Khảo sát sử dụng kháng sinh linezolid tại bệnh viện bạch mai năm 2015

Ngoài vancomycin, một nhóm kháng sinh mới có tác dụng trên các chủng Gram + đa kháng thuốc được sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây là oxazolidinon với đại diện đầu tiên là lin

TỔNG QUAN

Vi khuẩn Gram dương trong nhiễm khuẩn bệnh viện

Nhiễm khuẩn bệnh viện là một nguyên nhân chính dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, gây gánh nặng tài chính cho cả nước phát triển và kém phát triển Trung bình, 1 trong 10 bệnh nhân nhập viện mắc nhiễm khuẩn bệnh viện, với khoảng 5000 ca tử vong hàng năm do nguyên nhân này, tiêu tốn nhiều ngân sách y tế Việc lạm dụng và sử dụng quá mức kháng sinh, đặc biệt là kháng sinh phổ rộng, đang làm gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện trong các cơ sở y tế hiện nay.

Nhiễm trùng bệnh viện chủ yếu do vi khuẩn gây ra, chiếm khoảng 90% các tác nhân vi sinh Từ những năm 1980 trở về trước, các vi khuẩn Gram âm như Pseudomonas aeruginosa là nguyên nhân chính gây nhiễm trùng bệnh viện, tuy nhiên, sự phân bố của các vi khuẩn này có xu hướng thay đổi theo thời gian.

Acinetobacter baumannii, Escherichia coli và Klebsiella spp là các tác nhân chủ yếu [41], thì trong những năm gần đây, các cầu khuẩn Gram (+) gồm

Staphylococcus aureus, Coagulase-negative Staphylococci (CoNS), Enterococcus và Streptococcus spp đang ngày càng trở thành những tác nhân chính gây nhiễm khuẩn bệnh viện, thậm chí ở một số khu vực, chúng còn phổ biến hơn vi khuẩn Gram âm Đặc biệt, trong trường hợp nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện, Staphylococcus (bao gồm S aureus và CoNS) cùng với Enterococcus chiếm tới 50% các ca nhiễm.

Các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện, đặc biệt là các chủng Gram (+), chủ yếu là vi khuẩn đa kháng thuốc Trong số này, S aureus kháng methicillin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những tác nhân chính gây ra nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, khó điều trị, với tỷ lệ biến chứng và tử vong cao.

S aureus là nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn bệnh viện, đặc biệt trong nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới và nhiễm khuẩn tại vị trí phẫu thuật Đây cũng là nguyên nhân thứ hai gây nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi và nhiễm khuẩn tim mạch Tỷ lệ đề kháng của S aureus, đặc biệt là MRSA, đang gia tăng, với hơn 60% ca nhiễm được phân lập tại các khoa hồi sức tích cực Các ca nhiễm MRSA thường nặng, có nguy cơ biến chứng và tử vong cao Theo hướng dẫn của Hiệp hội nhiễm trùng Hoa Kỳ, vancomycin là lựa chọn điều trị ban đầu cho đa số trường hợp nhiễm MRSA, bao gồm viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn da Tuy nhiên, các chủng S aureus kháng vancomycin đã được ghi nhận từ nhiều thập kỷ trước.

Năm 1996, chủng S aureus kháng vancomycin (VRSA) đầu tiên được phân lập tại Nhật Bản Tại Mỹ, các chủng VRSA đầu tiên cũng được ghi nhận từ năm 2002 Đến năm 2010, toàn cầu đã phân lập được 11 chủng VRSA, trong đó 9 chủng từ Mỹ và 2 chủng từ Ấn Độ và Iran Tại Việt Nam, khảo sát MIC của S aureus với vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai năm 2013 cho thấy chưa có chủng S aureus nào kháng vancomycin hoặc nhạy cảm trung gian với vancomycin.

Enterococcus là vi khuẩn Gram (+) phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn bệnh viện trên toàn cầu, với tỷ lệ 20-30% các trường hợp nhiễm khuẩn tại Mỹ Các loại nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp do Enterococcus bao gồm nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn vết thương và nhiễm khuẩn liên quan đến phẫu thuật, trong khi nhiễm khuẩn đường hô hấp ít gặp hơn.

Enterococcus là nguyên nhân phổ biến đứng thứ ba trong các trường hợp nhiễm khuẩn Vancomycin được coi là lựa chọn điều trị hàng đầu cho nhiễm khuẩn huyết do Enterococcus kháng ampicilin Tuy nhiên, hiện nay khoảng 1/3 số nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế ở Mỹ và hơn 20% ở các nước Châu Âu là do Enterococcus kháng vancomycin Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng sự từ năm 2007 đã chỉ ra tình trạng này.

2009 tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy 5% số chủng Enterococcus feacalis phân lập được có đề kháng với vancomycin [7]

Sự gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc đang tạo ra thách thức lớn trong điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng Để đối phó với tình trạng này, ngoài các chính sách hạn chế kháng thuốc, các nhà nghiên cứu đang tích cực tìm kiếm các kháng sinh mới hiệu quả hơn Oxazolidinon, với đại diện đầu tiên là linezolid, là nhóm kháng sinh mới nhất được sử dụng trong lâm sàng Linezolid có hiệu quả tốt trên các vi khuẩn Gram (+), bao gồm cả các chủng đa kháng thuốc, và đang dần trở thành lựa chọn thay thế cho vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (+).

Tổng quan về linezolid

Linezolid được tìm ra bởi các nhà nghiên cứu của công ty Upjohn ở Kalamazoo, Michigan và là kết quả của một chương trình nghiên cứu kéo dài hơn

12 năm [24] Năm 1987, hãng dược phẩm DuPont cung cấp một số thông tin giá trị gợi ý về hoạt tính kháng khuẩn của nhóm các hợp chất mới có khung oxazolidinon

Một số hợp chất oxazolidinon cho thấy khả năng ức chế vi khuẩn Gram (+), bao gồm cả MRSA, mà không bị ảnh hưởng bởi các cơ chế đề kháng hiện có Mặc dù có kết quả khả quan về dược động học và sinh khả dụng cao, chương trình nghiên cứu của DuPont đã phải dừng lại do phát hiện độc tính trên động vật Đến đầu những năm 1990, nghiên cứu tiếp tục dẫn đến việc phát triển hai hoạt chất kháng sinh là linezolid và eperezolid, với linezolid được chọn để phát triển xa hơn nhờ vào sinh khả dụng vượt trội, cải thiện nồng độ thuốc trong huyết tương và chỉ yêu cầu liều 2 lần/ngày.

