Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ngoại trú tại Bệnh viện Hữu Nghị đa khoa Nghệ An

Trang 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HỒNG THỊ THANH HUYỀN PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THANH HUYỀN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

ĐA KHOA NGHỆ AN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THANH HUYỀN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô giáo, đồng nghiệp, cùng gia đình và bạn

bè

Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS

Hoàng Thị Kim Huyền đã dành nhiều thời gian, công sức trực tiếp hướng dẫn, chỉ

bảo tận tình, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng cùng toàn thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy và giúp

đỡ tôi, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập tại trường

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ban Lãnh đạo bệnh viện, phòng Kế hoạch tổng hợp, cán bộ khoa Khám bệnh đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài này

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, những người luôn ở bên cạnh, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 30 tháng 3 năm 2016

Học viên

Hoàng Thị Thanh Huyền

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 CÁC THÀNH PHẦN LIPID MÁU 3

1.1.1 Lipid 3

1.1.2 Lipoprotein 3

1.1.3 Các apolipoprotein 4

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU 5

1.2.1 Định nghĩa rối loạn lipid máu 5

1.2.2 Phân loại rối loạn lipid máu 5

1.2.3 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu 6

1.2.4 Rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch 7

1.3 TỔNG QUAN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 8

1.3.1 Nguyên tắc điều trị chung 8

1.3.2 Các hướng dẫn điều trị 8

1.3.3 Mục tiêu điều trị 17

1.3.4 Phương pháp điều trị 17

1.4 THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 19

1.4.1 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu 19

1.4.2 Vấn đề phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu 24

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 25

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 26

2.2.4 Cơ sở đánh giá 27

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 30

CHƯƠNG III KẾT QUẢ 31

3.1 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 31

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính, thể trạng của bệnh nhân 31

3.1.2 Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân nghiên cứu 32

3.1.3 Chức năng gan và thận của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị 33

3.1.4 Phân loại mức độ rối loạn lipid máu 35

3.1.5 Nguy cơ tim mạch của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị 37

3.2 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 38

3.2.1 Các nhóm thuốc điều trị RLLPM trong mẫu nghiên cứu 38

3.2.2 Các thuốc điều trị RLLPM được sử dụng 39

3.2.3 Các phác đồ điều trị RLLPM sử dụng trong mẫu nghiên cứu 40

3.2.4 Các tương tác thuốc bất lợi 42

3.2.5 Tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân 44

3.3 PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM 45

3.3.1 Cơ sở ra quyết định dùng thuốc điều trị RLLPM 45

3.3.2 Liều dùng cho bệnh nhân theo chức năng thận 46

3.3.3 Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại RLLPM trên bệnh nhân 47

3.4 Sự thay đổi các chỉ số lipid máu trong quá trình điều trị 49

3.3.5 Sự thay đổi chức năng gan, thận trong quá trình điều trị 49

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 51

4.1 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 51

4.1.1 Tuổi, giới tính và thể trạng của bệnh nhân 51

4.1.2 Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân 52

4.1.3 Chức năng gan, thận của bệnh nhân ở thời điểm bắt đầu điều trị 52

4.1.4 Phân loại mức độ rối loạn lipid máu của bệnh nhân 53

4.1.5 Đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân 55

4.2 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 55

4.2.1 Các nhóm thuốc điều trị RLLPM trong mẫu nghiên cứu 55

4.2.2 Các thuốc điều trị RLLPM được sử dụng 56

4.2.3 Các phác đồ điều trị RLLPM sử dụng trong mẫu nghiên cứu 57

4.2.4 Các tương tác thuốc bất lợi 59

4.2.5 Tác dụng không mong muốn của thuốc 60

4.3 PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM 61

4.3.1 Cơ sở ra quyết định dùng thuốc điều trị RLLPM 61

4.3.2 Liều dùng cho bệnh nhân theo chức năng thận 62

4.3.3 Lựa chọn thuốc RLLPM theo phân loại RLLPM trên bệnh nhân 62

4.3.4 Sự thay đổi nồng độ lipid máu trong quá trình điều trị 65

4.3.5 Sự thay đổi chức năng gan, thận trong quá trình điều trị 67

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bệnh nhân Bệnh tim mạch xơ vữa Chống chỉ định

Creatinin kinase Clearance creatinin (Độ thanh thải creatinin) Cholesterol toàn phần

Đái tháo đường European Society of Cardiology/ European Atherosclerosis Society (Hội tim mạch Châu Âu/ Hội xơ vữa động mạch Châu Âu)

High Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol gắn lipoprotein tỷ trọng cao)

Intermediary Density Lipoprotein (Cholesterol gắn lipoprotein tỷ trọng trung bình)

Low Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol gắn lipoprotein tỷ trọng thấp)

National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (Chương trình giáo dục bệnh nhân rối loạn cholesterol quốc gia Hoa Kỳ) Rối loạn lipid máu

Tác dụng không mong muốn Tăng huyết áp

Triglycerid Very Low Desity Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol gắn lipoprotein tỷ trọng rất thấp)

Vữa xơ động mạch Yếu tố nguy cơ

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO 5

Bảng 1.2: Phân loại rối loạn lipid máu theo hiệp hội tim mạch châu Âu 6

Bảng 1.3: Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu thứ phát 7

Bảng 1.4: Phân loại nguy cơ tim mạch của bệnh nhân 9

Bảng 1.5: Mục tiêu điều trị theo mức LDL-C 9

Bảng 1.6: Các yếu tố lâm sàng của hội chứng chuyển hóa 10

Bảng 1.7: Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo non-HDL-C 10

Bảng 1.8: Mục tiêu điều trị RLLPM trong phòng ngừa bệnh lý tim mạch 11

Bảng 1.9: Khuyến cáo mục tiêu điều trị cho LDL – C 12

Bảng 1.10: Khuyến cáo trong điều trị bằng thuốc 13

Bảng 1.11: Các nhóm hưởng lợi từ liệu pháp statin 14

Bảng 1.12: Cường độ liệu pháp statin 15

Bảng 1.13: Thành phần dinh dưỡng trong chế độ ăn 18

Bảng 1.14: Các thuốc thường dùng trong điều trị RLLPM 19

Bảng 1.15: Liều dùng của các statin 20

Bảng 1.16: Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu khác 23

Bảng 2.1: Phân loại thể trạng theo tiêu chuẩn của WHO năm 2000 áp dụng châu Á –Thái Bình Dương 27

Bảng 2.2: Phân loại mức độ rối loạn lipid máu 28

Bảng 2.3: Phân loại các typ rối loạn lipid máu 28

Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân 31

Bảng 3.2: Đặc điểm về thể trạng của bệnh nhân 32

Bảng 3.3: Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân 32

Bảng 3.4: Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân 34

Bảng 3.5: Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 34

Bảng 3.6: Đặc điểm các chỉ số lipid máu của bệnh nhân 35

Bảng 3.7: Phân loại mức độ rối loạn lipid máu 36

Bảng 3.8: Phân loại các typ rối loạn lipid máu của bệnh nhân 37

Bảng 3.9: Phân loại nguy cơ tim mạch của bệnh nhân 37

Bảng 3.10: Các nhóm thuốc điều trị RLLPM trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.11: Các thuốc điều trị RLLPM được sử dụng 39

