SORLA) (Rogaeva v cs 2007) V i ệ c x c định c c bất t h n g thụ t h ể đ ặ c hiệu c ó t h ể cung c ấ p c c mục tiêu can thiệp đ ặ c hiệu Những tiến kỹ thuật hình ảnh học thần kinh mang lại khía c n h k h c điều trị c n h â n h o Chụp cắt lớp positron (PET) với Pittsburg compound B c ó t h ể x c định định l ợ n g s ự tích luỹ amyloid n ã o , n g i k h ô n g c ó suy g i ả m nhận t h ứ c (Mintun cs 2006 ) Vì amyloid n ã o mục tiêu đ ể can thiệp, n g i ta c ó t h ể sử dụng kỹ thuật chụp hình n y đ ề x c định bệnh n h â n n o s ẽ đ p ứ n g tốt với can thiệp n h H n nữa, chụp hình n ã o đ ó n g m ộ t vai trò quan trọng đ n h giá hiệu q u ả điều trị t h ô n g qua việc định l ợ n g s ự giảm amyloid g ắ n Pittsburg compound B 3.1 ứng dụng marker di truyền chẩn đoán Một ví dụ sử dụng marker di truyền chẩn đoán bệnh Alzheimer đ ợ c Ray cs (2007) b o c o , đ ó t c g i ả liệt k ê 18 protein b o hiệu huyết t n g , c ó t h ể p h â n biệt bệnh n h â n Alzheimer v i n g i bình t h n g , v c c t h ể SSTT k h c D ự a v o c c marker n y n g i ta c ó thể d ự đ o n khả n ă n g chuyển t suy g i ả m nhận t h ứ c n h ẹ sang b ệ n h Alzheimer; c c protein đ ặ c hiệu c c chất đ i ề u h o tạo m u , đ p ứ n g m i ễ n dịch, chết theo c h n g trình, h ỗ trợ t h ầ n kinh Một x é t nghiệm di t r u y ề n cho p h é p d ự đ o n s ẽ tiến triển nhanh t h n h SSTT s ẽ m ộ t p h n g t i ệ n chẩn đ o n lâm s n g h ữ u hiệu N h m ộ t tiêu chuẩn lựa chọn b ệ n h n h â n c c thừ nghiệm lâm s n g v ề MCI, xét nghiệm di truyền cho p h é p x c định c c nhóm chuyển dạng nhanh, tối đ a hoa khả n ă n g đ n h giá t c dụng thuốc thời gian ngắn H n nữa, marker x c định đ ợ c c c h ế sinh học c ó liên quan v ề mặt nguyên với bệnh, việc điều trị có t h ể nhằm v o c c h ế n y Việt Nam, nghiên cứu Bệnh viện Lão khoa Trung ương, định l ợ n g c c marker sinh học dịch n ã o b ệ n h n h â n SSTT; k ế t cho thấy nồng đ ộ T-Tau v P-Tau 181 t ă n g cao, AB42 g i ả m rõ n h ó m SSTT so v i n h ó m chứng (Phạm Thắng, T T h n h Văn, Nguyễn Trọng H n g , Trần V i ế t Lực cs 2008) 3.2 ứng dụng marker di truyền lựa chọn điều trị Như trình bày, có nhiều mục tiêu chế liên quan đến bệnh học triệu chứng bệnh Alzheimer, bao g m c c p h â n t n h ÁP v t u , v c c men liên quan việc x lý sai c c p h â n t n y đ ể t o t h n h c c d n g g â y 334 lộc Khi x c định đ ợ c c c gen g â y bệnh, c h ú n g ta c ó t h ể p dụng c c biện Dháp điều trị cho c n h â n , dựa v o đặc điểm di truyền h ọ V i ệ c n h ă m /ào c c protein đ n đ ộ c c ó the q u đ n giản đ ể chọn biện p h p can thiệp $ hiệu q u ả hầu hết bệnh n h â n Trong t n g lai, việc s dụng nhiêu marker ji truyền đ ể chọn c c biẹn p h p điều trị x c điều khả thi 3.3 ứng dụng marker di truyền việc đảm bảo an toàn tối đa Vấn đề an toàn thách thức lớn với điều trị phát minh thuốc m i T c dụng phụ p h ổ biến, t h n g đ ợ c quy cho d ù n g liêu không đủng, n h n g thật ra, n h t nửa số t r n g hợp c ó liên quan đ e n nguyên n h â n di truyền (Classen CS.1997) T i nay, tỷ l ệ g ặ p c c t c dụng phụ điều trị bệnh Alzheimer cao, t i 50% Mặc d ù c c t c dụng phụ c ó t h ể đ ợ c quản lý, n h n g xét nghiệm đ ể x c định người có t h ể gặp c c t c dụng phụ n h Đ ố i với việc p h t triển c c thuốc t n g t ự n h T c dụng phụ n g u y ê n n h â n phải n g n g nhiều thử nghiệm l â m s n g c ó hứa hẹn, kể