Tháng 4 năm 2000, linezolid với các chế phẩm đường tiêm truyền, viên nén và hỗn dịch uống được FDA phê duyệt cho chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn Gram (+) ở người lớn và trẻ em (2005) [25], [89] Như vậy, linezolid là thuốc đầu tiên trong nhóm kháng sinh oxazolidinon mới được chỉ định cho nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn da, mô mềm có hoặc không có biến chứng gây ra bởi các vi khuẩn Gram (+) kể cả các chủng kháng penicilin, cephalosporin, vancomycin và các chủng đa kháng thuốc khác [24], [25], [39]

1.2.1 Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng của linezolid

Trước khi oxazolidinon được phát minh, hầu hết các kháng sinh đều có nguồn gốc tự nhiên hoặc là các dẫn xuất biến đổi hóa học với cấu trúc phức tạp, gây khó khăn trong việc tổng hợp và cải thiện đặc tính Tuy nhiên, linezolid là một kháng sinh hoàn toàn tổng hợp, có cấu trúc đơn giản hơn và trọng lượng phân tử tương đối thấp, với một trung tâm lập thể đặc trưng.

Linezolid hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn, gắn vào vùng V trên gen rARN thuộc tiểu phần 23S của tiểu đơn vị 50S trên ribosom Cấu trúc không gian của linezolid cho thấy khi gắn vào vị trí A của tiểu đơn vị 50S, nó làm thay đổi hình dạng và rối loạn vị trí gắn của tARN, từ đó ngăn cản việc hình thành phức hợp ribosom khởi đầu 70S hoàn chỉnh, một yếu tố thiết yếu trong quá trình dịch mã Cơ chế tác dụng này khác biệt so với các kháng sinh khác như chloramphenicol, macrolid, lincosamid và tetracyclin, vì những loại thuốc này vẫn cho phép quá trình đọc mã trên mARN nhưng ngăn cản sự kéo dài chuỗi peptid.

Hình 1.1 Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid [89]

Linezolid có hai ý nghĩa quan trọng trong cơ chế tác dụng của nó: đầu tiên, thuốc này đặc biệt hiệu quả trong việc ngăn chặn sự hình thành độc tố của tụ cầu và liên cầu khuẩn, bao gồm coagulase, haemolysins và protein A Thứ hai, điểm tác dụng của linezolid khác biệt so với các kháng sinh khác, giúp nó tránh được hiện tượng kháng chéo và không làm ảnh hưởng đến sự liên kết của ribosom vi khuẩn với các kháng sinh nhóm macrolid hay clindamycin.

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của linezolid [60]

Linezolid có cơ chế tác động độc đáo, giúp thuốc này duy trì hiệu quả ngay cả trên những chủng vi khuẩn đã kháng lại các loại thuốc khác.

Staphylococcus aureus kháng methicilin, Enterococcus kháng vancomycin A, vancomycin B, hoặc vancomycin C và Streptococcus pneumoniae kháng penicilin và/hoặc macrolid [60]

Linezolid có những đặc tính nổi bật giúp giảm nguy cơ phát sinh tính đề kháng của vi khuẩn Đầu tiên, vì là thuốc tổng hợp toàn phần, linezolid có khả năng kháng tự nhiên thấp hơn so với các kháng sinh khác Thứ hai, cơ chế tác động của linezolid, mặc dù chưa được xác định rõ ràng, là độc nhất và khác biệt so với các kháng sinh trước đây, giúp tránh nguy cơ kháng chéo Thứ ba, linezolid tác động vào vùng V trên 23S rARN của tiểu đơn vị 50S, nơi được mã hóa bởi nhiều gen với nhiều bản sao, làm cho việc chọn lọc đột biến kháng thuốc trở nên khó khăn hơn Tuy nhiên, gần đây đã có ghi nhận một số chủng vi khuẩn Gram (+) kháng linezolid.

Cơ chế đề kháng kháng sinh linezolid

Vi khuẩn có khả năng kháng lại kháng sinh thông qua nhiều cơ chế khác nhau Đối với vi khuẩn Gram (-), chúng có cơ chế bơm tống thuốc nội sinh tự nhiên để kháng linezolid Trong khi đó, vi khuẩn Gram (+) chỉ ghi nhận một cơ chế kháng thuốc mắc phải duy nhất đối với linezolid, đó là đột biến tại đích tác dụng trên rARN của tiểu đơn vị lớn ribosom.

Cơ chế này thường là sự đột biến tự phát sinh [89]

Đối với vi khuẩn Gram dương, cơ chế đề kháng phổ biến nhất là đột biến G2576T trên RNA ribosom 23S, làm giảm khả năng gắn của linezolid Ngoài ra, các cơ chế khác bao gồm xóa 6 cặp nucleotid trên protein L4, đột biến ở protein L3, đột biến ARN methyltransferase (gen cfr) methyl hóa G2445 trên rRNA 23S, và tăng biểu hiện gen vận chuyển ABC (pat A và pat B) Các chủng Enterococcus spp như E faecium và E faecalis cũng kháng linezolid chủ yếu thông qua đột biến G2576T ở vùng V của tiểu đơn vị 23S.

Hình 1.3 Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn [11]

Những phát hiện gần đây cho thấy cơ chế đề kháng linezolid liên quan đến việc nhận gen kháng thuốc tự nhiên và di chuyển, dẫn đến biến đổi nucleotid đặc biệt của rARN tại vị trí tác dụng của thuốc, điều này có thể ảnh hưởng đến độ nhạy cảm của linezolid trong tương lai Gen kháng thuốc này có khả năng lan truyền giữa các chủng vi khuẩn, đặc biệt là trong các vi khuẩn Gram (+) như staphylococci (bao gồm MRSA và CoNS) và enterococci Cơ chế đề kháng linezolid phổ biến ở Staphylococcus spp là do nhận plasmid mang gen cfr hoặc đột biến G2576T của rARN 23S MRSA kháng linezolid đã được ghi nhận lần đầu tiên vào năm 2008 tại Madrid, trong khi các chủng CoNS cũng cho thấy gen cfr dương tính cùng với các đột biến rRNA và riboprotein liên quan.

