& B GIAO DC VA AO TO % VIN HAN LM KHOA HC VA CễNG NGH VIT NAM VIN HểA HC - - PHM TH THM NGHIấN CU TNG HP V M VềNG HP CHT AZIRIDIN, AZETIDIN, y?-LACTAM Chuyờn ngnh: Húa Hu c Mó s: 62.44.27.01 TểM TT LUN N TIN S HểA HC H ni 2013 Cụng trỡnh c hon thnh ti Vin Húa Hc- Vin Hn lõm Khoa hc v cụng ngh Vit nam Ngi hng dn khoa hc: GS.TS.Nguyn Vn Tuyn GS TSKH Ngụ Th Thun Phn bin 1: GS TSKHLu Vn Bụi Trng i hc Khoa hc T nhiờn - H ni Phn bin 2: GS TS Nguyn Vn Hựng Vin Húa sinh bin, Vin HLKHCN Vit Nam Phn bin 3: PGS TS Phan Vn Kim Vin Hn lõm KH & CN Vit Nam Lun ỏn s c bo v trc Hi ng cp Vin chm lun ỏn tin s hp ti Phũng hi tho Vin Húa Hc- Vin Khoa hc v cụng ngh Vit nam - S 18 - Hong Quc Vit, Cu Giy, H Ni Cú th tỡm hiu lun ỏn ti: - Th vin Quc gia Vit Nam Trung tõm thụng tin-Th vin, Vin Húa hc - Vin Hn lõm Khoa hc v Cụng ngh Vit Nam CC CễNG TRèNH C CễNG B LIấN QUAN N LUN N Sara Kenis, Matthias Dhooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Tornroos, Nguyen Van Tuyen and Norbert De Kimpe, Nucleophile-Directed Selective Transformation of cis-1- Tosyl-2-tosyloxymethyl-3(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and Benzo-Fused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A European Journal, 2013, 19, 5966-5971, ISSN 1521-3765 (SCI, IF = 5.925) Phm Th Thm, Phm Th Chớnh, ng Th Tuyt Anh, Ngụ Th Thun, Nguyn Vn Tuyn, Nghiờn cu tng hp lp th mt s hp cht beta-lactam, Tp Húa hc, 2012, 50(4B), Tr 214-216 Phm Th Thm, Phm Th Chớnh, Hong Th Phng, Phm AnhTuõn, ng Th Tuyt Anh, Ngụ Th Thun v Nguyn Vn Tuyn, Tng hp mt s hp cht cis-3- phenoxy-4phenyl-2-benzyl-P-lactam, Tp Húa hc 2012, 4B, 45-48 xPhm Th Thm, 3Nguyn Tin Dng, 1Phm Th Chớnh, 2Ngụ Th Thun, 1Nguyn Vn Tuyn, Nghiờn cu tng hp v phõn tớch cỏc ng phõn lp th ca cỏc hp cht P-lactam, Tp húa hc, 2013, 2AB, 18-21 ng Th Tuyt Anh1, Nguyn Vn Tuyn1, Phm Th Thm1, Phm Th Chớnh v Norbert De Kimpe2, Tng hp mt s dn xut ca 2-triflometylaziridin, Tp Húa hc, 2012, 4AB, 131-135 Pham Thi Tham, 1Pham The Chinh, 1Dang Thi Tuyet Anh, 2Ngo Thi Thuan, 1Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3- trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tp húa hc 2013, 51 (5A), 1216) Phm Th Thm1, Phm Th Chớnh1, ng Th Tuyt Anh1, Ngụ Th Thun2, Nguyn Vn Tuyn, Nghiờn cu tng hp v m vũng cA-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tp húa hc ch ng) Pham Thi Tham1, Pham The Chinh1, Ngo Thi Thuan2, Matthias D_hooghe 3, Norbert De Kimpe 3, Nguyen Van Tuyen4*, Ditosyl-3-trifluoromethylaziridin: synthesis and ring opening by dinucleophiles reagent, Proceedings of the 2nd VAST-KAST, NXb Khoa hc T nhiờn v Cụng ngh, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013,176-182.(Hi tho quc t) M U Cỏc hp cht vũng nh aziridin, azetidin v y9-lactam cú hot tớnh sinh hc lý thỳ nh khỏng khun, khỏng nm Ngoi ra, cỏc hp cht vũng cú sc cng vũng ln, cú kh nng phn ng ln nờn chỳng l cỏc synthon quan trng tong hp hu c v húa dc Cỏc hp cht aziridin, azetidin cú cha nhúm triflometyl (do flo cú õm in ln v bỏn kớnh Van der Waals nh) lm thay i tớnh cht lý, húa v hot tớnh sinh hc ca chỳng, vớ d thay i tớnh kim, tớnh a m, tng n nh chuyn húa quỏ trỡnh trao i cht Mc tiờu ca Lun ỏn l nghiờn cu cỏc phng phỏp tng hp chn lc lp th cỏc hp cht CF3-aziridin, CF3-azetidin v y9-lactam, ng thi nghiờn cu kh nng phn ng ca chỳng, c bit l kh nng m vũng chn lc cỏc hp cht ny bng nhiu tỏc nhõn nucleophin cú cu trỳc v tớnh cht húa lý khỏc nhm phỏt hin cỏc phng phỏp mi tng hp cỏc d vũng mi v cỏc hp cht khỏc cú cha CF3 v nit vi cu trỳc a dng ng dng húa dc hoc lm cỏc synthon quan trng tng hp hu c õy l hng nghiờn cu cũn rt mi lnh vc húa hc d vũng Trong cụng trỡnh ny, chỳng tụi nghiờn cu cỏc phng phỏp tng hp lp th cỏc hp cht triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiờn cu iu khin phn ng tng hp lp th cỏc hp cht y9-lactam bng tỏc nhõn phn ng cú hiu ng in t ln; nghiờn cu tng hp cỏc hp cht d vũng mi cú cu trỳc a dng, cú cha CF3 v nhiu hp cht mch thng cú cha CF3 v nit lm synthon tng hp hu c, húa dc nh kh nng phn ng m vũng chn lc lp th ca cỏc hp cht ny õy l cụng trỡnh nghiờn cu rt mi, cú ý ngha khoa hc v thc tin cao, gúp phn úng gúp cỏc lý thuyt lnh vc húa hc cỏc hp cht aziridin v azetidin cú cha nhúm CF3 CHNG 1: TNG QUAN Cỏc hp cht aziridin l nhng hp cht vũng cú sc cng vũng ln, ú chỳng rt d m vũng chuyn húa thnh cỏc hp cht cú hot tớnh sinh hc lý thỳ Mt khỏc rt nhiu hp cht thiờn nhiờn cú cha vũng aziridin c tỡm thy cú hot tớnh sinh hc cao nh: mitomycin A, B, C v azinomycin õy l cỏc thuc chng ung th c s dng lõm sng [1] Cỏc cht aziridin tng hp cú hot tớnh sinh hc lý thỳ nh axit 2-(4- amino-4cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) v axit 2-(3Mitomycin A: X=OMe, Y=Me, Z=H Mitomycin cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) l cỏc cht khỏng khun khỏng nm mnh [2,3] B: X=OMe, Y=H, Z=Me O Mitomycin X=NH2, Vỡ vy vicC:nghiờn cu tng hp cỏc hp cht aziridin c rt nhiu nh khoa Y=Me, Z=H hc quan tõm v l mt cú ý ngha khoa hc v thc tin 1.1 Cỏc phng phỏp tng hp aziridin 1.1.1 Tng hp aziridin t amino ancol A: R=H; Aziridin cú th c tng hp bng phn Azinomycin ng vũng húa ni phõn t cỏc dn xut 1,2-amino ancol Dn xut 1,2-amino ancol phn ng vi cỏc tỏc nhõn nh POCl3, SOCl2 chuyn nhúm OH thnh nhúm d tỏch X, sau ú thc hin phn ng vũng húa ni phõn t to aziridin theo s 1.1 vũng húa S 1.1 Phng phỏp n gin tong hp aziridin l phn ng vũng húa cỏc vicinal amino ancol Vớ d, t 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phn ng vi sunfuryl clorit to sunfamitat (9), sau ú x lớ nhit 70oC to vinyl aziridin (10) vi hiu sut 97% (s 1.2) [5] Kawamoto v Wills [6] ó thc hin phn ng ca amino ancol lp th 11 vi 70 Ph^T>^ dietyl azodicacboxylat (DEAD) v Ph3P dung mụi THF v thu c chiral aziridin 12 vi hiu xut 92% v chn lc ee t 99% (s 1.3).S S 1.3 O H DEAD PPh Tuyn P t^N^O-ớ-Bu Norbert deP Kimp v Nguyn Vn [7] ó tng hp c cis- aziridin vi N^^O-ớBu 12 y9-cloamin Cỏc dn THF hiu sut v chn lc lp th rt cao nh phn ng vũng húa cỏc 92% ee: xut y5-cloamin d dng tng hp t cỏc amino ancol qua phn ng clo húa vi s i cu hỡnh sn phm(s 1.4) H 16aN R r (99%) 16b R S 1.4 1.1.2 = HO H = Cl MeOH, un hing 15a R ng 1,3 lng b lng PCI5= 15b R =c CHCI3, un hi 1,1 ng lng R-^^(92 H VNH CHO 11 ng lng Et^N CH1CI2 HCI Tng hp aziridin t epoxit Tong hp aziridin t epoxit thng thụng qua phn ng m vũng epoxit [8] Tỏc nhõn azit to azido ancol Sau ú, azido ancol phn ng vi triphenylphotphin theo phn ng Staudinger [9] to oxazaphotphin sau ú chuyn húa thnh aziridin (s 1.5) TMSN-, Et02c> v C02Et Et02c OH } ( N3 C02Et 18 17 Et02c N3 Mt HO C02Et 19 PPh PPh S 1.5 TngEt0 t, Williams v cng s [10] 27-33 vi chn lc , ó tng C02Et Et02hp aziridin Et02c C02Et Y/ cp trờn c (s 1.6) lp th cao x/ theo phn ng ó N N H ỏ P NH H VNH h , 21 20 O \T *^ 300 húatheo O i: oxi 31 Sharpless ii: S 1.6 1.1.3 Tng hp aziridin t -Bu N v2^Ny-Q'O HA'^OH N 32 7H H N H /VH 33 a) Tng hp aziridin t cú s dng xỳc tỏc Cacbenoit l cacbon cú sỏu in t, cú kh nng phn ng rt cao, d dng tham gia phn ng vi imin to thnh aziridin Vớ d, phn ng tong hp cis-aziridin 36: cacbenoit c to t etyl diazoxetat 35 phn ng vi imin 34 cú mt xỳc tỏc axit Lewis (s 1.7) [11] S 1.7 Nagayama v cng s ó tng hp thnh cụng cis-aziridin 40 qua P phn ng mt giai on (one-pot) nh phn ng ca etyl diazoaxetat, andehit v amin VPh - 1.8) [12] bc cú mt xỳc tỏc Ytterbi triflat[(n(s + R 70 N 2C CHPh, PhC HO Yb(OT N2CHC0 Ph2CHN f)3 H2 Et C02 Trimetylsilyldiazometan 