Bảng 3.12: Phác đồ khởi đầu sử dụng trong mẫu nghiên cứu 40

Bảng 3.13: Số lần thay đổi phác đồ điều trị trên bệnh nhân 40

Bảng 3.14: Các dạng thay đổi phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu 41

Bảng 3.15: Tỷ lệ bệnh nhân gặp tương tác thuốc 42

Bảng 3.16: Các cặp tương tác giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác 42

Bảng 3.17: Các tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân 44

Bảng 3.18: Phân loại yếu tố nguy cơ theo nồng độ LDL-C 45

Bảng 3.19: Quyết định liều khởi đầu thuốc điều trị RLLPM 46

Bảng 3.20: Liều fenofibrat khởi đầu ở bệnh nhân có chức năng thận suy giảm 47

Bảng 3.21: Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại RLLPM 48

Bảng 3.22: Sự thay đổi các chỉ số lipid máu tại các thời điểm 49

Bảng 3.23: Sự thay đổi các chỉ số ASAT, ALAT trong quá trình điều trị 50

Bảng 4.1: Các nghiên cứu can thiệp bằng Statins 64

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Cấu trúc lipoprotein 3

Hình 2.1: Các bước tiến hành thu thập số liệu 26

Hình 2.2: Các bước phân loại nguy cơ tim mạch của bệnh nhân 29

Hình 3.1: Phân bố bệnh lý của mẫu nghiên cứu 33

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim mạch mà chủ yếu là bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM) là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới Ước tính trong năm 2012 trên toàn thế giới khoảng 17,5 triệu người tử vong do bệnh tim mạch (31%), riêng tại châu Âu bệnh tim mạch gây tử vong 4 triệu người (47%) [31], [57] Theo thống

kê, năm 2013 Việt Nam có 528 ngàn người tử vong trong đó tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch 29% (153,4 ngàn người) [58] Tại Việt Nam, bệnh VXĐM với các biểu hiện lâm sàng như suy tim, ứ huyết, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, nhồi máu não đang

có xu hướng tăng nhanh Có nhiều nguyên nhân tác động đến sự hình thành và phát triển bệnh vữa xơ động mạch, trong đó rối loạn lipid máu (RLLPM) được coi là một trong những yếu tố quan trọng nhất Nguy cơ bị bệnh động mạch vành và các bệnh

lý tim mạch khác tăng cao hơn nếu rối loạn lipid máu đi kèm với các yếu tố nguy cơ khác như hút thuốc lá, tăng huyết áp (THA), đái tháo đường (ĐTĐ), thói quen ít vận động, thừa cân, béo phì [35]

Rối loạn lipid máu được nghiên cứu bởi mối liên quan chặt chẽ với bệnh lý tim mạch Nghiên cứu rối loạn lipid máu ngoài việc phục vụ cho mục đích điều trị, còn mang một ý nghĩa dự phòng rất lớn đối với nguy cơ tim mạch Điều trị rối loạn lipid máu sẽ giúp tránh được các biến chứng tim mạch nguy hiểm như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim, các biến chứng khác do bệnh vữa xơ động mạch gây ra như tai biến mạch máu não, tăng tuổi thọ và chất lượng cuộc sống [19]

Một số bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch, thuốc điều trị rối loạn lipid máu được sử dụng ngay khi bệnh nhân không có rối loạn lipid máu hoặc có rối loạn lipid máu nhẹ Thuốc điều trị rối loạn lipid máu được ưu tiên lựa chọn hàng đầu là statin Các nghiên cứu can thiệp cho thấy tính hiệu quả của statin trong phòng ngừa biến

cố bệnh tim mạch Statin có tác dụng làm chậm tiến triển vữa xơ động mạch, đồng thời còn thúc đẩy thoái triển mảng vữa xơ động mạch [30], [32]

Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An là một trong những bệnh viện lớn với đội ngũ bác sỹ chuyên sâu, luôn chú trọng đến nâng cao chất lượng khám chữa bệnh Hiện nay, đối tượng bệnh nhân mắc bệnh mạch vành, đái tháo đường, RLLPM đến

phòng khám ngoại trú của bệnh viện ngày càng tăng Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào được triển khai để phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu, kết quả điều trị như thế nào Việc phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu từ đó đưa ra các đánh giá, đề xuất giúp cho điều trị ngày càng hiệu quả, an toàn, hợp lý tại bệnh viện Hữu Nghị đa khoa Nghệ An là thật sự cần thiết Xuất phát từ thực

tế trên, để góp phần nâng cao chất lượng sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu, làm

giảm biến cố tim mạch, vữa xơ động mạch, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích tình

hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị đa khoa Nghệ An” với mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trong mẫu nghiên cứu

2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trong mẫu nghiên cứu

3 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 CÁC THÀNH PHẦN LIPID MÁU

1.1.1 Lipid

Lipid là sự kết hợp cơ bản giữa 1 alcol (glycerol, sterol mà chất quan trọng nhất là cholesterol ) và 1 acid béo (no hoặc không no) nhờ có liên kết este, có tính chất không hoà tan trong nước chỉ hoà tan trong các dung môi hữu cơ

 Vai trò lipoprotein

- Chylomicron: được tạo ra trong quá trình tiêu hóa ở ruột non nhờ enzym

lipase, có vai trò vận chuyển TG của thức ăn theo hệ thống bạch huyết vào đại tuần hoàn Trong máu, chylomycron tương tác với lipoprotein lipase để thủy phân

triglycerid thành acid béo tự do, được hấp thụ ở mô cơ, mô mỡ Qua quá trình trên, chylomycron mất dần TG gọi là chylomycron tồn dư, thanh thải nhanh ở gan

- VLDL: tổng hợp chủ yếu do gan, một phần nhỏ do ruột, là tiền chất của LDL

sinh vữa xơ động mạch VLDL chủ yếu vận chuyển triglycerid nội sinh VLDL cũng tương tác với lipoprotein lipase để thủy phân bớt triglycerid làm cho kích thước VLDL giảm dần và được gọi là VLDL tồn dư hoặc IDL Khoảng một nửa số IDL được chuyển hóa ở gan, phần còn lại tiếp tục mất dần TG để trở thành LDL