trị liệu m i ễ n dịch N ế u c c nhà nghiên cứu có t h ể d ự đ o n đ ợ c c c nguy c n h vậy, h ọ c ó t h ể chọn lựa đối tượng v o nghiên c ứ u c c h an t o n C ó nhiều ví dụ v ề tính đ a dạng di truyền có t h ể d ự đ o n chuyển hoa thuốc lựa chọn đ i ề u trị c c lĩnh vực bệnh khác, cho p h é p c c n h nghiên c ứ u loại bỏ c c thuốc cố nhiều tác dụng phụ hiệu q u ả thấp HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI Theo nhiều cách khác nhau, thầy thuốc áp dụng y học cá nhân hoa (personalized medicine) chẩn đ o n điều trị c c rối loạn nhận thức Ý thức đ ợ c c c bệnh n h â n đ p ứng k h c v i điều trị, c c thầy thuốc thường s dụng c c xét nghiệm chẩn đ o n đ ể biết rõ h n v ề bệnh tình bệnh nhân, chọn c c biện p h p điều trị đ ặ c hiệu v liều thuốc p h ù h ợ p , dựa vào c c kết xét nghiệm này, n h tiền s gia đình, c c b ệ n h k è m theo, c c y ế u tố v ề lối sống Trong bệnh Alzheimer v c c bệnh k h c ả n h hường đ ế n nhận thức, t lâu n g i ta đ ã quan t â m đ ế n việc x c định đ ặ c đ i ể m cùa rối loạn p h â n loại c c h x c C c trắc nghiệm thần kinh t â m lý có giá trị việc giúp p h â n biệt c c t h ể suy giảm nhận t h ứ c SSTT k h c Việc x c định c c t h ể đ ặ c biệt MOI cho p h é p d ự đ o n s ự p h t triển thành SSTT đ ã đ ợ c x c định bời suy giảm đ ặ c hiệu c c trắc nghiệm v ê tri nhớ C c chứng cho thấy s ự thay đ ổ i đ ặ c t r n g c c trắc nghiệm thần kinh t â m lý có t h ể d ự đ o n c c t h ể SSTT k h c (Busse cs 2006) Mặc dù k h ô n g chần đ o n , việc s dụng c c kiểu g n apolipoprotein E, phối hợp v i hỏi bệnh v k h m lâm s n g c ó t h ể giúp khẳng định c h â n đ o n giai đ o n s m suy giảm nhận thức (Casseli v cs 2007) C c marker sinh học m i s ẽ giúp cho định h n g điều trị Trọng c h đợi, c h ú n g ta cần ý thức c c đ ặ c điểm p h â n t n h có t h ê đ ợ c x c định c ầ n thiết đ ầ u t nghiên c ứ u c c lĩnh v ự c 335 T À I L I Ệ U T H A M K H Ả O TIẾNG VIỆT Nguyễn Thanh V â n P h m T h ắ n g Alzheimer: c c h ế v n g u y ê n tắc c c p h n g p h p điều trị T p chí t h ô n g tin Y học 11:9-12, 2004 P h m T h ắ n g , T T h ả n h V ă n , Nguyễn Trọng H n g , T r ầ n V i ế t Lực cs B c đ ầ u đ n h giá vai trò c c d ấ u ấ n sinh học o n g c h ầ n đ o n sa sút trí t u ệ TIÊNG ANH Amit T, Avramovich-Tirosh Y, Youdim MB, et ai: Targeting multiple Alzheimer's disease etiologies with multimodal neuroprotective and neurorestorative tron chelators FASEB J 22:1296-1305, 2008 Arbel M, Solomon B: A novel immunotherapy for Ateheimer^s disease: antibodies against the beta-secretase cleavage site of A P P Cun- Alzheimer Res 4:437-445, 2007 Black SE, Doody R, Li H, et ai: Donepezil preserves cognition and global íunction in patients with severe Alzheimer disease Neurology 69:459-469, 2007 Busse A, Hensel A, Guhne u , et ai: Mild cognitive impairment: long-term course of four clinical subtypes Neurology 67:2176-2185, 2006 Butler D, Bendiske J, Michaeiis ML, et ai: Microtubule-stabilizing agent prevents protein accumulation-induced loss of synaptic markers Eur J Pharmacol 562:20-27, 2007 Caselli RJ, Reiman E M , Locke DE, et ai: Cognitive domain decline in healthy apolipoprotein E epsilon homozygotes b e í o r e the diagnosis of mild cógnitive impairment Árch Neurol 64:1306-1311, 2007 Chang W P , Downs D, Huang XP, et ai: Amyloid-beta reduction by memapsin (beta-secretase) immunization FASEB J 21:3184-3196, 2007 Clarke NA, Soininen H, Gustatson L, et ai: Tacrine may alter APP-like protein levels in the lumbar CSF of Alzheimer patients Int J Geriatr Psychiatry 16:1104-1106, 2001 336 Classen D e , Pestotnik SL, Evans RS, et ai: Adverse drug events in hospitalized patients JAMA 227:301-306,1997 10 Consensus Report of the VVorking Group: Molecular and biochemical markers of A l z h e i m e f s disease The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Ateheimei^s Association and the National Institute ô n Aging VVorking Group Neurobíol Aging 19:109-116,1998 H C r a p p e r McLachlan DR, Dalton A J , Kruck TP, et ai: Intramuscular d e s í e r r i o x a m i n e in patients with Abheimer^s disease Lancet 3 : 1308, 1991 12 Engel T, Hernandez F, Avila J, et ai: Full reversal of Ateheimei^s diseaselike phenotype in a mouse model with conditional overexpression of glycogen synthase kinase-3 J Neurosci 26:5083-5090, 2006 13 Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR: "Mini-Mental state": a practical method for grading the cognitive status of patients for the physician J Psychiatr Res 12:189-198,1975 14 Geschvvind DH: T u phosphorylation, tangles, and neurodegeneration: chicken or the egg? Neuron 40:457-460, 2003 the 15 Haroutunian V, Davies p , Vianna c , et ai: T u protein abnormalities associated with the progression of Alzheimer disease type dementia Neurobiol Aging 28:1-7, 2007 16 Heneka MT, Sastre M, Dumitrescu-Ozimek L, et ai: Acute treatment with the PPARgamma agonist pioglitazone and ibuproten reduces glial inílammation and Abeta1-42 levels in APPV717I transgenic mice Brain 128:1442-1453,2005 17 Howard RJ, Juszczak E, Ballard CG, et ai: Donepezil for the treatment of agitation in Abheimei^s disease N Engl J Med 57:182-192, 2007 18 Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, et ai: Cholinesterase inhibitors for patients with A^heime^s disease: systematic review of randomised clinical trials BMJ 331:321-732, 2005 19 Kuriyama s, Hozawa A, Ohmori K, et ai: Green tea consumption and cognitive íunction: a cross-sectional study tròm the Tsurugaya Project A m J c u n Nutr 83:355-361,2006 20 Lanníelt L, Blennovv K, Zetterberg H, et ai: Safety, efficacy, and biomarker íindings of PBT2 in targeting Abeta as a moditying therapy for Alzheimer 's 337 disease: a phase I la, double-blind, randomised, placebo-controlled tríal Lancet Neurol 7:779-786, 2008 Lesne s, Koh M ĩ , Kotilinek L, et ai: A specitic amyloid-beta protein assemblỵ in the brain impairs memory Nature 440:352-357, 2006 22 Lucca u , Nobili A, Riva E, et ai: Cholinesterase inhibitor use and age in the general population Arch Neurol 63:154-155, 2006 23 Mintun MA, Larossa G N , Sheline Y l , et ai: [11CJPIB in a nondemented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease Neurology 67:446-452, 2006 24 Murakami M , Goto T, Saito Y, et ai: The inhibitory effect of simvastatin ôn growth in malignant gliomas—with special r e í e r e n c e to its local application with fibrin glue spray in vivo, Int J Oncol 19:525-531, 2001 25 Murayama s, Saito Y: Neuropathological diagnostic criteria f o r Ateheimei^s disease Neuropathology 24:254-260, 2004 26 Nakashima H , Ishihara T, Suguimoto p , et ai: Chronic lithium treatment decreases t u lesions