ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ hóa CHẤT BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐƯỜNG mật= 1

Liên quan giữa thời gian STTB 1 năm và đáp ứng điều trị...57 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đường mật cholangiocarcinoma là bệnh lý ác tính của các tế bào biểu mô hệ thống đường mật từ trong gan đ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN VĂN HIẾU

HÀ NỘI - 2015

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Các

số liệu, kết quả trong nghiên cứu là trung thực và chưa có tác giả nào công bố

Hà nội, ngày 4 tháng 11 năm 2015

TÁC GIẢ LUẬN VĂN

Nguyễn Thị Bích Phượng

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, chúng tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu – Trưởng khoa Ung bướu và Chăm sóc giảm nhẹ-Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội, nguyên Chủ nhiệm bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nôi, nguyên Phó giám đốc Bệnh viện K, người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Chúng tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, Phó trưởng khoa Ung bướu-CSGN, bệnh viện Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tận tình dìu dắt, dạy bảo tôi từ khi tôi bắt đầu bước vào nội trú

Chúng tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, bệnh viện trường Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện K đã tạo điều kiện để tôi thực hiện luận văn này.

Cuối cùng, chúng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến gia đình và những người bạn đã luôn ủng hộ, động viên chúng tôi.

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 4 tháng 11 năm 2015

Học viên

Nguyễn Thị Bích Phượng

DANH MỤC CÁC CHŨ VIẾT TẮT

AJCC American Joint Commitee on Cancer

(Hiệp hội ung thư Mỹ)

CLVT Cắt lớp vi tính

ĐƯMP Đáp ứng một phần

GEMCAPE Gemcitabine - Capecitabine

GEMCIS Gemcitabine - Cisplatin

GemOX Gemcitabine - Oxaliplatin

GemFOX Gemcitabine – Oxaliplatin – 5FU

RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc)

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results

Cơ quan giám sát, dịch tễ và kết quả cuối cùng Hoa KìSTKTT Sống thêm không tiến triển

STTB Sống thêm toàn bộ

TNM Khối u (Tumor), Hạch (Node), Di căn xa (Metastatic)

UICC Hiệp hội Quốc tế chống ung thư

(International Union for Cancer Control)

UTĐMNG Ung thư đường mật ngoài gan

UTĐMRG Ung thư đường mật rốn gan

UTĐM ÔMC Ung thư đường mật ống mật chủ

UTĐMTG Ung thư đường mật trong gan

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Yếu tố nguy cơ 3

1.2 Giải phẫu đường mật 5

1.2.1 Hệ thống đường mật trong gan và ngoài gan 5

1.3 Phân loại ung thư đường mật 7

1.4 Chẩn đoán ung thư đường mật 8

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng 8

1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng 9

1.4.3 Đặc điểm và chẩn đoán mô bệnh học trong ung thư đường mật 14

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn 16

1.5 Điều trị ung thư đường mật 19

1.5.1 Điều trị phẫu thuật ung thư đường mật 19

1.5.2 Điều trị hóa trị trong ung thư đường mật 21

1.5.3 Các thuốc điều trị trúng đích 25

1.5.4 Các hóa chất được sử dụng trong nghiên cứu 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả lâm sàng hồi cứu kết hợp tiến cứu 31

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 31

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 31

2.2.4 Nội dung nghiên cứu 32

2.2.5 Phân tích và xử lý số liệu 36

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 37

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 39

3.1.1 Triệu chứng lâm sàng 39

3.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng 43

3.2 Kết quả điều trị ung thư đường mật 46

3.2.1 Phương pháp điều trị 46

3.2.2 Độc tính 47

3.2.3 Đáp ứng điều trị 49

3.2.4 Thời gian sống thêm 52

Chương 4: BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 58

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 58

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 63

4.2 Đáp ứng điều trị 66

4.3 Độc tính 69

4.4 Thời gian sống thêm 73

4.4.1 Thời gian sống thêm không tiến triển 73

4.4.2 Thời gian sống thêm toàn bộ 76

4.4.3 Thời gian sống thêm toàn bộ với phác đồ điều trị 77

4.4.4 Thời gian sống thêm toàn bộ và tình trạng bệnh 79

KẾT LUẬN 82

KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Giai đoạn UTĐMTG theo AJCC 2010 17