1.2.3 Đặc điểm dược động học và dược lực học của linezolid

Linezolid trong các chế phẩm trên thị trường là dạng đồng phân linezolid (S) có hoạt tính [101]

1.2.3.1 Đặc tính dược động học của linezolid

Linezolid được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường uống, với sinh khả dụng đạt khoảng 100% Thuốc có thể sử dụng qua đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch mà không cần điều chỉnh liều Mặc dù thức ăn có thể làm kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương, nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của linezolid Ngoài ra, các dạng bào chế khác nhau cũng không làm thay đổi khả năng hấp thu của thuốc, với sinh khả dụng của dạng hỗn dịch uống tương tự như viên nén bao phim.

Linezolid có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 31% và thể tích phân bố từ 40-50 lít ở người lớn khỏe mạnh, cho thấy khả năng thấm vào hầu hết các mô và tế bào trong cơ thể Thuốc thấm tốt vào dịch ngoại bào ở các tổ chức như da, cơ, xương, mô mỡ, phế nang và dịch màng phổi Tỷ lệ nồng độ linezolid trong dịch lót biểu mô phế nang so với huyết tương là 4,5:1, đo tại Cmax trong huyết tương ở trạng thái ổn định sau liều lặp lại Đặc biệt, tỷ lệ thấm của linezolid vào tổ chức da và mô mềm lên tới 104% so với huyết tương, cao hơn so với nhiều kháng sinh khác thường dùng trong điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm nhờ tính thân nước và tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp.

Linezolid được chuyển hóa chủ yếu qua quá trình oxy hóa vòng morphin, tạo ra hai dẫn chất acid carboxylic mở vòng không có hoạt tính là acid aminoethoxyacetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (PNU-142586) Hệ enzyme cytochrom 450 (CYP 450) không tham gia vào phản ứng chuyển hóa này, và linezolid cũng không có tác dụng ức chế hay cảm ứng hệ CYP 450 ở người.

[62] Cả hai chất chuyển hóa đều thải trừ qua thận cùng với thuốc mẹ [86], [101]

Thời gian bán thải trung bình của linezolid khoảng 5-7 giờ nên linezolid thường được chỉ định dùng chế độ liều 2 lần hằng ngày [86], [101]

Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy, sau khi dùng liều đơn 600mg, nồng độ trong huyết tương của hai chất chuyển hóa chính của linezolid tăng gấp 7-8 lần ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/phút), trong khi diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc không tăng Nghiên cứu trên 24 bệnh nhân suy thận nặng, trong đó 21 bệnh nhân được thẩm phân phúc mạc thường xuyên, cho thấy nồng độ đỉnh của linezolid trong huyết tương không bị ảnh hưởng Ở bệnh nhân lọc máu, nồng độ trong huyết tương của linezolid có thể giảm, nhưng các chất chuyển hóa chính chỉ bị loại bỏ một phần do lọc máu, và tổng độ thanh thải của linezolid ở bệnh nhân suy thận cấp có lọc máu không thay đổi đáng kể Do đó, liều dùng cho bệnh nhân suy thận có lọc máu không cần hiệu chỉnh so với người có chức năng thận bình thường.

1.2.3.2 Đặc tính dược lực học của linezolid Đặc tính dược lực học của linezolid gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), mô hình diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) được quan tâm nghiên cứu

Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi khuẩn Gram (+)

Linezolid, một kháng sinh mới được giới thiệu tại Mỹ (2000) và Châu Âu (2001), đã được sử dụng rộng rãi nhờ khả năng dung nạp tốt, đặc tính dược động học và hoạt tính kháng khuẩn hiệu quả Nghiên cứu cho thấy linezolid đặc biệt hữu ích trong điều trị nhiễm trùng nặng do vi khuẩn Gram (+) đa kháng, đặc biệt cho những bệnh nhân không thể sử dụng thuốc tĩnh mạch hoặc cần kháng sinh đường uống Một phân tích gộp gần đây cho thấy linezolid hiệu quả hơn các glycopeptid trong điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm do vi khuẩn Gram (+) Khả năng thấm tốt vào dịch màng phổi và phế nang cùng với hiệu quả kháng độc tố đã khiến linezolid trở thành lựa chọn đáng chú ý trong điều trị viêm phổi.

Nghiên cứu hiện nay cho thấy vancomycin có những hạn chế trong điều trị nhiễm khuẩn do S aureus, đặt ra câu hỏi về vai trò lâm sàng của thuốc này Vancomycin có dược động học phụ thuộc vào thời gian, với AUC/MIC là chỉ số quan trọng để đánh giá hiệu quả diệt khuẩn Hiệu quả tối ưu của vancomycin đạt được khi tỷ lệ AUC/MIC lớn hơn 400, nhưng giá trị này thường không đạt được với liều chuẩn 1,5g mỗi 12 giờ khi MIC lớn hơn 1 mg/L.

Vancomycin có nguy cơ độc tính cao trên thận khi sử dụng liều cao hơn để đạt nồng độ điều trị mục tiêu Khả năng thấm vào mô của vancomycin rất biến động và phụ thuộc vào mức độ viêm, trong khi khả năng thấm vào dịch màng phổi cũng bị hạn chế Sự xuất hiện của các chủng MRSA kháng vancomycin hoặc giảm nhạy cảm với thuốc này là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại trong điều trị bằng glycopeptid Thêm vào đó, sự gia tăng các chủng MRSA có MIC với vancomycin trong khoảng 1-2 mg/L cũng góp phần làm giảm hiệu quả điều trị.

Từ khi các kháng sinh mới có khả năng tác dụng trên MRSA được sử dụng lâm sàng, nhiều nghiên cứu đã so sánh hiệu quả và an toàn của chúng trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA Các tổng quan hệ thống cho thấy linezolid có hiệu quả tương đương nhưng không vượt trội so với vancomycin trong điều trị viêm phổi bệnh viện Hiện tại, vancomycin vẫn được khuyến cáo là phác đồ điều trị chuẩn cho các nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA Linezolid có thể phù hợp hơn vancomycin cho bệnh nhân có nguy cơ suy giảm chức năng thận, và cũng là lựa chọn tốt cho viêm phổi thở máy ở bệnh nhân đã dùng vancomycin gần đây Đối với các trường hợp nhiễm trùng da và mô mềm do MRSA mà không thể dùng vancomycin, linezolid là lựa chọn thay thế hợp lý.