41 de dang phan ung em diu vai N- sunfonylaldimin 42 tao san pham the 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin 43 vai chon loc lap the cis cao [13] H Me3SiCHN2 R2 SiMe3 N=< ô W R2 R 10 ?2 S )V7{ HNH S0 R1 43 42 So dO 1.10 Etyl diazoaxetat tham gia phan ung dong vong [2+1] vai N-ankyl andimin 44 tao san pham chinh cis-aziridin 45 co mat xuc tac axit TfOH [14] Phnong phap tong hap aziridin tu imin sn dung xuc tac co rat nhieu uu diem nhu P san pham taol\Aph co chon loc lap the cao, dieu kien phan ung don-C02Et dung de tong N hap cac CF3-aziridin Me02C H H C02Et CH3CH2CN, -78C Me0,C b) Tong hap tu imin su dung sunfu ylit 44 45 cisltrans Phan ung cong cua sunfu ylit vai imin thu duac aziridin dieu kien phan ung em diu CoSo chedO tao1.11 aziridin tn sunfu ylit va imin qua hai buac (so 1.13) [16] Tuong tu, nhom nghien cuu cua Jean-Pierre [15] da tong hap cong cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat sn dung xuc tac BF3.Et2O (so 1.12) F 3C ]>-C02Et F3C Lewis N 46 So dO 1.12 axit + Hf C02Et dung mdi 1 R Ar"Ar R% R NP 50a 51 N b 51' c/sa đ}r^ X-, fransanti1 X R 2HS> r Betain _ â Giai on u ca phn ng cng ca ylit_ vo imin hỡnh thnh trng thỏi trung R NP gian betain Sau ú, hai ng phõn anti- v syn-betain 50a-b cú th hỡnh thnh ng thi RekFđR FK'N'p s + 48 1,'H S 1.13 Cu hỡnh dng trans (nhúm aza v sunfoni dng anti-periplanar so vi cỏc nhúm khỏc) ca mi betain c vũng húa to trans- 51a v cis-aziridin 51b Chiral t-butylsunớinylimin 57 mụi trng kim mnh t-BuOLi to thnh aziridin 55 vi hiu sut v chn lc lp th cao (s 1.14) [17] S 1.14 Mui sunfoni 56 l dn xut c to t oxatian Eliel, c s dng cung go/ imin 57 cú mt ca Et3P, cp trung tõm benzylic cho tosylimin, sau ú phn ng 7vi cis/trans to sn phm phenylaziridin 58 vi chn lc lp th ee cao T l hn hp cis/trans = rt 17:83 thu c ph thuc vo ỏn ng khụng gian ca dn xut th imin (s 1.16)[18] Ket qua ve dien tich Peak RetTime Type Width Area Heiqht Area # [min] [min] [mAO*s] [mAtJ] % 22.319MM 0.4793 1132.93909 39.39352 98 8064 24.124 MM 0.3358 13.68557 6.79277e-l 1.1936 Totals : 1146.62466 40.07280 May HPLC duac ghep noi vai MS cho chung toi xac dinh khoi cua hai chat tuang ung vai cac thai gian luu nhu sau: Hinh 3.18b: Pho MS cua hap chat a thai gian luu t=22.3 phut (trai) va MS cua hap chat a thai gian luu t=24.1 (phai) Tren sac ki pic co tR = 22,319 phut co khoi luang vai pic ion gia phan tu la 839,0 tuang ung vai [M+M+Na]+ (hinh 3.18b (trai)) Pic co thai gian luu 24,124 phut cung co pic ion gia phan tu la tuang ung vai [M+M+Na]+ (hinh 3.18b(phai)) Khang dinh pic va pic la hai dong phan lap the dang cis va trans vai dang cis la chiem uu the (cau dang cis da duac chung minh bang NMR) T ú cú th thy rng phng phỏp HPLC cho phộp tỏch v phõn tớch hai ng phõn cis v trans ca hp cht y9-lactam 220a T ú ta tớnh c chn lc lp th ca hp cht 220a l: , %di asteroisomerA - %di asteroisomerB de = %diasteroisomerA + %diasteroisomerB _1132.9390913 68557 d 100% = 1132.93909+13 68557 b Kt qu phõn tớch hp cht 220b i vi hp cht 220b phõn tớch bng mỏy HPLC chỳng tụi thu c sc (hỡnh 3.19): Hỡnh 3.19a Sc ký ca hp cht 220b Kt qu v din tớch pic: Signal 1: DAD1 B, Sig=260,16 Ref=360,100 Peak RetTime Type Width Area Heiqht Area u [min] [min] [mAU*s] [mAO] ư ư ư I _ _ _ _ _ _ _ I _ _ ưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưư_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I ưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưưư1 22.740 MM 0.5927 2824.48462 82.42580 98.3336 24.241 MM 0.2916 47.86233 1.39677 1.6664 Totals : I 2872.34695 83.82257 Tng t nh hp cht 220a, MS ca cỏc cht ng vi cỏc thi gian lu 22,74 phỳt v 24,241 phỳt cựng xut hin pic ion gi phõn t [M +M+Na] l 908,3 (hỡnh 