Bảng 1.2: Giai đoạn UTĐM rốn gan theo AJCC 2010 18

Bảng 1.3: Giai đoạn UTĐM ống mật chủ theo AJCC 2010 19

Bảng 1.4: Bảng tóm tắt độc tính các thuốc thuộc nhóm platinum 29

Bảng 2.1: Phân độ độc tính của hóa chất trên huyết học và chức năng gan thận 35

Bảng 3.1: Yếu tố nguy cơ 40

Bảng 3.2 Thời gian phát hiện bệnh (tháng) 41

Bảng 3.3 Thời gian phát hiện tái phát (tháng) 41

Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng 42

Bảng 3.5 Đặc điểm của UTĐM giai đoạn muộn trên cắt lớp vi tính 44

Bảng 3.6 Đặc điểm tái phát di căn 45

Bảng 3.7 Nồng độ CA 19.9 trước điều trị 45

Bảng 3.8 Phân loại giải phẫu bệnh 46

Bảng 3.9 Phương pháp điều trị 46

Bảng 3.10 Độc tính hóa trị lên máu ngoại vi 47

Bảng 3.11 Độc tính lên chức năng gan thận 48

Bảng 3.12 Đáp ứng điều trị 49

Bảng 3.13 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với phác đồ điều trị 50

Bảng 3.14 Liên quan giữa ĐƯĐT với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 51

Bảng 3.14 Liên quan giữa thời gian STKTT với phác đồ hóa trị 53

Bảng 3.15 Liên quan giữa thời gian STTB 1 năm với phác đồ điều trị 55

Bảng 3.16 Liên quan giữa tỷ lệ STTB 1 năm theo tình trạng bệnh 56

Bảng 3.17 Liên quan giữa thời gian STTB 1 năm với đáp ứng điều trị 57

Bảng 4.1: Tỉ lệ đáp ứng sau điều trị với một số phác đồ hóa chất trên bệnh nhân ung thư đường mật của một số nghiên cứu 68

Bảng 4.2: Tỷ lệ độc tính độ III và IV của một số nghiên cứu 72

Bảng 4.3: Kết quả thời gian STKTT của một số nghiên cứu 75

Bảng 4.4 Bảng kết quả sống thêm toàn bộ của một số nghiên cứu 80

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1: Giới hạn vị trí UTĐM 8

Hình 1.2: Hình ảnh chụp CLVT của UTĐMTG 12

Hình 1.3: Các hình thái u đường mật trong gan 15

Hình 1.4: Chuyển hóa Gemcitabine trong tế bào 26

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi 39

Biểu đồ 3.2 Phân bố giới 40

Biểu đồ 3.3 Lý do vào viện 42

Biểu đồ 3.4: Vị trí ung thư đường mật 43

Biểu đồ 3.5 Độc tính nặng của các phác đồ hóa trị 48

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ kiểm soát bệnh 49

Đồ thị 3.1 Thời gian sống thêm không tiến triển 52

Đồ thị 3.2: Liên quan giữa thời gian STKTT với phác đồ hóa trị 53

Đồ thị 3.3 Thời gian sống thêm toàn bộ 54

Đồ thị 3.4 Thời gian sống thêm theo phác đồ điều trị 55

Đồ thị 3.5 Liên quan giữa thời gian STTB và tình trạng bệnh 56

Đồ thị 3.6 Liên quan giữa thời gian STTB 1 năm và đáp ứng điều trị 57

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đường mật (cholangiocarcinoma) là bệnh lý ác tính của các tế bào biểu mô hệ thống đường mật từ trong gan đến ngoài gan, không bao gồm đường mật phụ (túi mật, ống túi mật) và bóng Vater [1]