by promoting ubiquitination in a mouse model of tauopathies Acta Neuropathol (Berl) 110:547-556, 2005 27 National Institute f o r Health and Clinical Excellence: Donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine f o r treatment of Alzheimer's disease (fìnal appraisal document,2006) Available át: http://www.nice.org.uk/ 28 Nitsch R M , Slack BE, VVurtman RJ, et ai: Release of Alzheimer amyloid precursor derivatives stimulated by activation o i muscarinic acetylcholine receptors Science 258:304-307, 1992 29 Noble w , Olm V, Takata K, et ai: Cdk5 is a key factor in t u aggregation and tangle tormation in vivo Neuron 38:555-565, 2003 30 Parnetti L, Amici s, Lanari A, et ai: Cerebrospinal fluid levels of biomarkers and activity of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase in A D patients b e í o r e and after treatment with different A C h E inhibitors Neurol Soi 23:S95-S96, 2002 31 Pepper c, Thomas A, Fegan c, et ai: Flavopiridol induces apoptosis in Bcell chronic lymphocytic leukaemia cells through a p38 and ERK MAP kinase-dependent mechanism Leuk Lymphoma 44:337-342, 2003 338 32 Raina p , Santaguida p , Ismaila A, et ai: Effectiveness of cholịnesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence revievv f o r a clinical practice guideline Ann Intern Med 148:379-397, 2008 33 Ray s, Britschgi M , Herbert c , et ai: Classiíication and prediction of clinical Ateheimei^s diagnosis based ôn plasma signaling proteins N t Med 3:1359-1362,2007 ỉ 34 Ritchie c w , Bush A I , Mackinnon A, et ai: Metal-protein attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting Abeta amyloid deposition and toxicity in Alzheimer disease: a pilot phase clinical trial Arch Neurol 60:1685-1691, 2003 35 Rogaeva E, Mèng Y, Lee JH, et ai: The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease N t Genet 39-168-177, 2007 36 Schmitt FA, Ashtord w , Ernesto c , et ai: The severe impairment battery: concurrent validity and the assessment of longitudinal change in Ateheime^s disease The Ateheimei^s Disease Cooperative study Alzheimer Dis Assoc Disord 11 :S51 - S , 9 37 Siemers ER, Quinn JF, Kaye J, et ai: Effects of a gamma-secretase inhibitor in a randomized study of patients with Alzheimer disease Neurology 66:602-604, 2006 38 Terry RD: Tangles precede plaques, bút don't cause t h è m Neurobiol Aging 25:741-742, 2004 39 van Dam D, De Deyn PP: Cognitive evaluation of d i s e a s e - m o d i í y i n g efficacy of galantamine and memantine in the APP23 model Eur Neuropsychopharmacol 16:59-69, 2006 40 VVinblad B, Kilander L, Eriksson s, et ai: Donepezil in patients with severe Ateheime^s disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study Lancet 367:1057-1065 2006 41 Wu F, Buckley s, Bui KC, et ai: Cell cycle arrest in G0/G1 phase by contact inhibition and TGF-beta in mink M v l L u lung epithelial cells, A m J Physiol 270:L879-L888, 1996 339 NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC B Ê N H V À C Ấ C T H Ể S A A M H E I M E R S Ứ T T R Í T U Ệ Chịu trách nhiệm xuất HOÀNG TRỌNG QUANG Biên tập, sửa can: PGS TS PHẠM THẮNG BÙI THANH KHIẾT Trình bày bìa: CHU HÙNG Kỹ thuật viên: Đ ỗ THU TRANG In 1.000 cuốn, khổ 16x24 em Xưởng in Nhà xuất Y học Giấy p h é p xuất số: 369 - 2010/CXB/10 - 50/YH In xong nộp lưu chiểu quý li n ă m 2010 K H Á C