3.19b) Khng nh hai cht thuc pic (t R=22,74) v pic (tR=24,241) l hai ng phõn cis-trans ca cựng mt hp cht Hỡnh 3.19b: Ph MS ca pic (tR=22,74) (trỏi) v pic (tR=24,241) (phi) T kt qu phõn tớch HPLC cho phộp tớnh chn lc lp th ca hp cht 220b l: de = 96,7 % c Kt qu phõn tớch hp cht 220c Sc ca hp cht 220c phõn tớch bng mỏy HPLC (hỡnh 3.20): Din tớch pic tng ng: Tng t nh cỏc hp cht ò-lactam 220a v 220b, ph MS ca cỏc pic (tR=22,229 phỳt) v pic (tR=24,417 phỳt) cựng xut hin pic ion gi phõn t [M+M+Na] l 810,3 (hỡnh 3.20b) khng nh pic v pic l hai ng phõn cis-trans ca cựng mt hp cht Hỡnh 3.20b: Ph MS ca pic (tR=22,229 phỳt) (trỏi) v pic (tR=24,417 phỳt) (phi) T kt qu phõn tớch HPLC, tớnh c chn lc lp th ca hp cht 220c l de = 96,8 d Kt qu phõn tớch hp cht 220d Sc ký ca hp cht 220d (hỡnh 3.21) Hỡnh 3.21a Sc ký ca hp cht 220d Din tớch pic tng ng: etTi Ty me pe 21 886 M M M 23 491 M Totals Widt h [win 0.46 84 0.78 51 Area [wAU*s] 1709.3 4778 32.052 29 1741.4 0007 Heig ht [mA 66.921 45 1.2586 68.1800 05 Are a 1 8442 Cng nh cỏc ò-lactam trờn, ph MS ca cỏc pic ng vi thi gian lu 21,886 phỳt v 23,491 phỳt cựng cú pic ion gi phõn t [M+M+Na] l 741,4 (hỡnh 3.21b) iu ú khng nh pic v pic l hai ng phõn cistran ca cựng mt cht Hỡnh 3.21b: Ph MS ca pic (trỏi) v pic (phi) T kt qu phõn tớch HPLC cho phộp xỏc nh chn lc lp th ca hp cht 220d l de = 96,3 % Túm li, phng phỏp HPLC ó c s dng hiu qu tỏch cỏc ng phõn lp th cis -trans ca cỏc hp cht y9-lactam 220a-d Cỏc cht ny cú chn lc lp th rt cao (de = 96,3 - 97,8 %) Nh vy, tng hp beta-lactam theo phng phỏp Staudinger s dng cỏc nhúm giu in t, cho phộp nhn c sn phm vi chn lc lp th cao (de ~ 97%) Nh vy, chỳng tụi ó tng hp thnh cụng cỏc cis--lactam bng phng phỏp la chn tỏc nhõn phn ng KT LUN Lun ỏn ó tong hp c 62 hp cht hu c cú cu trỳc a dng, lý thỳ, ú cú 40 hp cht mi Cu trỳc ca cỏc hp cht ó c chng minh y bng cỏc phng phỏp ph hin i nh: IR, 1H-NMR, 13CNMR, HSQC, HMBC, 19F-NMR, MS v HRMS ó tỡm cỏc phng phỏp mi thun li v hiu qu tng hp cỏc d vũng cha nhúm CF3 vi hiu sut v chn lc lp th cao, bao gm: hp cht CF3-aziridin, hp cht CF3-azetidin t cỏc nguyờn liu u d kim v r Chỳng tụi ó xõy dng phng phỏp iu khin tng hp lp th chn lc cỏc hp cht cis--lactam nh nhúm th cú hiu ng y in t mnh p dng phng phỏp ny ó tng hp c hp cht cis-y5-lactam cú chn lc lp th de ~ 97% Ln u tiờn ó phỏt hin kh nng m vũng cỏc hp cht CF 3- aziridin bng cỏc tỏc nhõn O-nucleophin v S-nucleophin to thnh 24 hp cht d vũng mi cú cu trỳc lý thỳ ó chng minh nh hng ln ca nhúm th CF3 n mt in t vũng dn n s thay i c bn c ch m vũng nh cỏc kt qu thc nghim v tớnh toỏn lý thuyt Ln u tiờn tỡm quy lut m vũng chn lc vi s khỏc bit gia cỏc tỏc nhõn Onucleophin (hard nucleophin) v 5-nucleophin (soft nucleophin): tỏc nhõn S-nucleophin u tiờn phn ng th S N1 nhúm OTs (soft electrophin) tỏc nhõn O-nucleophin ch tn cụng vo trớ C-2 ca vũng aziridin ó a phng phỏp mi, lý thỳ tng hp cỏc CF 3-azetidin bng phn ng m vũng CF3-aziridin s dng tỏc nhõn mono O-nucleophin, m hng mi hiu qu tng hp nhiu hp cht CF 3-azetidin mi, lm synthon cho tng hp hu c v húa dc Ln u tiờn ó chng minh cú s khỏc bit quan trng ca phn ng m vũng 2-CF3-azetidin v 2-CH3-azetidin bng tỏc nhõn ankyl halogenua Nucleophin halogenua tham gia phn ng m vũng 2-CF 3-azetidin ti C-4 to thnh dn xut halogen bc phn ng vi 2-CH 3-azetidin to thnh dn xut halogen bc nucleophin Cl- tn cụng C-2 NHNG IM MI CA LUN N Lun ỏn ó tong hp c 40 hp cht mi cú cu trỳc lý thỳ ó a phng phỏp mi tng hp cỏc hp cht CF3-aziridin, CF3-azetidin vi hiu sut v chn lc cao t cỏc hp cht imin cha nhúm CF3 Cỏc nhúm th cú hiu ng y in t ó c s dng rt hiu qu iu khin tng hp chn lc lp th cỏc hp cht cis-y5-lactam vi chn lc d.e ~98% ó phỏt hin kh nng m vũng