- IDL: được tạo thành từ VLDL Khi IDL chuyển thành LDL quá nhanh dẫn

đến tình trạng tăng quá mức LDL làm tăng nguy cơ gây xơ vữa động mạch

- LDL: là chất gây vữa xơ động mạch, chủ yếu vận chuyển cholesterol LDL

chuyên chở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào ngoại biên và tương tác với receptor LDL trên màng tế bào LDL được tế bào thâu tóm nhờ receptor LDL Ngoài sự thoái hóa chủ yếu theo con đường receptor đặc hiệu, một phần nhỏ LDL thoái hóa theo con đường có sự tham gia của đại thực bào Khi nồng độ cholesterol trong máu tăng cao thì sự thoái hóa theo con đường đại thực bào cũng tăng dẫn tới sự ứ đọng cholesterol ở đại thực bào Các đại thực bào thâu tóm LDL biến đổi thành các tế bào có bọt Sự hình thành các tế bào có bọt là một trong những

chặng đầu tiên hình thành mảng VXĐM Do đó LDL gọi là cholesterol xấu

- HDL: được tổng hợp ở gan và ruột có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol dư

thừa từ các tế bào về gan Lượng cholesterol trong HDL được gọi là cholesterol tốt

vì cholesterol dư thừa, ứ đọng được HDL vận chuyển từ các tế bào ngoại vi về gan

để đào thải ra ngoài bằng đường mật HDL được coi là yếu tố bảo vệ tim mạch, lượng HDL càng cao thì nguy cơ bị vữa xơ động mạch càng thấp [3], [29], [35]

1.1.3 Các apolipoprotein

Các apolipoprotein là thành phần protein trong cấu trúc của lipoprotein Các apolipoprotein, do cấu trúc petid của mình, có thể quyết định bản chất và lượng của lipid kết hợp Apolipoprotein cũng quyết định sự nhận diện của một lipoprotein nhất định Trong quá trình chuyển hóa lipid, các apolipoprotein có chức năng nhận biết các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hóa hoặc ức chế hoạt động của một số

enzyme Những apolipoprotein tham gia chủ yếu vào quá trình chuyển hóa lipid gồm: Apo A1, A2, B100, B48, C, E [3], [29], [35]

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.2.1 Định nghĩa rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid

bị rối loạn (như tăng cholesterol, triglycerid huyết tương, tăng nồng độ lipoprotein phân tử lượng thấp LDL-C, giảm nồng độ lipoprotein phân tử lượng cao HDL – C) làm gia tăng quá trình xơ vữa động mạch

RLLPM thường phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch-nội chuyển hóa Đồng thời RLLPM là yếu tố nguy cơ của bệnh lý này Điều trị RLLPM góp phần điều trị bệnh nguyên của nhiều bệnh lý tim mạch, nội tiết [7], [23]

tiết-1.2.2 Phân loại rối loạn lipid máu

1.2.2.1 Phân loại theo Fredrickson/WHO (có bổ sung của WHO)

Phân loại theo Fredrickson là phân loại có tính chất mô tả tình trạng RLLPM Phân loại này thiếu thành phần quan trọng là HDL-C và khó áp dụng trong thực hành lâm sàng [19] Fredrickson phân loại rối loạn lipid máu thành 5 typ (I – V), sau đó tổ chức Y tế thế giới (WHO) phân loại bổ sung typ II thành typ IIa, IIb

Bảng 1.1: Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO [55]

Type Thành phần lipoprotein tăng Thành phần lipid tăng

IIb LDL , VLDL Triglycerid và cholesterol

III IDL Triglycerid và cholesterol

V Chylomicron và VLDL Triglycerid và cholesterol

1.2.2.2 Phân loại theo hiệp hội tim mạch Châu Âu

Phân loại RLLPM theo hiệp hội tim mạch Châu Âu đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn: CT, tăng TG, tăng cả CT và TG Trong lâm sàng 99% trường

hợp là tăng lipid máu typ: IIa, IIb, IV và 99% trường hợp VXĐM nằm trong các typ IIa, IIb, III, IV Do đó, người ta thường sử dụng phân loại RLLPM theo hiệp hội tim

mạch châu Âu vào mục đích điều trị

Bảng 1.2: Phân loại rối loạn lipid máu theo hiệp hội tim mạch châu Âu [30]

Loại Tăng cholesterol

(Typ IIa)

Tăng triglycerid (Typ IV)

Tăng lipid máu hỗn hợp (typ IIb)

Thành phần

lipoprotein tăng LDL VLDL LDL + VLDL Thành phần lipid tăng CT TG CT + TG

1.2.3 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu

Nguyên nhân gây RLLPM bao gồm nguyên nhân nguyên phát (do di truyền, các bệnh về gen) và nguyên nhân thứ phát (do thói quen ăn uống, sinh hoạt, bệnh tật hoặc do tác động của một số thuốc) Các nguyên nhân thứ phát có thể góp phần làm cho rối loạn lipid máu do nguyên nhân tiên phát biểu hiện ra hoặc nặng nề hơn

1.2.3.1 Nguyên nhân nguyên phát

Do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít triglycerid hay cholesterol, hoặc tổng hợp không đủ hay đào thải quá mức HDL

Lipoprotein bị rối loạn có thể là LDL, lipoprotein (a), lipoprotein VLDL tồn

dư hoặc IDL (phần dư lại của VLDL sau khi thủy phân bớt triglyceride), lipoprotein giàu triglycerid (gồm chylomicron, chylomicron tồn dư và VLDL), HDL [2], [12]

1.2.3.2 Nguyên nhân thứ phát

Nguyên nhân thứ phát có thể do lối sống (ăn nhiều thức ăn giàu chất béo bão hòa, cholesterol và mỡ động vật), do bệnh tật (một số bệnh gây rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường, hội chứng thận hư, thiểu năng tuyến giáp ), hoặc do một số thuốc (thuốc tránh thai, thuốc chẹn β giao cảm, thuốc lợi tiểu thiazid )

Bảng 1.3: Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu thứ phát [52]

Nguyên nhân

thứ phát

Chế độ ăn Mỡ bão hòa, tăng

cân, chán ăn

Tăng cân, ăn nhiều carbohydrates tinh

chế, uống nhiều rượu

Thuốc

Lợi tiểu, cyclosporine, glucocorticoids, amiodarone

Estrogen đường uống, glucocorticoid, tách acid mật, thuốc ức chế protease, acid retioic, steroid đồng hóa, sirolimus, raloxifene, tamoxifen, ức chế beta (trừ carvedilo), thiazide

Bệnh lý Tắc mật, hội chứng

thận hư Suy thận mãn Rối loạn hay

thay đổi chuyển

*cholesterol và triglyceride tăng dần trong suốt thai kỳ

1.2.4 Rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch

Cholesterol và bệnh vữa xơ động mạch

Khi tăng LDL và cholesterol, LDL dễ bị oxy hoá do không được chuyển hoá hết theo con đường các thụ thể, LDL nhỏ và đặc dễ được hình thành và chui vào lớp dưới nội mạc, tại đó gây hoá hướng động đại thực bào Các tế bào này cùng tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn, tiểu cầu và lympho T đều tham gia oxy hoá LDL, sau đó đại thực bào thu nhận LDL oxy hoá để trở thành tế bào bọt, khi quá tải thì tế bào bọt bị vỡ, đổ cholesterol ra ngoài tế bào tạo nên các vạch lipid, tổn thương đầu tiên của VXĐM LDL oxy hoá còn gây độc cho tế bào nội mạc thành mạch, ngoài ra còn làm tiểu cầu dễ bị kết tập và tiết ra thromboxan A2 gây co mạch, làm rối loạn chức năng điều hoà trương lực thành mạch Tăng LDL còn làm cho các mảng vữa xơ trở nên không chắc, dễ bị nứt loét, tạo tiền đề huyết khối hình thành, gây tắc lòng mạch