Khác với ung thư tế bào gan nguyên phát, ung thư đường mật là mộtbệnh hiếm gặp Theo thống kê SEER năm 2012, ung thư đường mật chỉchiếm chưa đến 3% các bệnh ung thư tại đường tiêu hóa [1],[ 2] Tại Mỹ,trung bình mỗi năm có khoảng 2000-3000 ca mới mắc bệnh, với tỷ lệ mắc0,46-1/100.000 [3] Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư đường mật, đặc biệt làung thư đường mật trong gan đang gia tăng, tính trung bình mỗi năm tăng 9%[4],[5] Tại Việt Nam, đến nay chưa có các nghiên cứu khảo sát về UTĐMtrên tầm cỡ quốc gia mà chỉ có các số liệu đơn lẻ mang tính khu vực Theobáo cáo của Hội nghị gan mật quốc gia năm 2006, tỷ lệ ung thư đường mậtchỉ chiếm 5,79 % trong tổng số 6177 bệnh nhân có các bệnh gan mật đếnkhám tại bệnh viện Việt Đức giai đoạn 2001-2005 [6]

Ung thư đường mật là bệnh lý hiếm gặp và có tiên lượng rất xấu Phẫuthuật là phương pháp điều trị triệt căn cơ bản Tuy nhiên do đặc điểm bệnhtiến triển nhanh, triệu chứng không đặc hiệu, chẩn đoán bệnh thường ở giaiđoạn muộn mà có tới 70-80% bệnh nhân ung thư đường mật đến viện khôngcòn khả năng phẫu thuật triệt căn [7] Mặt khác, ung thư nằm ở vị trí giải phẫukhó khăn nên kết quả điều trị phẫu thuật còn hạn chế với tỷ lệ sống thêm 5năm chỉ đạt 20-30% [7],[8],[9] Điều trị ung thư đường mật giai đoạn muộn

và tái phát còn nhiều khó khăn và thách thức, phần lớn BN chỉ điều trị triệuchứng Xạ trị trong ung thư đường mật ít có hiệu quả Hóa trị trước kia cũngchưa đem lại những kết quả khả quan đối với ung thư đường mật Gần đây,với sự ra đời của các thuốc mới với các phác đồ mới, điều trị hóa chất chobệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn muộn hoặc tái phát di căn đã đượcnghiên cứu và áp dụng Nhiều phác đồ hóa trị đã được sử dụng trong thựchành lâm sàng, trong đó phác đồ dựa trên nền tảng Gemcitabine được xem

là phác đồ đem lại hiệu quả trong điều trị ung thư đường mật giai đoạnmuộn nhằm giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh

nhân [10],[11],[12],[13] Ở nước ta hiện nay, ít có công trình nghiên cứu vềđiều trị hóa chất ung thư đường mật, đặc biệt đối với bệnh nhân ở giai đoạnmuộn hoặc tái phát di căn.

Vì vậy chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bệnh nhân ung thư đường mật” với hai mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư đường mật không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn hoặc tái phát di căn sau điều trị.

2 Đánh giá kết quả điều trị phác đồ hóa chất có Gemcitabine nhóm bệnh nhân trên.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư biểu mô đường mật chiếm khoảng 3% các khối u ác tính đườngtiêu hóa [1] Tỷ lệ mắc ở Mỹ thống kê khoảng 1-2/100.000 dân Theo số liệuthống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, rất khó có thể biết con số chính xác tỷ lệmắc của bệnh vì ung thư đường mật trong gan được xếp chung với các khối u áctính của gan [3] Trong khi đó ung thư đường mật ngoài gan được phân loại riêngbiệt Ở Mỹ, hàng năm có khoảng 35.660 trường hợp ung thư gan nguyên phát, trong

đó có khoảng 15% là ung thư đường mật trong gan [3],[4],[14],[15],[16]

Cũng như các bệnh ung thư khác, tỷ lệ mắc ung thư đường mật tăng lêntheo tuổi Ung thư đường mật hay gặp nhất ở độ tuổi từ 50-70 tuổi [17], [18]

Về tỷ lệ mắc bệnh theo giới, trái ngược với ung thu túi mật, tỷ lệ mắc ungthư đường mật ở nam cao hơn ở nữ Điều này có thể giải thích do nam có tỷ lệmắc viêm túi mật mãn tính là cao hơn ở nữ [18]

Tại Việt Nam, chưa có các nghiên cứu thống kê đầy đủ về dịch tễ học củariêng ung thư đường mật