chn lc cỏc hp cht CF3-aziridin bng cỏc tỏc nhõn -nucleophin v S-nucleophin to thnh cỏc hp cht d vũng mi cú cu trỳc lý thỳ Cỏc -nucleophin (hard nucleophin) tham gia phn ng m vũng (phn ng vi hard electrophin) cỏc Snucleophin (soft nucleophin) tham gia phn ng th SN1 vi nhúm OTs (soft electrophin) ó chng minh nh hng ln ca nhúm th CF3 n mt in t vũng dn n s thay i c bn c ch m vũng nh cỏc kt qu thc nghim v tớnh toỏn lý thuyt Lun ỏn ó a phng phỏp mi, lý thỳ tng hp cỏc CF3azetidin bng phn ng m vũng CF3-aziridin s dng tỏc nhõn mono oxinucleophin, m hng mi hiu qu tng hp nhiu hp cht CF3azetidin Ln u tiờn ó chng minh cú s khỏc bit quan trng ca phn ng m vũng 2-CF3-azetidin v 2-CH3-azetidin bng tỏc nhõn ankyl halogenua Nucleophin halogenua tham gia phn ng m vũng 2-CF3azetidin ti C-4 to thnh dn xut halogen bc phn ng vi 2CH3-azetidin to thnh dn xut halogen bc nucleophin Cl- tn cụng C-2 Ti liu tham kho For a rewiew see Kasai M, Kono M., Synlett., 1992, 778-815 Gerhart F., Higgins W., Tardif C., Ducep J., J Med Chem., 1990, 33, 21572162 Tanner M E., Miao S., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4073-4075 Helen M I Osborn and Joseph Sweeney, Tetrahedron, 2001, Vol 8, No 11, 1693-1715 Olofsson B., Wijtmmans R., and Somfai P., Tetrahedron, 2002, 58, 59795987 Kawamoto A M., and Wills M., J chem Soc., Perkin Trans.1, 2001, 19161925 Tuyen Nguyen Van, Norbert De Kimpe, Tetrahedron Lett., 2000, 56, 72997303 Hori R., Aoyama T., and Shioiri T., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9455 Yadav I S., Reddy B.V S., Rao M S., and Reddy P N., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5275 10 Williams A L., and Johnton J N., J Am Chem Soc., 2004, 126, 1612 11 Mayer M F., and Hossain M M., J Org Chem., 1998, 299 12 Nagayama S., and Kobayashi S., Chem Lett., 1998, 685 13 Hori R., Aoyama T., and Shioiri T., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9455 14 Williams A L., and Johnton J N., J Am Chem Soc., 2004, 126, 1612 15 Benoit Crousse, Satoru Narizuka, Daniốle Bonnet-Delpon, Jean-Pierre Bộguộ, Synlett, 2001, 5, 697-681 16 Robiette R., J Org Chem., 2006, 71, 2726 17 Morton D., Pearson D., Field R A., Stockman R A., Org Lett., 2004, 6, 2377 18 Solladiộ-Cavallo A., Roje M., Welter R., and Sunjic V., J Org Chem., 2004, 69, 1409 19 (a) Watson I D G., Yu L., and Yukin A K., Acc Chem Res., 2006, 39, 194 (b) Halfen J A., Curr Org Chem.,2005, 9, 657 20 Barthazy P., Worle M., Ruegger H., and Mezzetti A., Inorg Chem., 2000, 39, 4903 21 Sodergren M J., Alonso D A., Bedekar A.V., and Andersson P G., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6897 22 Dauban P., Saniere L., Tarrade, and Dodd R H., J Am Chem Soc., 2001, 123, 7707 23 (a) Ju Y., Varma R S., J Org Chem., 2006, 71, 135 (b) Van Brabandt W., Verniest G., De Smaele D., Duvey G., De Kimpe N., J Org Chem., 2006, 71, 7100 (c) Ghorai M K., Das K., Kumar A., Das A., Tetrahedron Lett.,2006, 47, 5393 24 Shono T., Matsumura Y., Katoh S., Ohshita J., Chem Lett., 1988, 1065 25 Fernỏndez-Megớa E., Montaos M A., Sardina F J., J Org Chem., 2000, 65, 6780 26 Norbert de Kimpe et all, Tetrahedron Lett, 1995, 36, 346-349 27 (a) Concellún J M., Bernad P L., Pộrez Andrộs J A., J Org Chem., 1997, 62, 8902 (b) Concellún J M., Bernad P L., Pộrez Andrộs J A., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1231 (c) Concellún J M., Reigo E., Bernad P L., Org Lett., 2002, 4, 1299 28 Prasad A., et al, Tetrahedron, 2003, 59, 1333 29 Gaertner V R., J Org Chem., 1967, 32, 2972 30 (a) Ngoc Tam T N., et al, J Org Chem., 2005, 70, 699 (b) Morimoto H., et al., Angew Chem., 2006, 45, 3146 (c) Karikomi M., Arai K., Toda T., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6059 