Theo khuyến cáo từ Anh và Canada, linezolid không phải là lựa chọn đầu tay cho các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương, như nhiễm khuẩn da và mô mềm, viêm phổi, hay nhiễm khuẩn xương khớp Thuốc này chỉ nên được sử dụng trong những trường hợp cụ thể như dị ứng vancomycin, không dung nạp hoặc thất bại với glycopeptid, nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng glycopeptid, hoặc cầu khuẩn ruột kháng vancomycin Ngoài ra, linezolid cũng được chỉ định cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận, không thể dùng thuốc tĩnh mạch, điều trị ngoại trú nhiễm khuẩn Gram dương kháng thuốc, hoặc khi cần chuyển đổi từ glycopeptid tĩnh mạch sang đường uống.

Mặc dù linezolid là một kháng sinh mới với nhiều ưu điểm vượt trội so với vancomycin, đặc biệt về dược động học và khả năng tác dụng lên các chủng vi khuẩn Gram (+) kháng vancomycin, nhưng linezolid không hoàn toàn thay thế được vai trò của vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn Gram (+) kháng thuốc Việc sử dụng linezolid một cách hợp lý là rất quan trọng để hạn chế sự xuất hiện của vi khuẩn kháng thuốc, do đó, linezolid chỉ nên được coi là lựa chọn thay thế cho vancomycin trong những trường hợp không thể sử dụng vancomycin.

Sử dụng linezolid trên lâm sàng

Sau khi được phê duyệt tại Châu Âu năm 2001, mức tiêu thụ linezolid đã gia tăng đáng kể, đặc biệt tại các đơn vị điều trị tích cực Tại Đức, mức tiêu thụ linezolid đã tăng từ 0,9 DDD/1000 bệnh nhân-ngày vào năm 2001 lên 35,4 DDD/1000 bệnh nhân-ngày vào năm 2009 Tương tự, Tây Ban Nha cũng ghi nhận sự gia tăng từ 0,21 đến 0,62 DDD/100 giường-ngày trong giai đoạn 2007-2012 Xu hướng này trái ngược với sự ổn định của tỷ lệ phân lập MRSA và mức tiêu thụ các kháng sinh cũ hơn như vancomycin và teicoplanin Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ giữa mức tiêu thụ linezolid và sự gia tăng các chủng vi khuẩn Enterococcus và CoNS kháng thuốc Từ năm 2006 đến 2009, mức tiêu thụ linezolid tăng từ 5±0,8 đến 7±2,5 DDD/1000 bệnh nhân-ngày, đi kèm với sự gia tăng số lượng chủng vi khuẩn kháng linezolid từ 21 lên 59 chủng Sự xuất hiện và gia tăng của các chủng Enterococcus faecium kháng vancomycin cũng được ghi nhận.

Đề kháng linezolid ở vi khuẩn VRE có liên quan đến lượng tiêu thụ thuốc này Theo khảo sát ZAAPS từ 2002 đến 2009 ở Châu Âu, có 14 chủng vi khuẩn Gram (+) kháng linezolid được phân lập từ Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium và Enterococcus faecalis Các chủng kháng linezolid đầu tiên xuất hiện vào năm 2006, với tỷ lệ đề kháng dưới 0,1% từ 2002-2009 Tại Hoa Kỳ, nghiên cứu LEADER từ 2004 đến 2008 cho thấy tỷ lệ đề kháng linezolid tăng nhẹ từ 0,14% lên 0,36%, ghi nhận ở Staphylococcus aureus, CoNS và Enterococcus faecium.

Nghiên cứu lâm sàng về linezolid cho thấy ngoài các chỉ định được phê duyệt, thuốc này còn được sử dụng cho nhiều tình trạng khác như sốt giảm bạch cầu trung tính, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng xương khớp, và nhiễm khuẩn liên quan đến thiết bị Mặc dù Châu Âu không khuyến cáo sử dụng linezolid cho trẻ em dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về hiệu quả và an toàn, nhưng thực tế cho thấy linezolid vẫn được áp dụng cho trẻ em với các chỉ định viêm phổi, xơ nang, và nhiễm khuẩn da Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỷ lệ chỉ định linezolid chưa được phê duyệt dao động từ 31% đến 71%, cho thấy sự khác biệt giữa các nghiên cứu.

Linezolid đã được nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn trong các trường hợp chỉ định chưa được phê duyệt, đặc biệt trong điều trị sốt giảm bạch cầu trung tính, khi các kháng sinh khác không hiệu quả Khả năng dung nạp của linezolid ở bệnh nhân này thường tốt, cho phép điều trị thành công mặc dù chỉ là tác nhân kìm khuẩn Tuy nhiên, theo khuyến cáo của IDSA, linezolid không nên được sử dụng như phác đồ kinh nghiệm thường xuyên mà chỉ khi đã xác định được nguyên nhân vi khuẩn Trước tình hình gia tăng tiêu thụ linezolid và tỷ lệ chỉ định không phê duyệt cao, cùng với sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đề kháng, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để tối ưu hóa việc sử dụng linezolid Kết quả cho thấy tỷ lệ sử dụng linezolid không hợp lý lên tới 46% tại 9 bệnh viện ở Canada và 48,8% tại một bệnh viện ở Tây Ban Nha.

Dựa trên các nghiên cứu toàn cầu đã được tổng hợp, chúng tôi tiến hành khảo sát tình hình tiêu thụ và sử dụng linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai trong năm đầu tiên Mục tiêu của khảo sát này là cung cấp cái nhìn ban đầu về việc sử dụng linezolid, từ đó tạo cơ sở cho các nghiên cứu đánh giá, can thiệp và nâng cao chất lượng sử dụng thuốc tại bệnh viện.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1

- Dữ liệu tiêu thụ linezolid hàng tháng (tính theo gram) năm 2015

- Quy mô giường, công suất giường của bệnh viện Bạch Mai cũng như các khoa sử dụng linezolid năm 2015

2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu và thu thập số liệu

Nghiên cứu hồi cứu được thực hiện tại khoa Dược và phòng Kế hoạch Tổng hợp của Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ 1/1/2015 đến 31/12/2015 Bệnh viện Bạch Mai, với quy mô 2178 giường, là một bệnh viện hạng đặc biệt và đạt công suất sử dụng 176,52% trong năm 2015.