 Bằng chứng về mối liên quan giữa cholesterol và vữa xơ động mạch

Nghiên cứu MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial, 1986) trên

361.662 nam tuổi 35 - 57 trong 6 năm thấy nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành không có khi cholesterol <1,4 g/l, tăng nhẹ khi cholesterol từ 1,4 tăng lên 2g/l nhưng tăng gấp 3 lần khi cholesterol tăng lên 3 g/l [51]

 Làm giảm cholesterol là làm giảm nguy cơ tai biến mạch vành

Nghiên cứu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) trên 4.444 bệnh

nhân dùng simvastatin so sánh với placebo, theo dõi trong 5,4 năm thấy thuốc làm giảm 25% CT, 35% LDL-C, tăng 8% HDL-C, giảm 37% NMCT không tử vong,

32% nhu cầu tái tạo mạch vành, 42% tử vong do tim, 30% tử vong chung [46]

1.3 TỔNG QUAN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.3.1 Nguyên tắc điều trị chung

- Xét nghiệm cholesterol trong máu để biết khi nào bắt đầu sử dụng thuốc

- Xác định nguyên nhân tăng lipid máu Đối với tăng lipid máu thứ phát thì việc điều trị nguyên nhân là quan trọng

- Phối hợp điều trị dùng thuốc, không dùng thuốc (thay đổi lối sống) [1], [12]

1.3.2 Các hướng dẫn điều trị

1.3.2.1 Hướng dẫn điều trị theo NCEP-ATP III

Các bước tiến hành chẩn đoán RLLM [54]

Bước 1: Phân loại rối loạn lipid máu

Xác định các thông số lipoprotein máu được thực hiện sau ăn 9- 12 giờ bao gồm: CT, LDL-C, HDL-C và LDL-C

Bước 2 : Xác định BN có bệnh mạch vành (BMV), bệnh lý tương đương BMV

- BMV bao gồm: tiền sử nhồi máu cơ tim, hội chứng vành cấp, đau thắt ngực ổn định và không ổn định, BMV tiến triển hoặc bằng chứng thiếu máu cục bộ cơ tim qua khám lâm sàng và cận lâm sàng

- Bệnh lý tương đương BMV: ĐTĐ, bệnh động mạch ngoại biên do xơ vữa, phình động mạch chủ bụng, bệnh động mạch cảnh có triệu chứng

Bước 3 : Xác định các yếu tố nguy cơ chính, bao gồm

- Hút thuốc lá

- Tăng huyết áp (≥ 140/90 mmHg hoặc đang dùng thuốc tăng huyết áp)

- HDL-C thấp <1.05 mmol/l (<40 mg/dl)

- Tiền sử gia đình bị BMV sớm (nam ≤ 55 tuổi, nữ ≤ 65 tuổi)

- Tuổi (nam ≥ 45 tuổi, nữ ≥ 55 tuổi)

- Các yếu tố nguy cơ âm tính, HDL-C ≥ 1,55 mmol/l (≥ 60 mg/dl) (nếu có trừ đi 1 yếu tố nguy cơ)

Bước 4: Xác định nguy cơ BMV trong vòng 10 năm

Xác định nguy cơ BMV trong vòng 10 năm trên các bệnh nhân không có BMV hoặc các bệnh lý tương đương BMV đồng thời có ≥ 2 yếu tố nguy cơ (YTNC) Nguy cơ 10 năm được xác định dựa vào bảng xếp loại Framingham

Bước 5: Phân loại nguy cơ tim mạch và xác định mục tiêu điều trị

Bảng 1.4: Phân loại nguy cơ tim mạch của bệnh nhân [54]

Nguy cơ cao BMV hoặc tương đương BMV

Nguy cơ cao – Trung bình ≥ 2 YTNC + Nguy cơ 10 năm theo bảng xếp

loại Framingham từ 10 – 20%

Nguy cơ trung bình ≥ 2 YTNC + Nguy cơ 10 năm < 10%

Từ mức độ nguy cơ tim mạch, xác định mục tiêu điều trị ban đầu theo LDL-C

Bảng 1.5: Mục tiêu điều trị theo mức LDL-C [19], [54]

Nguy cơ tim mạch Mức LDL-C mục

tiêu mg/dl

Mức LDL-C cần bắt đầu thay đổi lối sống mg/dl

Mức LDL-C cần bắt đầu dùng thuốc

Nguy cơ cao < 100; tối ưu < 70 ≥ 70 ≥ 100 Nguy cơ cao – trung bình < 130; tối ưu < 100 ≥ 100 100 – 129 Nguy cơ trung bình < 130 ≥ 130 ≥ 160

Bước 6: Điều trị bằng thay đổi lối sống

Thay đổi chế độ ăn, kiểm soát cân nặng, tăng cường hoạt động thể lực

Bước 7: Sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu nếu các biện pháp thay đổi lối sống

không giúp đạt LDL-C mục tiêu

Bước 8: Xác định hội chứng chuyển hóa và điều trị

Hội chứng chuyển hóa được chẩn đoán khi có ít nhất 3 trong 5 yếu tố sau:

Bảng 1.6: Các yếu tố lâm sàng của hội chứng chuyển hóa [54]

Béo bụng (chu vi vòng eo)

Bước 9: Điều trị tăng triglycerid

Khi LDL-C đã đạt mức mục tiêu điều trị nhưng nồng độ tg cao ≥ 200 mg/dl

thì non-HDL-C trở thành mục tiêu điều trị thứ hai (Non-HDL-C = [CT] – [HDL-C])

Bảng 1.7: Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo non-HDL-C [19], [54]

Nguy cơ cao < 100; tối ưu < 70 < 130

Nguy cơ cao – trung bình < 130; tối ưu < 100 < 160

Nguy cơ trung bình < 130 < 160

1.3.2.2 Hướng dẫn điều trị của Hội Tim mạch học Việt Nam 2008

Hướng dẫn điều trị của Hội Tim mạch học Việt Nam 2008 đưa ra các mức mục tiêu và các bước điều trị tương đồng với hướng dẫn của NCEP ATP III

1.3.2.3 Hướng dẫn điều trị theo ESC/EAS 2011

 Đánh giá nguy cơ tim mạch toàn bộ

Hội tim mạch Châu Âu và Hội xơ vữa mạch máu Châu Âu chọn thang điểm SCORE là nền tảng cho hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu, dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch trên người khoẻ mạnh không có triệu chứng lâm sàng