31 Nadir U K., Arora A., Indian J Chem., Sect B, 1998, 37B, 163 32 Kiss L., Mangelinckx S., Fulop F., De Kimpe N., Org Lett., 2007, 9, 4399 33 Robin S., Rouseau G., Eur J Org Chem., 2000, 3007 34 Pannecouke X., Outurquin F., Paulmier C., Eur J Org Chem., 2002, 995 35 Ohno H., et al, J Org Chem., 2001, 66, 4909 36 De Nicola A., Einhorn C., Einhorn J., Luche J L., J Chem Soc., Chem Commun., 1994, 879 37 Couty F., Evano G., Rabasso N., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2407 38 (a) Gỹner, V.; Yildirir, S.; Ozỗelik, B,; Abbsoglu, U Il Farmaco, 2000, 55, 147 (b) Burnett, D.A.; Caplan, M.A.; Davis, H.R.Jr.; Burrier, R.E,; Clader, J.W J Med.Chem , 1994, 37, 1733 (c) Ojima, I P-Lactam Synthon Method: Enantiemerically Pure P-Lactam as Synthetic In termediates In the Organic Chemistry of P-Lactam, G.I.Georg (Ed), VCH, New York, 1993, chapter 4, pp 197-255 39 Cooper R.D.G., Bioorg Med.Chem., 1993, 1, 40 Penicillin V (J.C Sheehan), In Classics in Total Synthesis-Targets, Strategies, Methods, Nicolaou K C., Sorensen E J., Wiley-VCH, Weinheim, 1996, chapter 3, 41 41 De Risi C., Pollini G.P., Veronese A.C., Bertolasi V., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6995 42 (a) Arrieta A., Cossio F.P., Fernỏndez I., Gúmez-Gallego M., Lecea B., Mancheno M.J., Sierra M.A., J Am Chem Soc., 2000, 122, 11509 (b) Hegedus L., DAndrea S., J Org Chem., 1988, 53, 3113 43 Khajavi M.S., Sefidkon F., Hosseini S.S.S., J Chem Res., 1998, 724\ 44 Ghosez L., Marchand-Brynaert J., Com Org Synth., 1991, 5, 85 45 (a) Lee E C., Hodous B L., Bergin E., Shih C., Fu G.C., J Am Chem Soc., 2005, 127, 11586-11587 (b) Hashim Mahamed, Bimal K Banik, Heteroletters special issue, 2011, 1, 23-26 46 (a) Corey E J., Balanson R.D., Heterocycles, 1976, 5, 445 (b) Aratani M., Dunkerton L.V., Fukuyama T., Kishi Y., Kakoi H., Sugiura S., Inoue S., J Org Chem., 1975, 40, 2009 (c) Sha C.K., Ouyang S L., Hsieh D Y., Chang R C., J Org Chem., 1986, 51, 1490 47 Martens J., Scheunemann M., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1417 48 Harding K E., Burks S R., J.Org Chem., 1984, 49, 40 49 Baldwin J E., Adington R M., Robinson N G., J Chem Soc Chem Commun., 1987, 153 50 Ilaria Tirotta, Nathan L Fifer, Julia Eakins, Craig A Hutton, Tetrahedron Letters, 2013, 54, 7, 618-620 51 Keith OBrien, Keith o Proinsias, Fintan Kelleher, Tetrahedron Letters, 2013, 54, 19, 2395-2397 52 Manas K Ghorai, Kalpataru Das, Amit Kumar, Tetrahedron Letters, 2007, 48, 25, 4373-4377 53 Karen Mollet, Matthias D'hooghe, Leen Broeckx, Barbara Danneels, Tom Desmet, Norbert De Kimpe, Tetrahedron , 2013, 69, 12, 2603-2607 54 Alexander A Taubinger, Dieter Fenske, Joachim Podlech, Tetrahedron, 2008, 64, 37, 8659-8667 55 Baasner, B.; Hageman, H.; Tatlow, J C Organo-Fluorine Compounds, in: Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, E10a-c, additional and supplementary vol to the 4th ed., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart-New York, 1999 56 (a)Hagmann, K J Med Chem., 2008, 51, 4359 (b) Smart, B E Fluorine substituent effects (on bioactivity), J Fluorine Chem., 2001, 109, 3-11 (c) Schlosser, M.; Michel, D Tetrahedron, 1996, 52, 99 (d) Jensen, H H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols, M Chem Eur J., 2002, 8, 1218 57 Lin, P.; Jiang, J Tetrahderon, 2000, 56, 3635 58 Baldwin J.E., Adlington R M., ONeil I.A., J Chem Soc Chem Commun., 1989, 1852 59 Ian Fleming, Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, 2009 60 Pearson, R.G, Songstad, J.Amer.Chem.Soc., 1967, 89, 1827 61 Sara Kenis, Matthias Dhooghe, Guido Verniest, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Tuyen Van Nguyen, and Norbert