Dữ liệu tiêu thụ linezolid hàng tháng (tính theo gram) được thu thập từ phần mềm quản lý cấp phát thuốc của khoa Dược Thông tin về quy mô giường và công suất giường của toàn bệnh viện cùng các khoa sử dụng linezolid được lấy từ phần mềm quản lý của phòng Kế hoạch - Tổng hợp trong khoảng thời gian từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2015.

Mức tiêu thụ hàng tháng của linezolid được đánh giá qua số liều DDD/1000 giường-ngày tại toàn bệnh viện và từng khoa trong giai đoạn nghiên cứu, cùng với chi phí tiêu thụ linezolid trong năm 2015.

 Xu hướng tiêu thụ linezolid của toàn bệnh viện và từng khoa trong thời gian khảo sát

2.1.2.3 Phương pháp tính toán một số chỉ tiêu nghiên cứu và xử lý số liệu

 Số liều DDD/1000 giường- ngày được tính toán theo công thức [68]:

Số liều DDD/1000giường –ngày =

- Lượng thuốc sử dụng trong 1 tháng (tính theo gram): lấy từ dữ liệu cấp phát thuốc của khoa Dược

- Số giường và công suất giường: lấy từ cơ sở dữ liệu của phòng Kế hoạch – Tổng hợp

- Liều DDD của linezolid theo quy định của WHO (2015) là 1,2g (với cả đường uống và đường tiêm truyền) [103]

- Dữ liệu được quản lý và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2010 và phần mềm R 3.2.2

- Mức độ tiêu thụ thể hiện qua trung vị (khoảng tứ phân vị) hoặc trung bình ± độ lệch chuẩn

Xu hướng tiêu thụ linezolid tại bệnh viện và các khoa được đánh giá qua các thông số của test kiểm định Mann-Kendall Kết quả cho thấy nếu S > 0 và p < 0,05, sẽ có kết luận rằng xu hướng tiêu thụ linezolid đang tăng Ngược lại, nếu S < 0 và p < 0,05, xu hướng sẽ được xác định là giảm Trong trường hợp p ≥ 0,05, xu hướng tiêu thụ linezolid được coi là không thay đổi.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2

Tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Bạch Mai được kê đơn linezolid từ 1/1/2015 – 30/9/21015

Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại bệnh viện Bạch Mai, những người đã được kê đơn linezolid trong thời gian từ tháng 1 đến tháng 9 năm nay.

Tiêu chuẩn loại trừ là các hồ sơ bệnh án không tiếp cận được trong quá trình thu thập thông tin

Nghiên cứu hồi cứu được thực hiện tại khoa Dược và phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án của Bệnh viện Bạch Mai, tập trung vào các bệnh án của bệnh nhân nội trú sử dụng linezolid trong khoảng thời gian từ tháng 1 đến tháng 9 năm 2015.

Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1) để khảo sát các tiêu chí đã định trước

2.2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Phần mềm quản lý viện phí của bệnh viện cho phép tra cứu danh sách bệnh nhân sử dụng linezolid trong thời gian nghiên cứu, cùng với khoa điều trị và mã bệnh án tương ứng Tiếp theo, bệnh án sẽ được tìm kiếm tại phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án theo mã lưu trữ hoặc tại khoa lâm sàng Những bệnh án không thể tiếp cận tại kho hồ sơ hoặc trên khoa lâm sàng sẽ bị loại trừ khỏi nghiên cứu.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phân tích các đặc điểm của bệnh nhân, bao gồm tuổi, giới tính, khoa điều trị, chức năng thận ban đầu, thời gian nằm viện trung bình và thời gian sử dụng kháng sinh Chức năng thận ban đầu được đánh giá thông qua tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) theo công thức MDRD4, với công thức tính eGFR là 6,3 × [SCr] (-1,154) × tuổi (-0,203) × 0,742 (đối với nữ giới) × 1,212 (đối với người Mỹ gốc Phi), trong đó [SCr] là nồng độ creatinin huyết thanh tính theo mg/dl tại thời điểm trước khi dùng thuốc.

Bệnh nhân được xác định là có suy giảm chức năng thận trước khi dùng thuốc nếu eGFR < 60 ml/phút/1,73 m 2 [55]

 Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu:

- Tỷ lệ bệnh án sử dụng linezolid có được làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn

- Tỷ lệ bệnh án có xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn dương tính

- Tỷ lệ các loại bệnh phẩm

- Tỷ lệ mỗi chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu

- Độ nhạy cảm của các vi khuẩn Gram (+) với một số kháng sinh thông dụng và giá trị MIC của vancomycin hoặc teicoplanin (nếu có) bao gồm:

The sensitivity of Staphylococcus aureus and Coagulase-Negative Staphylococci (CoNS) to antibiotics such as penicillin, methicillin, moxifloxacin, vancomycin, teicoplanin, and linezolid is crucial for effective treatment Additionally, the sensitivity of Enterococcus species to antibiotics including ampicillin, piperacillin, amoxicillin + clavulanate, ampicillin + sulbactam, piperacillin + tazobactam, vancomycin, teicoplanin, and linezolid plays a significant role in managing infections caused by these bacteria.

+ Độ nhạy cảm của Streptococcus pneumoniae với các kháng sinh penicilin,

C3G, các floroquinolon, erythromycin, clindamycin, co- trimoxazol, vancomycin, teicoplanin và linezolid

 Đặc điểm sử dụng linezolid gồm các tiêu chí sau:

+ Tỷ lệ phần trăm tương ứng với mỗi chỉ định của linezolid (gồm các chỉ định đã được phê duyệt và chỉ định chưa được phê duyệt)

+ Tỷ lệ chỉ định linezolid với lý do lựa chọn linezolid hợp lý theo khuyến cáo áp dụng ở một số nước [93], [100]

Các chỉ định đã được phê duyệt bao gồm viêm phổi bệnh viện, viêm phổi cộng đồng, nhiễm trùng da và mô mềm, cũng như nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram (+) Viêm phổi cộng đồng được xác định khi có dấu hiệu nhiễm trùng phổi xuất hiện ngay khi nhập viện hoặc trong vòng 48 giờ sau khi nhập viện, trong khi viêm phổi bệnh viện là tình trạng nhiễm trùng phổi xuất hiện sau 48 giờ nhập viện.