1.1.2 Yếu tố nguy cơ

Một số yếu tố nguy cơ ung thư đường mật đã được chứng minh Tại Hoa Kỳ,Châu Âu và các nước phát triển khác, các yếu tố nguy cơ chính gây bệnh là viêm

xơ đường mật nguyên phát (PSC) và các bệnh lý bẩm sinh của đường mật (u nangống mật chủ) Ngược lại tại Việt Nam và các nước đang phát triển thì yếu tố nguy

cơ chính lại là sỏi mật và viêm nhiễm đường mật mạn tính [19], [20], [21]

 Viêm xơ đường mật nguyên phát (PSC: Primary Slerosing Cholangitis)

PSC là tổn thương viêm đường mật dẫn đến xơ hóa và biến đổi cấu trúc tếbào niêm mạc của đường mật trong gan hoặc đường mật ngoài gan PSC có liênquan chặt chẽ với viêm loét đại tràng (Ulcerative Colitis); khoảng 90 phần trămbệnh nhân PSC có triệu chứng viêm đại tràng [22], [23].

Tỷ lệ mắc ung thư đường mật ở bệnh nhân PSC được ước tính vào khoảng0,6 đến 1,5 phần trăm mỗi năm, nguy cơ mắc trong cả cuộc đời từ 10 đến 15%.Tuy nhiên, tỷ lệ này là cao hơn nhiều (30% hoặc hơn) khi khám nghiệm tử thicác bệnh nhân tử vong do ung thư đường mật [24]

Cơ chế bệnh sinh ung thư đường mật ở các bệnh nhân mắc PSC, phát triểnthành ung thư đường mật chưa được hiểu rõ Mặc dù đã có một số nghiên cứu đãđược tiến hành nhằm tìm hiểu về vấn đề này, tuy nhiên chưa cho kết quả rõ ràng

 U nang ống mật chủ

U nang ống mật chủ là một bệnh hiếm gặp, biểu hiện bởi sự giãn nở nangbẩm sinh của ống mật Mật ứ trong nang dẫn đến tình trạng viêm mạn tínhđường mật, lâu dần tiến triển thành ung thư đường mật [25] Có từ 10 đến 20%bệnh nhân u nang ống mật chủ sẽ phát triển thành ung thư đường mật nếu nhưkhông được phẫu thuật cắt bỏ [1]

 Sán lá gan

Ước tính trên thế giới có 17 triệu người mắc sán lá gan, chủ yếu tại ĐôngNam Á và Trung Quốc Những ký sinh trùng này dẫn đến viêm mãn tính củaống dẫn mật Tỷ lệ ung thư đường mật ở các nước này đứng vào hàng cao nhấtthế giới (87/100.000 dân) [1], [21] Các loại sán lá gan liên quan nhiều nhất đến

ung thư đường mật là Opisthorchis viverrini và Clonorchis sinensis [21], [26].

Trên những bệnh nhân mắc sán lá gan, tổn thương gan bị hủy hoại, viêm mạnnên việc chẩn đoán dựa trên hình ảnh gặp nhiều khó khăn, cần nhiều xét nghiệmphân biệt [27], [28]

 Sỏi đường mật

Sỏi đường mật rất hay gặp ở các nước đang phát triển và nguyên nhân chủ yếucũng là do nhiễm sán và giun Đây cũng là một yếu tố nguy cơ của ung thư đườngmật Theo báo cáo tổng kết về ung thư đường mật tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đứcgiai đoạn 2002-2005 ung thư đường mật có sỏi kèm theo là 28,5% [29],[ 30].

 Virus viêm gan và các yếu tố nguy cơ khác

Gần đây vai trò của virus viêm gan B, viêm gan C thậm trí cả HIV đã đượcbáo cáo là yếu tố nguy cơ của UTĐM tuy nhiên chưa rõ ràng [31]

Bất thường nối ống mật-tụy có thể dẫn đến tình trạng viêm mạn tính trongống mật thông qua các dịch mật tụy trào ngược vào đường mật [1]

Chất gây UTĐM được đề cập nhiều nhất đến là thorotrast (thorium dioxide)chất tương phản vô tuyến sử dụng trong những năm 1930-1960, dẫn đến ung thưđường mật sau một thời gian tiềm ẩn 16-25 năm [1],[ 25]