De Kimpe, J Org Chem 2012, 77, 5982-5992 62 Ullrich, T.; Baumann, K.; Welzenbach, K.; Schmutz, S.; Camenisch, G.; Meingassner, J G.; Weitz-Schmidt, G Bioorg Med.Chem Lett., 2004, 14, 2483 63 Gỹner, V.; Yildirir, S.; ệz^elik, B,; Abbsoglu, U Il Farmaco 55, 147, 2000 64 Burnett, D.A.; Caplan, M.A.; Davis, H.R.Jr.; Burrier, R.E,; Clader, J.W J Med.Chem., 1994, 57, 1733 65 Ojima, I ò-Lactam Synthon Method: Enantimerically Pure ò-Lactam as Synthetic In termediates In the Organic Chemistry of ò-Lactam, G.I.Georg (Ed), VCH, New York, 1993, chapter 4, pp 197-255 and reference cited herein 66 De Kimpe, N Azetidines, Azetines, and Azetes: Monocylic in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, a review of the literature 19821995, Padwa, A (Ed), Elsevier, Oxford, 1996 67 H Staudinger, Justus Liebigs Ann Chem., 1907, 356, 51 - 123 68 Amit Basak; Runa Pal Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 2015-2018 69 70 A.-R Zhang, L He, X Wu, P.-L Shao, S Ye, Org Lett., 2008, 10, 277-28, E C Lee, B L Hodous, E Bergin, C Shih, G C Fu, J Am Chem Soc., 2005, 127, 11586-11587 71 72 73 Hashim Mahamed; Bimal K Banik Heteroletters special issue, 2011, 1, 23-26, Lei Jiao, Yong Liang; Jiaxi Xu J.AM.Chem.Soc., 2006, 128, 60606069, Ahmed Abouabdellah, Jean-Pierre Bộguộ, Daniốle Bonnet-Delpon, Truong Thi Thanh Nga J.Org.Chem., 1997, 62, 8826-8833, 74 Michaut, V.; Metz, F.; Paris, J.-M.; Plaquevent, J.-C J Fluorine Chem 2007, 128, 889 75 Crousse et al., Synlett, 2001, 5, 679-681 76 Davoli et al., Tetrahedron, 2001, 57, 1801 CC CễNG TRèNH C CễNG B LIấN QUAN N LUN N Sara Kenis, Matthias Dhooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Tornroos, Nguyen Van Tuyen and Norbert De Kimpe, NucleophileDirected Selective Transformation of cis-1-Tosyl-2-tosyloxymethyl- 3(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and BenzoFused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A European Journal, 2013, 19, 5966-5971, ISSN 15213765 (SCI, IF = 5.925) Phm Th Thm, Phm Th Chớnh, ng Th Tuyt Anh, Ngụ Th Thun, Nguyn Vn Tuyn, Nghiờn cu tong hp lp th mt s hp cht beta-lactam, Tp Húa hc, 2012, 50(4B), Tr 214-216 Phm Th Thm, Phm Th Chớnh, Hong Th Phng, Phm AnhTuõn, ng Th Tuyt Anh, Ngụ Th Thun v Nguyn Vn Tuyn, Tng hp mt s hp cht cis-3-phenoxy-4-phenyl-2-benzylP-lactam, Tp Húa hc 2012, 4B, 45-48 JPhm Th Thm, 3Nguyn Tin Dng, 1Phm Th Chớnh, 2Ngụ Th Thun, 1Nguyn Vn Tuyn, Nghiờn cu tng hp v phõn tớch cỏc ng phõn lp th ca cỏc hp cht P-lactam, Tp húa hc, 2013, 2AB, 18-21 ng Th Tuyt Anh1, Nguyn Vn Tuyn1, Phm Th Thm1, Phm Th Chớnh v Norbert De Kimpe2, Tng hp mt s dn xut ca 2triflometylaziridin, Tp Húa hc, 2012, 4AB, 131-135 Pham Thi Tham, 1Pham The Chinh, 1Dang Thi Tuyet Anh, 2Ngo Thi Thuan, 1Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3-trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tp húa hc 2013, 51 (5A), 12-16) Phm Th Thm1, Phm Th Chớnh1, ng Th Tuyt Anh1, Ngụ Th Thun2, Nguyn Vn Tuyn, Nghiờn cu tng hp v m vũng cAtosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tp húa hc ch ng) [...]... nghiên cứu tong hợp và chuyển hóa các hợp chất này có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao Sau khi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp aziridin, azetidin và y 9lactam chúng tôi đã lựa chọn phương pháp mới, hiện đại, có hiệu suất cao và phù hợp với điều kiện tại Việt Nam để tổng hợp các lớp chất này Chúng tôi đã chọn hai phương pháp tổng hợp aziridin là vòng hóa các hợp chất fí- cloamin, tổng hợp aziridin... hydroxylase và acylase 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp P -lactam trong hóa học a) Vòng hóa fî-amino axit và fî-amino este Phương pháp tong hợp fî-lacatam từ phản ứng vòng hóa các fî-amino axit và fî-amino este đã được nghiên cứu từ rất lâu Có rất nhiều fî-amino axit đã được vòng hóa để tổng hợp fî -lactam Phân tích tổng hợp ngược penicillin V 137 cho thấy penicillin V có thể được tổng hợp từ phản ứng vòng hóa. .. aziridin từ imin với xúc tác axit Lewis Phương pháp vòng hóa các Y-cloamin và mở vòng aziridin được áp dụng để tổng hợp azetidin và phương pháp kinh điển của Staudinger để tổng hợp y5 -lactam CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 2.1.1 Hóa chất và thiết bị Hóa chất và dung môi Các hóa chất phục vụ cho việc tổng hợp hữu cơ và dung môi được mua của hãng Merck (Đức) và Aldrich (Mỹ) Silica gel cho sắc ký cột 100 - 200... quan trọng để tổng hợp các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin Các hợp chất vòng bé dễ dàng được mở vòng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học [38 (b)] (sơ đồ 1.41a) R2 hc R3 N' R4 R1 124 S 1.3.1 Con đường tổng hợp P -lactam của vi sinh vật Các sinh vật Penicillium, Cephalosporium và Streptomyces có khả năng tong hợp penicillin và cephalosporin... hình thành các cis-fi -lactam hay trans-fi -lactam [45] 1.4 Các chuyển hóa aziridin, azetidin, ^ -lactam tiêu biểu Aziridin, azetidin, ß -lactam [1] là các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú, ngoài ra chúng còn là các synthon quan trọng trong tong hợp hữu cơ, hóa dược Trong mục này, đề cập đến một số chuyển hóa tiêu biểu của aziridin, azetidin và lactam Một trong những chuyển hóa tiêu biểu của aziridin... 1.18 1.2 Các phương pháp tổng hợp azetidin Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh là lớp chất có hoạt tính sinh học quan trọng ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược Mặt khác, do azetidin có sức căng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên các chất này còn là synthon quan trọng trong tong hợp hữu cơ 1.2.1 Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin Phản ứng vòng hóa Ỵ-halogen imin 65 dưới... (Merck) 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu Đe xác định cấu trúc các chất hữu cơ tổng hợp được, chúng tôi tiến hành các phương pháp sau: - Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được đo trên máy Gallenkamp của Anh tại phòng thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ - Viện Hoá học - Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam - Phổ hồng ngoại (IR) Phổ IR của các chất nghiên cứu được ghi trên máy... môi CDCl3 và TMS là chất chuẩn tại Khoa Hóa Sinh, Đại học Ghent, Vương quốc Bỉ Phổ 19F-NMR (282 MHz) được đo trên máy JEOL ECLIPSE+ với dung môi CDCl3 và CFCl3 là chất chuẩn tại Khoa Hóa Sinh, Đại học Ghent, Vương quốc Bỉ - Phổ khối lượng (MS và HRMS) Phổ khối MS và Phổ HRMS (ESI) của các chất nghiên cứu được ghi trên LC- MSD- Trap- SL tại phòng Cấu trúc, Viện Hoá học- Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ... tiền chất 116 (sơ đồ 1.40) S -78°c - (-30°C), LiHMDS R = Me 30 : 70 R = 78 % Sơ đồ 1.40 1.3 Các phương pháp tổng hợp ^ -lactam Các hợp chất có chứa vòng ß -lactam có rất nhiều ứng dụng như penicilin 118, cephacilin 119 là các kháng sinh pho biến Hợp chất ß- lactam 120 còn được biết đến như một chất có khả năng làm giảm cholesterol [38] Ngoài ra, ß -lactam còn là các synthon [38 (c)] rất quan trọng để tổng. .. 95 R = SiMe3 74% Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 phản ứng mở vòng các Sơ đồ 1.27 aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác MgBr2 (sơ đồ 1.28) 1.2 8hợp azetidin từ aziridin 1.2.3 Sơ đ Tổng Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tong hợp azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin Họ đã phát trien quá trình mở vòng aziridin 101 bởi tác nhân