[10] hoặc bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm khuẩn lúc nhập viện nhưng đã điều trị ở tuyến dưới

Sốt giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa là tình trạng có nhiệt độ trên 38,5°C hoặc hai lần đo liên tiếp trên 38,3°C trong vòng 2 giờ, cùng với số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 0,5G/L hoặc có xu hướng giảm xuống dưới mức này Dự phòng cho tình trạng này được áp dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn trung bình đến cao, như bệnh nhân u lympho, đa u tủy xương, hoặc leukemia cấp và mạn, cũng như những người sử dụng kháng sinh trong 48-72 giờ sau khi hóa trị liệu ung thư.

- Liều, đường dùng, cách dùng linezolid:

+ Các chế độ liều (liều một lần và tần suất đưa thuốc) được sử dụng và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng mỗi chế độ liều tương ứng

+ Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng linezolid đường uống, đường truyền tĩnh mạch và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng cả linezolid đường tĩnh mạch và đường uống

- Độ dài đợt điều trị với linezolid (ngày)

- Đặc điểm phác đồ sử dụng linezolid:

+ Tỷ lệ sử dụng linezolid trong phác đồ ban đầu và các phác đồ thay thế

Tỷ lệ kê đơn linezolid đơn độc và tỷ lệ linezolid được chỉ định phối hợp với các kháng sinh khác đang được nghiên cứu Các kháng sinh thường được sử dụng kết hợp với linezolid bao gồm vancomycin, piperacillin-tazobactam và cefepime Việc hiểu rõ sự kết hợp này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu kháng thuốc.

Phác đồ ban đầu khi sử dụng linezolid là phác đồ kháng sinh đầu tiên được chỉ định Trong khi đó, phác đồ thay thế xảy ra khi linezolid được sử dụng để thay thế hoàn toàn hoặc bổ sung vào các phác đồ kháng sinh đã có trước đó.

Phác đồ đơn độc sử dụng linezolid ít nhất 1 ngày, trong khi phác đồ phối hợp bao gồm linezolid kết hợp với các kháng sinh khác ít nhất 2 ngày.

Bài viết này tập trung vào đặc điểm huyết học của bệnh nhân trước và trong quá trình điều trị bằng linezolid Cụ thể, nó đề cập đến tỷ lệ bệnh nhân gặp phải các biến cố huyết học như thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu Ngoài ra, cũng nêu rõ tỷ lệ bệnh nhân không được theo dõi công thức máu trong suốt thời gian điều trị, từ đó nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi huyết học để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Biến cố trong quá trình điều trị được xác định khi có ít nhất một giá trị xét nghiệm huyết học như hemoglobin, bạch cầu trung tính hoặc số lượng tiểu cầu bất thường.

Giá trị xét nghiệm huyết học bất thường được xác định khi hemoglobin (HGB) và số lượng tiểu cầu (PLT) giảm xuống dưới 75% hoặc bạch cầu trung tính (NEU) dưới 50% so với giới hạn dưới của khoảng giá trị bình thường Điều này áp dụng cho bệnh nhân có giá trị xét nghiệm trong khoảng bình thường trước khi điều trị, hoặc khi HGB, PLT dưới 75% và NEU dưới 50% tại thời điểm trước điều trị (baseline) đối với bệnh nhân có giá trị xét nghiệm bất thường trước khi sử dụng linezolid.

+ Khoảng giá trị bình thường của các xét nghiệm được xác định theo kết quả của bệnh viện: HGB (135-175g/L), PLT (150-400G/L), NEU (1,8 – 7,5 G/L)

+ Thời điểm trước điều trị được xác định là từ ngày (-7) đến ngày 0 kể từ ngày bắt đầu sử dụng linezolid

Để đánh giá tương tác thuốc của linezolid, chúng tôi đã tiến hành tra cứu thông qua ba nguồn cơ sở dữ liệu: phần mềm Drug Interaction Checker, Stockley’s Drug Interactions 2010 và Drug Interaction Facts 2009 Từ đó, chúng tôi ghi nhận tất cả các cặp tương tác thuốc từ mức độ trung bình đến nghiêm trọng, cũng như tất cả các cặp tương tác đã được ghi nhận trong y văn, và tính toán các chỉ tiêu liên quan.

+ Tổng số TTT với linezolid trong mẫu nghiên cứu,

+ Số tương tác trung bình trong mỗi bệnh án

The clinical significance of moderate to severe thrombocytopenia (TTT) is highlighted by serious interactions of linezolid with various medications, as identified in Drug Interaction Checker and Drug Interaction Facts 2009, which serve as authoritative resources on drug interactions Additionally, documented TTT cases in Stockley’s Drug Interactions further emphasize the importance of monitoring these interactions in clinical practice.

- Dữ liệu được quản lý và xử lý trên phần mềm Microsoft Excel 2010 và SPSS

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tình hình tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015

3.1.1 Mức độ tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015

Kết quả tiêu thụ linezolid được đánh giá qua số liều DDD/1000 giường-ngày hàng tháng trong toàn bệnh viện năm 2015, đồng thời phân tích theo từng khoa sử dụng linezolid Ngoài ra, mức độ tiêu thụ cũng được thể hiện qua chi phí sử dụng linezolid trong năm 2015 tại các đơn vị sử dụng Các kết quả chi tiết được trình bày trong Bảng 3.1.

Bảng 3.1 Mức độ tiêu thụ linezolid trong năm 2015 tại Bệnh viện Bạch Mai

Số liều DDD/1000 giường- ngày hàng tháng trung vị (tứ phân vị)

Chi phí tiêu thụ linezolid

Khoa Hồi sức tích cực 13,8 (7,0 – 22,3) 83,728 Trung tâm YHHN &UB 8,1 (0,0 – 18,5) 183,120

Chú thích: YHHN &UB: Y học hạt nhân & Ung bướu, khoa khác: gồm các khoa

Chống độc, Cấp cứu, Tim mạch, Hô hấp, Dị ứng, Da liễu

Mức tiêu thụ linezolid hàng tháng tại toàn viện đạt trung vị 4,2 DDD/1000 giường-ngày, với khoảng tứ phân vị từ 2,1 đến 5,1 Trong đó, linezolid đường uống chiếm tỷ lệ gần như toàn bộ, với trung vị 4,1 DDD/1000 giường-ngày (tứ phân vị 1,7-4,9), trong khi linezolid đường tĩnh mạch chỉ chiếm một phần nhỏ, với trung vị 0,2 DDD/1000 giường-ngày (0,0-0,4).