Ngoài ra hút thuốc lá, béo phì, bệnh gan do rượu, bệnh tiểu đường có thể làmtăng nguy cơ UTĐM cũng như nhiều loại ung thư khác [15]

1.2.Giải phẫu đường mật

1.2.1 Hệ thống đường mật trong gan và ngoài gan

Hệ thống đường mật được ví như một cây chia nhiều nhánh với nhiều cấpkhác nhau, về mặt giải phẫu dựa vào vị trí và sự liên quan với gan mà phân chiathành đường mật trong gan và ngoài gan với gianh giới là chỗ phân chia thứ 2của cây đường mật ( tương ứng với đường mật phân thùy), ở trên là đường mậttrong gan, ở dưới là đường mật ngoài gan Như vậy đường mật ngoài gan baogồm ống gan phải, ống gan trái, ống gan chung, ống túi mật, túi mật, ống mậtchủ [32]

Dịch mật từ các tế bào gan tiết ra được đổ vào đường mật Đường mậtđược bắt đầu từ các tiểu quản mật, chúng không có thành riêng mà được giới hạnbởi 2-3 màng tế bào gan lân cận, các tiểu quản mật tập hợp thành những ống lớnhơn ở ngoại vi tiểu thuỳ gan, thành ống này được cấu trúc từ các tế bào biểu môđường mật, các ống nhỏ này hợp thành ống gan tiểu thuỳ rồi thành ống hạ phân

thùy (HPT) Ống mật đi kèm tĩnh mạch cửa, động mạch gan trong bộ ba thànhphần khoảng cửa (ống mật, động mạch gan, tĩnh mạch cửa) Tĩnh mạch cửa vàđộng mạch gan dẫn lưu máu vào gan, cũng phân nhánh với kích thước thu nhỏdần đến tận tiểu thuỳ gan Hệ thống đường mật có hướng dẫn lưu ngược lại: hợpdần tạo thành những nhánh lớn hơn hướng về rốn gan Cả 3 thành phần này đềuđược bao bọc bởi bao xơ (bao Glisson) Ở trong các hạ phân thùy các nhánhđộng mạch các nhánh đường mật thường đi trước tĩnh mạch cửa tương ứng, thôngthường các ống mật ở hạ phân thùy trong gan phải hợp thành ống gan phải và các ốngmật ở hạ phân thùy trong gan trái hợp thành ống gan trái Hai ống gan này sẽ hợp lạivới nhau ở trước trên và hơi lệch sang phải chỗ chia đôi của tĩnh mạch cửa để tạothành ống gan chung Thành ống mật mảnh, bên trong được lót bởi lớp tế bào thượng

bì, bên ngoài có lớp mô xơ, sợi đàn hồi và một ít sợi cơ trơn

Do đường mật trong gan có các gấp khúc của các nhánh phân thuỳ, mặtkhác đường mật trong gan chia ra các nhánh thuộc nhiều cấp chồng lên nhautheo các mặt phẳng chồng lên nhau nên làm khó thêm cho việc phát hiện tổnthương trên hình ảnh xquang

Ống gan phải và ống gan trái hợp với nhau tạo nên ống gan chung Ốnggan chung cùng với ống túi mật đổ xuống ống mật chủ rồi đổ xuống tá tràng.Ống gan chung và ống mật chủ là đường dẫn mật chính, túi mật và ống túi mật làđường dẫn mật phụ Đường dẫn mật ngoài gan gồm có ống gan chung, ống mậtchủ, túi mật và ống túi mật Ống gan chung nằm ở bờ tự do của mạc nối nhỏ ốngnày dài 2 - 4cm, đường kính khoảng 5mm

Ống mật chủ dài trung bình 5 - 6cm, đường kính khoảng 5 - 6mm đượcchia làm 4 đoạn: đoạn cuống gan, đoạn sau tá tràng, đoạn sau tuỵ và đoạn trongthành tá tràng Sau khi ra khỏi cuống gan ống mật chủ đi chếch sang phải cùngvới ống Wirsung đổ vào tá tràng qua bóng Vater, chung quanh là cơ trơn Oddi

có vai trò điều tiết mật

Túi mật hình bầu dục nằm ở mặt dưới gan Phần tổ chức gan dính với mặttrên túi mật được gọi là giường túi mật Ống cổ túi mật nhỏ và thường đổ vào bờphải của ống gan chung