 Mục tiêu điều trị

LDL-C: là mục tiêu điều trị chính trong chiến lược điều trị RLLPM

Bảng 1.8: Mục tiêu điều trị RLLPM trong phòng ngừa bệnh lý tim mạch

khuyến cáo

Mức độ chứng cứ

LDL-C được khuyến cáo là mục tiêu điều trị chính I A Cholesterol toàn phần được coi là mục tiêu điều trị nếu

không thực hiện được các xét nghiệm khác IIa A Kiểm tra triglycerid khi điều trị RLLPM nhóm nồng độ

triglycerid cao

Non-HDL-C là mục tiêu điều trị thứ cấp trong RLLPM hỗn

hợp, ĐTĐ, hội chứng chuyển hóa hoặc bệnh thận mạn

IIa

B Apo B được coi là mục tiêu điều trị thứ cấp IIa B HDL-C không được khuyến cáo là mục tiêu điều trị III C

Tỷ lệ apoB/apo A1, và tỷ lệ non-HDL-C/HDL-C không

được khuyến cáo là mục tiêu điều trị

Bảng 1.9: Khuyến cáo mục tiêu điều trị cho LDL – C

cáo

Mức độ chứng

cứ

Nguy

cơ rất

cao

- Đã được chẩn đoán bệnh tim

mạch, tiền sử nhồi máu cơ tim,

hội chứng vành cấp, tái tưới máu

<1,8 mmol/L (<70 mg/dL) và/hoặc LDL-

C giảm được

≥ 50% nếu không thể đạt được đích

trên

Nguy

cơ cao

- Những yếu tố nguy cơ riêng lẻ

nặng như rối loạn lipid máu gia

đình và THA nặng

- Điểm SCORE ≥ 5% và <10%

Mục tiêu của LDL-C là

Nguy cơ này cần được đánh giá

thêm các yếu tố như tiền sử gia

<3,0 mmol/L (<115

mg/dL)

IIa C

 Thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Bảng 1.10: Khuyến cáo trong điều trị bằng thuốc

Không dung nạp với statin nên xem xét dùng thuốc gắn kết acid mật hoặc acid nicotinic IIa B Không dung nạp statin cũng có thể xem xét

dùng thuốc ức chế hấp thu cholesterol, sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với thuốc gắn acid mật hoặc kết hợp với acid nicotinic

IIb C

Nếu không đạt nồng độ đích có thể xem xét dùng statin kết hợp với thuốc ức chế hấp thu cholesterol hoặc với thuốc gắn kết acid mật hoặc với acid nicotinic

Acid nicotinic + laropiprant IIa C

Statin + acid nicotinic IIa A

Có thể xem xét kết hợp với acid béo n-3 IIa B

Hạ HDL-C

Acid nicotinic là thuốc làm tăng HDL hiệu quả nhất hiện nay và nên được cân nhắc tới IIa A Statin và fibrat cùng làm tăng HDL-C ở mức độ

như nhau và nên cân nhắc dùng IIb B Hiệu quả tăng HDL-C của fibrat có thể bị giảm

ở bệnh nhân đái thái đường type 2 IIb B

1.3.2.4 Hướng dẫn điều trị theo ACC/AHA 2013

Các bằng chứng từ những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy hiệu quả dự phòng biến cố tim mạch của các thuốc nhóm statin ở 4 nhóm đối tượng sau Không có chỉ định statin cho bệnh nhân suy tim NYHA II-IV, BN lọc

thận chu kỳ do kết quả các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy hiệu quả của thuốc

Bảng 1.11: Các nhóm hưởng lợi từ liệu pháp statin

Nhóm 1 Dự phòng thứ phát BN có bệnh tim mạch do

xơ vữa động mạch trên lâm sàng:

-Hội chứng mạch vành cấp, hoặc có tiền sử

nhồi máu cơ tim

-Đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định

-Tái thông động mạch vành, động mạch khác

- Đột quị hoặc cơn thoáng thiếu máu não

- Bệnh động mạch ngoại biên được cho là do

Nhóm 2 BN có tăng tiên phát LDL cholesterol ≥190

mg/dl: nguy cơ cả đời cao mắc bệnh tim mạch

do xơ vữa động mạch

- Tăng cholesterol có thể do di truyền Ngoài

ra, tầm quan trọng của loại trừ tăng

cholesterol thứ phát do chế độ ăn, thuốc, bệnh

Statin cường độ cao

Nhóm 3 BN đái tháo đường: tuổi từ 40-75, LDL-C

70-189 mg/dl, không có bệnh tim mạch do xơ

vữa động mạch trên lâm sàng

- BN < 40 tuổi hoặc >75 tuổi, quyết định liệu

pháp statin dựa trên xem xét lợi ích giảm nguy

cơ tim mạch và khả năng xuất hiện TDKMM

Nguy cơ tim mạch xơ vữa 10 năm ≥ 7,5%:

statin cường độ cao

< 7,5%: statin cường độ trung bình

Nhóm 4 BN không có bệnh tim mạch do xơ vữa động

mạch trên lâm sàng hoặc ĐTĐ: tuổi từ 40-75

 Liều dùng statin

Để đạt hiệu quả lâm sàng và giảm thiểu tác dụng không mong muốn, cần sử dụng statin với liều khởi đầu phù hợp Dựa trên bằng chứng từ các RCT, liệu pháp statin tích cực (nhằm đạt mức giảm LDL-C≥50%) được khuyến cáo cho những đối tượng từ 75 tuổi trở xuống, có bệnh lý tim mạch, và không quan ngại về tính an toàn của thuốc Liệu pháp statin trung bình (mục tiêu giảm mức LDL-C từ 30-50%) được chỉ định cho BN trên 75 tuổi có bệnh tim mạch xơ vữa, hoặc BN dưới 75 tuổi,

có bệnh tim mạch xơ vữa, nhưng quan ngại về tính an toàn của thuốc Xem xét chỉnh liều ở BN trên 75 tuổi, có tiền sử không dung nạp thuốc, hoặc gặp tác dụng phụ Không khuyến cáo xét nghiệm men gan và CK định kỳ trừ khi có triệu chứng gợi ý tổn thương gan hoặc tiêu cơ Mặc dù statin liều cao có thể làm tăng nhẹ nguy

cơ đái tháo đường type 2, lợi ích giảm biến cố tim mạch lớn hơn tác hại của thuốc, nhất là ở những đối tượng đã có triệu chứng tim mạch, hoặc nguy cơ ≥7,5%

Bảng 1.12: Cường độ liệu pháp statin

Liều dùng mỗi ngày hạ

Fluvastatin 20–40 mg Pitavastatin 1 mg

Ghi chú: Các statin và liều dùng in đậm được chứng minh là giảm biến cố tim

mạch trong các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có chứng Các statin và liều dùng in nghiêng đã được FDA chấp thuận nhưng chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng Liều Atorvastatin(40†) chỉ được đánh giá trong một nghiên

cứu duy nhất IDEAL: Liều này được dùng nếu BN không dung nạp liều 80 mg

1.3.2.5 So sánh hướng dẫn ACC/AHA 2013 và các hướng dẫn trước đây

Có một số điểm khác biệt nổi bật:

- Đưa ra thang điểm Pool Cohort Equaiton để ước tính nguy cơ tim mạch

10 năm, từ đó làm cơ sở chỉ định điều trị

- Bổ sung thêm tai biến mạch não vào nhóm các bệnh tim mạch do xơ vữa, bên cạnh bệnh mạch vành và bệnh mạch máu ngoại biên Các khuyến cáo trước đây không tính đến tai biến mạch não do không phân biệt được biến

cố do xơ vữa hay do cục máu đông trôi đi từ tim

- Mức cholesterol máu mục tiêu (LDL-C và non-HDL-C) không còn được

sử dụng để định hướng điều trị

- Xác định 4 nhóm đối tượng được hưởng lợi từ liệu pháp statin

- Nhấn mạnh vai trò của statin liều cao và trung bình Gần như không còn khuyến cáo sử dụng statin liều thấp

- Vai trò của các thuốc không phải statin trở nên không đáng kể Các thuốc này chỉ cân nhắc sử dụng nếu BN không đáp ứng với statin hoặc không dung nạp statin Ban soạn thảo không tìm thấy các nghiên cứu RCT chứng minh vai trò giảm biến cố tim mạch của fibrat, niacin, omega-3

- Chưa có khuyến cáo về điều trị tăng triglycerid máu

- Chỉ định điều trị được đưa ra dựa trên tình trạng lâm sàng và nguy cơ tim mạch của người bệnh Mọi bệnh nhân có biểu hiện bệnh tim mạch do xơ vữa đều được xếp vào nhóm nguy cơ cao Những đối tượng này, cùng với những người LDL-C ≥5 mmol/L, cần được dùng statin liều cao ngay từ đầu, và không có đích LDL-C cần đạt trong quá trình điều trị

Đây là sự chuyển dịch đáng lưu ý: từ việc điều trị dựa trên nồng độ LDL-C

và non-HDL-C đích sang điều tri statin liều trung bình đến cao cho mọi đối tượng

có nguy cơ Tuy nhiên còn nhiều tranh cãi về việc nên hay không nên xoá bỏ mức LDL-C mục tiêu

1.3.3 Mục tiêu điều trị

Mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu là giảm nồng độ thành phần lipid máu tối

ưu để hạn chế nguy cơ tim mạch, làm chậm tiến triển xơ vữa động mạch Các mức mục tiêu điều trị cần đạt đối với từng nhóm đối tượng dựa theo các hướng dẫn điều trị NCEP ATP III, ESC/EAC 2011

- LDL-C là mục tiêu quan trọng nhất

- Non-HDL-C là mục tiêu tiếp theo

- Triglycerid và HDL-C cũng cần được quan tâm đáng kể

Tuy nhiên, hướng dẫn điều trị ACC/AHA 2013 có điểm khác biệt so với các hướng dẫn trước: Mức cholesterol máu mục tiêu (LDL-C và non-HDL-C) không còn được sử dụng để định hướng điều trị Hướng dẫn xác định 4 nhóm đối tượng được hưởng lợi từ liệu pháp statin, đồng thời nhấn mạnh vai trò của statin liều cao

và trung bình, không khuyến cáo sử dụng statin liều thấp

Rƣợu

Lượng rượu tối đa mỗi ngày mà không làm tăng mức TG là 20-30g với nam,

và 10-20g ở nữ Đối với người tăng TG, khuyến cáo nên bỏ rượu [30]

Thuốc lá

Ngưng hút thuốc lá có lợi rõ ràng trên nguy cơ bệnh tim mạch và đặc biệt có lợi trên mức độ HDL-C [30]

Chế độ ăn

Bảng 1.13: Thành phần dinh dưỡng trong chế độ ăn [43], [54]

Tổng acid béo 20 – 30% calo thu nhập

Acid béo bão hòa < 7% lượng calo thu nhập

Acid béo không bão hòa

đa (omega-3, omega-6) 6 - 10% calo thu nhập

Acid béo không bão hòa

đơn

= Tổng acid béo – (Acid béo bão hòa + Acid béo

không bão hòa đa) Acid béo chuyển hóa <1% calo thu nhập

Carbohydrate 50 – 60% calo thu nhập

Cholesterol < 200 mg/ ngày

Tổng năng lượng Tùy theo cân nặng hiện có để điều chỉnh giảm bớt hoặc

duy trì cân nặng lý tưởng BMI: 18.5 – 23 kg/m2

Điều chỉnh chế độ ăn trong 2-3 tháng trước khi dùng thuốc Với chế độ ăn hợp lý với các rối loạn ở mức độ nhẹ và vừa thì các chỉ số cholesterol, triglycerid, LDL-C có thể giảm Khi chế độ ăn không đủ hiệu lực, cholesterol >6,5 mmol/l và/hoặc TG >2,3 mmol/l thì bắt đầu dùng thuốc Khi dùng thuốc, vẫn duy trì chế độ

ăn, 2 - 3 tháng một lần phải xét nghiệm lại các thông số Tuy nhiên nếu LDL-C cao

và nguy cơ tim mạch cao thì nên phối hợp điều trị bằng thuốc ngay từ đầu

Việc thay đổi lối sống là một yếu tố quan trọng trong quá trình điều trị rối loạn lipid máu Đây là chiến lược phòng ngừa bệnh RLLPM, giảm thiểu nguy cơ bệnh tim mạch, đồng thời có ý nghĩa với BN bắt đầu điều trị bằng thuốc RLLPM

1.3.4.2 Điều trị dùng thuốc

- Lựa chọn thuốc điều trị dựa theo các hướng dẫn điều trị

- Trong số các thuốc điều trị RLLPM, statin có vai trò vượt trội

1.4 THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.4.1 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Bảng 1.14: Các thuốc thường dùng trong điều trị RLLPM [27]

clofibrate

↓ triglycerid và cholesterol ↓ VLDL, ↓ LDL, ↑ HDL Lovastatin, pravastatin,

thích tổng hợp thụ thể LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp), và qua đó làm tăng loại trừ LDL khỏi máu Kết quả cuối cùng của những quá trình này là giảm nồng độ cholesterol, LDL, VLDL, giảm triglycerid, tăng HDL huyết tương [6], [26]

Tác dụng trên lipid máu

- Giảm LDL-C: 18-55%

- Giảm triglyceride: 7-30%

- Tăng HDL-C: 5 - 15% [19]

Chỉ định

- Rối loạn lipid huyết: Giảm CT, LDL, TG, tăng HDL

- Dự phòng tiên phát tai biến tim mạch: Bệnh nhân tăng cholesterol huyết chưa có biểu hiện lâm sàng rõ rệt về bệnh mạch vành

- Dự phòng thứ phát tai biến tim mạch: Bệnh nhân tăng cholesterol huyết đã

có biểu hiện lâm sàng về bệnh mạch vành

- Dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh đái tháo đường

- Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành

Liều dùng

Vì tổng hợp cholesterol ở gan xảy ra chủ yếu ban đêm, dùng thuốc vào buổi tối sẽ làm tăng hiệu lực thuốc Khuyến cáo bắt đầu với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết có thể điều chỉnh liều bằng cách tăng liều từng đợt cách 4 tuần và phải theo dõi các phản ứng có hại của thuốc đặc biệt là đối với hệ cơ

Bảng 1.15: Liều dùng của các statin [6], [54]

Thuốc Liều/ ngày Liều cần giảm 30-40% LDL- C

được động học tại Mỹ trên người Châu Á khả năng hấp thu rosuvastatin tăng 2 lần

so với người da trắng, nên cân nhắc liều khởi đầu 5mg đối với người Châu Á [4]

Tác dụng không mong muốn (TDKMM)

- Đau cơ, bệnh cơ, nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân

- Tiêu hóa: chướng bụng, đau bụng, buồn nôn, táo bón/tiêu chảy

- Thần kinh trung ương: Đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, suy nhược

- Tổn thương gan: Tăng các chỉ số alanine aminotransferase (ASAT), aspartate aminotransferase (ALAT), bilirubine toàn phần Ngừng dùng thuốc khi enzym gan tăng > 3 lần giới hạn bình thường [6], [33]

- Statin có thể làm tăng tác dụng của warfarin

- Nhựa gắn acid mật có thể làm giảm rõ rệt sinh khả dụng của statin khi uống cùng Vì vậy thời gian dùng 2 thuốc này phải cách xa nhau [4], [5], [6]

kể sự phân bố cholesterol trong huyết tương [6], [53]

Tác dụng

- Giảm LDL: 5-20%

- Giảm Triglycerid: 20- 50%

- Tăng HDL: 10-20% [19]

Chỉ định

- Điều trị rối loạn lipoprotein huyết các tip IIa, IIb, III, IV và V

- Thường sử dụng trên bệnh nhân tăng triglycerid huyết chủ yếu do tăng VLDL, đặc biệt khi có nguy cơ viêm tụy cấp do tăng triglycerid [1], [6]

Liều dùng

- Fenofibrat:100 mg fenofibrat không vi hạt tương đương 67 mg vi hạt chuẩn + Dạng bào chế vi hạt chuẩn: 200 mg/ ngày hoặc 67mg x 2 lần -4 lần/ ngày + Chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến: 40-160 mg/ ngày

+ Dạng bào chế không vi hạt: 200-400 mg/ ngày

- Clofibrat: 1000 mg x 2 lần/ ngày

- Gemfibrozil: 600 mg x 2 lần/ ngày [6]

Tác dụng không mong muốn

- Tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa, khó tiêu, buồn nôn và ỉa chảy nhẹ

- Hệ thần kinh trung ương: Đau đầu

- Da: Nổi mày đay, nổi ban không đặc hiệu

- Gan: Tăng transaminase huyết thanh

- Cơ: Đau nhức cơ [8], [35]

Chống chỉ định

- Suy thận nặng Rối loạn chức năng gan nặng

- Trẻ dưới 10 tuổi Phụ nữ có thai, cho con bú

1.4.1.3 Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu khác

Bảng 1.16: Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu khác [8], [12], [53], [54]

- Tăng enzym gan, tăng glucose ở BN ĐTĐ, tăng acid uric

- Phối hợp với statin giảm LDL-C tốt hơn

-10mg/ngày

- Không cần hiệu chỉnh liều khi bệnh nhân

suy gan, thận

TDKMM: Tiêu

chảy, đau bụng, viêm khớp

2-5 g/ngày

TDKMM: Buồn

nôn, rối loạn tiêu hóa, táo bón, tiêu chảy đặc biệt khi

dùng liều cao

1.4.2 Vấn đề phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu

Phối hợp statin và fibrat: Có hiệu quả giảm TG, LDL-C, cũng như tăng HDL-C, đặc biệt trên bệnh nhân tăng cholesterol nặng hoặc tăng lipid máu hỗn hợp

có nồng độ TG cao Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả điều trị cách phối hợp này Ngoài ra nguy cơ xuất hiện bệnh cơ tăng, đặc biệt là gemfibrozil Gemfibrozil không khuyến cáo trong liệu pháp kết hợp [19], [30]

Phối hợp statin và ezetimibe: Có hiệu quả giảm LDL-C tốt

Phối hợp thuốc statin và resin gắn acid mật (cholestyramin, colestipol): Có

cơ chế tác dụng bổ sung cho nhau giảm LDL-C Khi dùng statin cùng với resin gắn acid mật, thí dụ cholestyramin, phải uống statin vào lúc đi ngủ, 2 giờ sau khi uống nhựa để tránh tương tác rõ rệt do thuốc gắn vào nhựa Tuy nhiên chưa có thử nghiệm lâm sàng nào phối hợp resin gắn acid mật với các thuốc khác [30]

Phối hợp stastin và acid nicotinic: Tác dụng giảm TG, LDL-C, tăng HDL-C tốt hơn liệu pháp liều cao statin hoặc phối hợp statin và ezetimibe Tuy nhiên tác dụng phụ của acid nicotinic tăng lên đồng thời nguy cơ làm tăng bệnh cơ [19], [30]

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân ngoại trú được chỉ định sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại phòng khám Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa tỉnh Nghệ An

Thời gian nghiên cứu: bệnh nhân khám và điều trị trong thời gian 01/01/2015- 31/12/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được kê đơn liên tục các thuốc điều trị RLLPM trong thời gian ít nhất 3 tháng sau khi bắt đầu theo dõi

- Bệnh nhân được làm các xét nghiệm lipid máu, glucose máu, xét nghiệm đánh giá chức năng gan (ASAT, ALAT), xét nghiệm đánh giá chức năng thận (Creatinin) tại thời điểm theo dõi lần đầu và tái khám sau 3 tháng điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân bỏ trị giữa chừng

- Bệnh nhân mắc bệnh cấp tính và phải điều trị trong thời gian theo dõi

- Phụ nữ có thai, cho con bú

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu theo dõi dọc thời gian trên bệnh nhân

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện, không xác suất, thu nhận các bệnh án đạt tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ trong khoảng thời gian 01/01/2015 – 31/12/2015 chúng tôi thu nhận 180 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu

 Các bước tiến hành thu thập số liệu

Thông tin của mỗi bệnh nhân được điền vào phiếu thu thập thông tin (Phụ lục 1) Chúng tôi tiến hành thu thập số liệu như sau:

Hình 2.1: Các bước tiến hành thu thập số liệu

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị RLLPM

- Tuổi, giới, thể trạng của bệnh nhân nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân

- Chức năng gan, thận tại thời điểm bắt đầu điều trị

- Phân loại mức độ rối loạn lipid máu

+ Các chỉ số lipid máu của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị

+ Phân loại mức độ rối loạn lipid máu

+ Phân loại các typ rối loạn lipid máu của bệnh nhân

- Các yếu tố nguy cơ tim mạch

2.2.3.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM

- Các nhóm thuốc điều trị RLLPM có trong bệnh án nghiên cứu

- Các thuốc cụ thể ở mỗi nhóm được sử dụng

- Các phác đồ điều trị RLLPM sử dụng trong mẫu nghiên cứu

+ Phác đồ khởi đầu sử dụng trong mẫu nghiên cứu

+ Số lần thay đổi phác đồ điều trị trên bệnh nhân

+ Các phác đồ điều trị RLLPM sử dụng trong mẫu nghiên cứu

- Tương tác thuốc bất lợi

- Tác dụng không mong muốn của thuốc

Bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi, giới tính, thể trạng của bệnh nhân,

tiền sử bệnh, đặc điểm sinh lý bệnh, thông

tin lâm sàng

- Các xét nghiệm lipid máu lúc đói (TC,

TG, HDL-C, LDL-C), glucose máu, xét

giá chức năng thận (Creatinin)