Các khoa Huyết học và Hồi sức tích cực có mức tiêu thụ linezolid cao hơn trung bình toàn viện, trong đó khoa Huyết học tiêu thụ gấp 5,5 lần mức trung vị toàn viện, còn khoa Hồi sức tích cực tiêu thụ gấp 3 lần Ngược lại, khoa Truyền nhiễm lại có mức tiêu thụ linezolid thấp hơn, chỉ bằng 0,6 lần so với toàn bệnh viện.

Số liều DDD/1000 giường ngày không phản ánh chính xác tổng lượng sử dụng thuốc tại mỗi đơn vị do sự khác biệt về quy mô giường bệnh Để so sánh tổng lượng tiêu thụ linezolid năm 2015 tại các đơn vị của bệnh viện, con số chi phí là một chỉ số rõ ràng hơn Cụ thể, Trung tâm YHHN & Ung bướu và Khoa Huyết học là những đơn vị tiêu thụ đáng chú ý.

2 đơn vị có tổng mức tiêu thụ lớn nhất (tương ứng khoảng 183 và 130 triệu đồng/ năm 2015)

3.1.2 Xu hướng tiêu thụ linezolid tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015

Lượng tiêu thụ linezolid tại bệnh viện được đo lường bằng số liều DDD/1000 giường-ngày hàng tháng, bao gồm tổng lượng sử dụng linezolid, linezolid dạng uống và linezolid tĩnh mạch Kết quả này được trình bày trong Hình 3.1.

Trong năm 2015, số liều DDD/1000 giường-ngày của linezolid được sử dụng tại toàn bệnh viện đã được ghi nhận theo từng tháng Hình 3.1 minh họa tổng lượng linezolid sử dụng, bao gồm cả linezolid đường uống và đường tĩnh mạch Hình a thể hiện tổng lượng linezolid của toàn viện, trong khi hình b và hình c lần lượt mô tả việc sử dụng linezolid qua đường uống và đường tĩnh mạch.

Xu hướng tiêu thụ linezolid tại toàn viện tăng dần qua các tháng, với S > 0 và p < 0,05 Cụ thể, xu hướng tăng này cũng được ghi nhận ở linezolid đường uống (S > 0, p = 0,007) và linezolid đường tĩnh mạch (S > 0, p = 0,010), cả hai đều cho thấy sự tăng trưởng có ý nghĩa thống kê.

Tương tự, xu hướng tiêu thụ của từng khoa tính theo số liều DDD/1000 giường – ngày hàng tháng được thể hiện trong Hình 3.2

Số liều DDD/1000 giường-ngày của linezolid được sử dụng ở các khoa khác nhau trong bệnh viện, bao gồm toàn viện, khoa Huyết học, khoa Hồi sức tích cực, trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu, khoa Truyền nhiễm – Nhiễm khuẩn, và các khoa khác.

Trong các khoa, ngoại trừ khoa Huyết học, mức tiêu thụ linezolid hàng tháng có xu hướng tăng Tuy nhiên, chỉ có trung tâm YHHN & Ung bướu cùng các khoa khác cho thấy sự gia tăng tiêu thụ thực sự với S > 0 và p < 0,05 Khoa Hồi sức tích cực và khoa Truyền nhiễm mặc dù có S > 0 nhưng p > 0,05, cho thấy xu hướng tăng tiêu thụ linezolid ở hai khoa này là không có ý nghĩa thống kê, tức là mức tiêu thụ tương đối ổn định Riêng khoa Huyết học, giá trị

Mặc dù S = 0 và tau = 0 không cho phép đưa ra kết luận về xu hướng, nhưng dựa trên diễn biến tiêu thụ linezolid trong 12 tháng, có thể nhận thấy rằng lượng tiêu thụ linezolid đã có sự biến động đáng kể.

6 tháng đầu tăng lên nhưng trong 6 tháng cuối lại có xu hướng ngược lại

Một số nhóm khoa học đã chứng kiến sự gia tăng đáng kể số liều DDD/1000 giường-ngày vào tháng 12 năm 2015 so với các tháng trước đó, đặc biệt là do sự gia tăng đột biến mức độ tiêu thụ linezolid tại khoa Da liễu và Dị ứng trong tháng này.

Khảo sát tình hình sử dụng linezolid

Nghiên cứu được thực hiện trên tất cả bệnh án của bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Bạch Mai chỉ định linezolid từ tháng 1/2015 đến tháng 9/2015 Trong thời gian này, phần mềm quản lý đã xác định 375 bệnh nhân sử dụng linezolid Sau khi loại bỏ 64 bệnh án không thể tiếp cận, còn lại 311 bệnh án được đưa vào nghiên cứu Kết quả thu thập mẫu được trình bày trong hình 3.3.

Hình 3.3 Sơ đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu

Nghiên cứu này khảo sát các bệnh án để phân tích đặc điểm của bệnh nhân, các xét nghiệm vi sinh, cũng như việc sử dụng thuốc, tác dụng không mong muốn trên huyết học và tương tác thuốc với linezolid trong mẫu nghiên cứu.

3.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 311 hồ sơ bệnh án đã được chọn lọc và tổng hợp để phân tích đặc điểm chung của bệnh nhân Kết quả được trình bày chi tiết trong Bảng 3.2.

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả, n (%)

Trung tâm YHHN và Ung bướu

Thời gian nằm viện (ngày) 18 (11-28)*

Thời gian sử dụng kháng sinh (ngày) 12 (7-19)*

Chú thích: * trung vị (tứ phân vị)

Trong nghiên cứu với 311 bệnh nhân, độ tuổi trung vị là 56, trong đó chỉ có 4 bệnh nhân là trẻ em, chiếm 1,3% Tỷ lệ nam giới gần bằng nữ giới, với nam giới chiếm 53,7% Các bệnh nhân được điều trị tại 4 khoa lâm sàng, bao gồm khoa Huyết học, khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm YHHN.

Trong nghiên cứu về ung bướu và khoa Truyền nhiễm, phần lớn bệnh nhân được điều trị tại khoa Huyết học (63,0%) và trung tâm YHHN & Ung bướu (21,5%) Thời gian nằm viện trung vị của bệnh nhân là 18 ngày, với khoảng tứ phân vị từ 11 đến 28 ngày Thời gian điều trị kháng sinh trung vị là 12 ngày, nằm trong khoảng từ 7 đến 19 ngày Trước khi sử dụng linezolid, có 55 bệnh nhân (chiếm 17,7%) gặp phải vấn đề suy giảm chức năng thận.