1.3.Phân loại ung thư đường mật

Đường mật hay hệ thống dẫn lưu mật bao gồm đường mật trong gan, đườngmật ngoài gan (tức đường mật chính) và đường mật phụ bao gồm túi mật và ốngtúi mật Thuật ngữ ung thư đường mật trước kia thường hay hiểu nhầm và chưađược định nghĩa rõ ràng Từ năm 1999, thuật ngữ ung thư đường mật đã đượcđịnh nghĩa lại một cách rõ ràng và chi tiết

Ung thư đường mật hay Cholangiocarcinoma là thuật ngữ để chỉ tất cả cáckhối u phát triển từ biểu mô đường mật chính bao gồm đường mật trong gan,đường mật ngoài gan trừ túi mật và ống túi mật (đường mật phụ) Trong phạm viluận văn này khi nói ung thư đường mật chúng ta hiểu là ung thư đường mậtchính trừ ung thư túi mật ống túi mật và u bóng Vater

Ung thư đường mật được phân loại ra các thể khác nhau dựa vào vị trí giảiphẫu: trong gan, rốn gan và ống mật chủ Ung thư đường mật trong gan(intrahepatic cholangiocarcinoma) là khối u xuất phát từ biểu mô đường mậttrong gan biểu hiện là các khối ở gan, trong khi ung thư đường mật rốn gan (hilarcholangiocarcinoma) được biết đến với tên khác là u Klastkin bao gồm ống ganphải, ống gan trái và ống gan chung Ung thư đường mật ống mật chủ (distalcholangiocarcinoma) là khối u xuất phát từ đường mật ngoài gan từ ống mật chủbao gồm cả đoạn chạy trong đầu tụy và đoạn sau tá tràng Trong 3 type trên thìung thư đường mật rốn gan (U Klastkin) là type phổ biến nhất

Do dịch tễ học, nguyên nhân và phương pháp điều trị khác nên khối u của túimật được xếp vào nhóm riêng

Hình 1.1: Giới hạn vị trí UTĐM Nguồn S Rizvi và G J Gores (2013), "Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma", Gastroenterology 145(6), tr 1215-29 1.4 Chẩn đoán ung thư đường mật.

Với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, và sự hiểu biết ngày càng đầy đủ về

cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán UTĐM không còn là vấn đề khó đối với y học ngàynay, tuy nhiên chẩn đoán ở giai đoạn sớm còn gặp nhiều khó khăn

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

Ở giai đoạn sớm triệu chứng lâm sàng của UTĐM thường nghèo nàn vàkhông đặc hiệu với các biểu hiện đau tức hạ sườn phải, ăn kém, gầy sút…Đa sốbệnh nhân đến khám bệnh có biểu hiện đau tức hạ sườn phải, gầy sút, hoặc trongbệnh cảnh của tắc mật, nhiễm trùng đường mật do sỏi mật Có khi bệnh nhân đếnkhám có biểu hiện của hội chứng vàng da tắc mật tăng dần trong trường hợp nàythường bệnh đã ở giai đoạn muộn, khả năng phẫu thuật triệt căn là không cao[29], [ 33]

GanTúi mật

Đường mật trong gan

Đường mật rốn gan

Đường mật phần xa

Ống gan chung

Bóng Vater

Tá tràng

Triệu chứng cơ năng của UTĐM rất đa dạng, khác nhau giữa các bệnh nhânphụ thuộc vào vị trí khối u UTĐM ngoài gan thường bắt đầu có triệu chứng khikhối u gây tắc nghẽn đường dẫn mật Các triệu chứng của tắc mật bao gồm vàng

da, ngứa, phân bạc màu và tiểu sẫm Các triệu chứng khác có thể gặp như đaubụng (từ 30-50%), sút cân (từ 30-50%), và sốt (có nghiên cứu lên tới 20%) [34],[35], [36] Triệu chứng đau bụng thường được mô tả là những cơn đau âm ỉ daidẳng ở phần tư bụng trên bên phải Tình trạng suy nhược, mệt mỏi, đổ mồ hôi vềđêm có thể xuất hiện Viêm đường mật thường ít gặp