- Các xét nghiệm lipid máu lúc đói (TC,

TG, HDL-C), xét nghiệm sinh hóa khác

- Các thuốc điều trị tại thời điểm T1, T2, T3 Tư vấn điều trị, hiệu chỉnh liều thuốc và thay đổi phác đồ điều trị (trong trường hợp cần thiết)

2.2.3.4 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị RLLPM

- Cơ sở ra quyết định dùng thuốc điều trị RLLPM

- Liều dùng cho bệnh nhân theo chức năng thận

- Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại RLLPM trên bệnh nhân

- Sự thay đổi nồng độ lipid máu trong quá trình điều trị

- Sự thay đổi chức năng gan, thận trong quá trình điều trị

2.2.4 Cơ sở đánh giá

2.2.4.1 Đánh giá thể trạng của bệnh nhân

Dựa trên chỉ số khối cơ thể (BMI): BMI = [Cân nặng (kg)] /[Chiều cao2 (m)] Phân loại thể trạng theo tiêu chuẩn của WHO năm 2000 áp dụng cho khu vực châu Á – Thái Bình Dương [59]

Bảng 2.1: Phân loại thể trạng theo tiêu chuẩn của WHO năm 2000 áp dụng châu

2.2.4.2 Đánh giá chức năng gan, thận của bệnh nhân

- Phân loại chức năng gan: ASAT/ALAT < 3 lần giới hạn bình thường, ASAT/ALAT > 3 lần giới hạn bình thường

- Chức năng thận của BN được đánh giá dựa vào độ thanh thải creatinin (Clcr) theo công thức Cockcroft-Gault:

(140 - tuổi) x Cân nặng (kg) (x 0,85 đối với nữ)

Độ thanh thải creatinin (ml/phút) =

Creatinin huyết thanh (micromol/l) x 0,81 Phân loại chức năng thận theo ngưỡng Clcr: phân loại Clcr ≥ 90 ml/ phút, Clcr 50-89 ml/phút, Clcr 30-49 ml/phút, Clcr < 30 ml/phút

2.2.4.3 Phân loại mức độ rối loạn lipid máu

Theo khuyến cáo NCEP ATP III [54]

Bảng 2.2: Phân loại mức độ rối loạn lipid máu

2.2.4.4 Phân loại các typ rối loạn lipid máu

Theo khuyến cáo của Hội vữa xơ động mạch Châu Âu [30]

Bảng 2.3: Phân loại các typ rối loạn lipid máu

Phân loại Cholesterol

(mmol/l)

LDL-C (mmol/l)

Triglycerid (mmol/l)

Bình thường < 5,2 < 3,4 < 1,7 Tăng cholesterol (Typ II a) ≥ 5,2 Và, hoặc ≥ 3,4 < 1,7 Tăng triglyceride (Typ IV) < 5,2 < 3,4 ≥ 1,7 Tăng lipid hỗn hợp (typ II b) ≥ 5,2 Và, hoặc ≥ 3,4 ≥ 1,7

2.2.4.5 Đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân

Theo khuyến cáo NCEP ATP III [54]

Không

Có

Hình 2.2: Các bước phân loại nguy cơ tim mạch của bệnh nhân

Bước 1: Kiểm tra bệnh nhân

- Bệnh mạch vành:

+ Tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định

+ Phẫu thuật mạch vành

+ Có bằng chứng rõ ràng về thiếu máu cơ tim cục bộ

- Hoặc các nguy cơ tương tự bệnh mạch vành:

+ Đái tháo đường

+ Bệnh động mạch ngoại biên, phình động mạch chủ bụng

Bước 2: Đếm số yếu tố nguy cơ của bệnh nhân

- Các yếu tố nguy cơ + Hút thuốc lá + Tăng huyết áp (≥ 140/90 mmHg hoặc đang dùng thuốc tăng huyết áp) + HDL-C thấp (<1.05 mmol/l)

+ Tiền sử gia đình bị BMV ( nam ≤ 55 tuổi, nữ ≤ 65 tuổi)

+ Tuổi (nam ≥ 45 tuổi, nữ ≥ 55 tuổi)

- Các yếu tố nguy cơ âm tính, HDL-C ≥ 1,55 mmol/l (nếu có trừ đi 1 yếu

tố nguy cơ)

Bước 3: Đánh giá nguy cơ bệnh mạch vành

trong vòng 10 năm theo Framingham

Nguy cơ cao trung bình

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ thấp Nguy cơ

cao

2.2.4.6 Đánh giá tương tác thuốc

Đánh giá tương thuốc theo phần mềm online http://www.drug.com, http://www.medscape.com Khi phần mềm phát hiện được tương tác xuất hiện trong đơn, tiến hành ghi nhận mức độ nghiêm trọng của tương tác Có tham khảo thêm Dược thư quốc gia Việt Nam của Bộ y tế, Stockey’s drug interactions ninth edition

Mức độ tương tác thuốc: - Mức độ nhẹ

- Mức độ trung bình

- Mức độ nghiêm trọng

2.2.4.7 Cơ sở ra quyết định dùng thuốc điều trị RLLPM

Cơ sở ra quyết định dùng thuốc điều trị RLLPM đánh giá theo khuyến cáo NCEP ATP III (xem mục 1.3.2.1, phụ lục 4) và ACC/AHA 2013 (mục 1.3.2.4)

Với khuyến cáo ACC/AHA 2013, uớc tính nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa (BTMXV) theo thang điểm tổng hợp (Pooled Cohort Risk Assessement Equation) được tính theo phần mềm online http://clincalc.com/Cardiology/ASCVD/PooledCohort.aspx Các yếu tố đưa vào công thức gồm: tuổi, giới tính, chủng tộc, thói quen hút thuốc, cholesterol máu, HDL-C, huyết áp tâm thu, có hay không dùng thuốc hạ áp, tình trạng ĐTĐ

2.2.4.8 Liều dùng cho bệnh nhân theo chức năng thận

Hiệu chỉnh liều thuốc điều trị RLLPM ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận được căn cứ theo Dược thư Quốc gia Việt Nam, AHFS Drug Information [6], [25] (theo phụ lục 4)

- Kiểm định t test so sánh các giá trị trung bình của cùng đối tượng, đánh giá

sự thay đổi chỉ số lipid máu sau mỗi khoảng thời gian sử dụng thuốc

- Sự khác biệt được coi có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05

- Kết quả được trình bày bằng bảng và biểu đồ