3.2.2 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh của mẫu nghiên cứu

Kết quả tổng hợp thông tin từ các xét nghiệm vi sinh của các bệnh án trong nghiên cứu được trình bày cụ thể trong Bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả, n (%)

Có xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn 125 (40,2)

Số bệnh nhân phân lập được vi khuẩn 32 (10,3)

Dịch não tủy Đầu catheter

Số chủng vi khuẩn được phân lập 47 (13,5)

Chú thích: * Tổng số bệnh án trong nghiên cứu; ** Số lượt làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn; CoNS: tụ cầu không sinh coagulase

Trong nghiên cứu 311 bệnh án, chỉ 125 trường hợp (40,2%) được thực hiện xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn, với 32 bệnh nhân (10,3%) có kết quả dương tính Tổng cộng có 347 lượt xét nghiệm vi sinh, trong đó bệnh phẩm máu chiếm 58,2% Kết quả xét nghiệm nuôi cấy cho thấy 47 chủng vi khuẩn dương tính, chủ yếu là vi khuẩn Gram (-) với 37 chủng (chiếm 10,7%), trong khi vi khuẩn Gram (+) chỉ có 10 chủng (chiếm 2,9%), bao gồm Staphylococcus aureus và CoNS.

Enterococcus spp và Streptococcus pneumoniae Riêng với S aureus, trong 6 trên

Trong nghiên cứu, đã phân lập 10 chủng vi khuẩn Gram dương, bao gồm 2 chủng MSSA và 4 chủng MRSA Đặc điểm độ nhạy cảm của các chủng này đối với một số loại kháng sinh đã được xác định thông qua kháng sinh đồ cụ thể cho từng loại vi khuẩn.

- Enterococcus spp: Trong nghiên cứu có 2 chủng Enterococcus spp được phân lập trên bệnh nhân và cả 2 chủng này đều đề kháng với vancomycin Một chủng

Enterococcus spp có khả năng kháng lại nhiều loại kháng sinh như penicilin (bao gồm ampicilin, piperacilin, amoxicilin + clavulanat, ampicilin + sulbactam, piperacilin + tazobactam) và các quinolon (ciprofloxacin và levofloxacin), nhưng vẫn nhạy cảm với teicoplanin (MIC = 0,5 mcg/ml) Đặc biệt, chủng E gallinarum kháng tự nhiên với các glycopeptid nhưng vẫn nhạy cảm với các kháng sinh penicilin nêu trên, và chỉ còn nhạy cảm trung gian với linezolid.

Trong nghiên cứu, một chủng tụ cầu không sinh coagulase (CoNS) đã được phân lập và cho thấy khả năng kháng hầu hết các loại kháng sinh, bao gồm penicilin, penicilin kết hợp với chất ức chế betalactamase, cùng với các nhóm kháng sinh C1G, C2G, C3G, meropenem, moxifloxacin và clindamycin Tuy nhiên, chủng CoNS này vẫn nhạy cảm với các glycopeptid và linezolid, với giá trị MIC đối với vancomycin và teicoplanin lần lượt là 2 và 3 mcg/mL.

Nghiên cứu về Streptococcus pneumoniae cho thấy một chủng vẫn nhạy cảm với penicilin, C3G, các fluoroquinolon, erythromycin, clindamycin và cotrimoxazol Tuy nhiên, chưa có thông tin về độ nhạy cảm của chủng này đối với các glycopeptid và linezolid.

Trong nghiên cứu, đã phân lập được 6 chủng Staphylococcus aureus từ các bệnh phẩm Kết quả về độ nhạy cảm của S.aureus đối với các kháng sinh được thể hiện rõ trong Hình 3.4.

Trong nghiên cứu, tất cả 6 chủng S aureus phân lập đều kháng penicillin, trong đó 2 chủng nhạy cảm với methicillin (MSSA) và 4 chủng kháng methicillin (MRSA) Hai chủng MRSA được kiểm tra với vancomycin và cả hai đều nhạy cảm, với MIC lần lượt là 1 và 2 mcg/ml Trong số 3 chủng S aureus được thử nghiệm với linezolid, 1 chủng kháng thuốc này, trong khi 2 chủng còn lại nhạy cảm với linezolid.

3.2.3 Đặc điểm sử dụng linezolid

Khảo sát 311 hồ sơ bệnh án về việc sử dụng linezolid đã cho thấy một số kết quả chính, được trình bày trong bảng 3.4.

Bảng 3.4 Đặc điểm sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân

Chỉ định được phê duyệt

Viêm phổi cộng đồng (có hoặc không NKH)

Nhiễm khuẩn da và mô mềm

Chỉ định chưa được phê duyệt

Sốt giảm bạch cầu trung tính

Dự phòng sốt giảm bạch cầu trung tính

Nhiễm khuẩn tiêu hóa (apxe gan, tiêu chảy, nhiễm trùng dịch màng bụng, nhiễm trùng đường mật)

Không rõ bệnh lý nhiễm khuẩn

Các lý do lựa chọn linezolid

Không đáp ứng với vancomycin/ teicoplanin

Nhiễm khuẩn Enterococcus spp kháng vancomycin

Truyền tĩnh mạch và uống

Thời gian dùng linezolid (ngày) 7 (4-11)*

Kết quả khảo sát chỉ định cho thấy linezolid được sử dụng rộng rãi trong nhiều bệnh lý, nhưng chỉ có 74 trường hợp (23,8%) được kê đơn theo chỉ định đã được phê duyệt, bao gồm viêm phổi bệnh viện, viêm phổi cộng đồng, và nhiễm trùng da và mô mềm, với viêm phổi cộng đồng là chỉ định phổ biến nhất (12,9%) Trong khi đó, 237 trường hợp (76,2%) sử dụng linezolid cho các chỉ định chưa được phê duyệt, chủ yếu trong điều trị và dự phòng sốt giảm bạch cầu trung tính Đáng chú ý, vẫn có 77 bệnh nhân (24,8%) được sử dụng linezolid mà không xác định được bệnh lý nhiễm khuẩn.

Chỉ có 3,2% trường hợp chỉ định linezolid được phê duyệt có lý do lựa chọn phù hợp theo khuyến cáo tại một số quốc gia, bao gồm dị ứng với vancomycin, không đáp ứng điều trị với glycopeptid, và nhiễm khuẩn do Enterococcus spp kháng vancomycin.

BÀN LUẬN