Trong khi đó UTĐM trong gan (chỉ chiếm khoảng 10% tổng số UTĐM)lại có biểu hiện lâm sàng khác Vàng da ít xuất hiện hơn, thay vào đó các bệnhnhân thường có biệu hiện đau âm ỉ bụng trên bên phải, gầy sút cân và tăngAlkaline Phosphatase Một vài bệnh nhân không biểu hiện triệu chứng, bệnhđược phát hiện tình cờ qua một số phương tiện chẩn đoán hình ảnh hoặc xétnghiệm máu [37]

Khi thăm khám lâm sàng, UTĐM ngoài gan có thể thấy vàng da (90%), gan

to (25-40%), khối ở mạn sườn phải (10%) hoặc sốt (2-4%) [35] Hiếm khi xuấthiện túi mật to Khi khám thấy túi mật to trên bệnh nhân vàng da (dấu hiệuCourvoisier) thường nghĩ đến nguyên nhân ác tính của gan hoặc tụy hơn lànhững bệnh lành tính, tất nhiên cũng có những trường hợp ngoại lệ như viêm tụymạn… [38] Với bệnh nhân ung thư đường mật trong gan có thể có tăng cảmgiác ở mạn sườn phải, gầy sút cân hoặc hiếm hơn là sốt [35]

1.4.2.1 Các xét nghiệm sinh học

Các xét nghiệm sinh học ở giai đoạn sớm thường chưa có sự thay đổi , ởgiai đoạn muộn được biểu hiện bằng hội chứng vàng da tắc mật, suy chức nănggan như tăng bilirubin, tỉ lệ prothrombin giảm, albumin máu giảm… Trongtrường hợp có viêm đường mật phối hợp thì thường có số lượng bạch cầu trongmáu tăng cao

Chất chỉ điểm khối u: hầu hết các bệnh nhân ung thư đường mật có tăng

CA19-9 Với giá trị lớn hơn 100U/ml CA 19-9 có độ nhạy 89% và độ đặc hiệu86% trong chẩn đoán ung thư đường mật với viêm teo đường mật[39] Các bệnhlành tính của đường mật cung gây tăng CA 19-9 và cho đến nay thì điểm cut-off

để chẩn đoán xác định ung thư đường mật vẫn chưa rõ ràng Một số nghiên cứu

đề xuất kết hợp CA 19-9 với CEA để tăng giá trị chẩn đoán nhưng kết quả vẫncòn khác nhau giữa các nghiên cứu

Giá trị chủ yếu và lớn nhất của CA 19-9 hiện nay được áp dụng trên lâmsàng là theo dõi trong quá trình điều trị cũng như sau mổ

Xét nghiệm khác: Một số xét nghiệm để phân biệt khác như tìm trứng sán

và sán trong phân và hiệu giá kháng thể của phản ứng Elisa khi nghi ngờ có sántrong đường mật

1.4.2.2 Chẩn đoán hình ảnh

Siêu âm: Trong ung thư đường mật, siêu âm có thể cung cấp các thông tin về vị

trí, kích thước, cấu trúc âm của khối u Ngay cả khi không phát hiện được khối uthì siêu âm cũng cung cấp thông tin về vị trí và mức độ tắc nghẽn đường mật.Siêu âm còn có thể phát hiện huyết khối tĩnh mạch cửa, di căn hạch và di căncác tạng Đây là ưu điểm của siêu âm so với nội soi hay chụp đường mật nhờ đócác nhà lâm sàng đánh giá đầy đủ hơn về bệnh để đưa ra phương pháp điều trịthích hợp Ngoài ra siêu âm còn hướng dẫn các thày thuốc lâm sàng tiến hànhcác thủ thuật như: chụp đường mật hay dẫn lưu đường mật qua da, siêu âm trong

mổ xác định vị trí u, liên quan giữa u với các thành phần cuống cửa và tĩnh mạchtrên để hạn chế tai biến trong mổ.

SA có thể thấy khối u chiếm tỷ lệ 21 - 47% các trường hợp Hình ảnh cáckhối đồng âm với nhu mô gan chiếm 44 - 65%, tăng âm chiếm 33 - 35%, đầutrên có hình cong lõm (hình càng cua), cấu trúc âm này không kèm bóng cản.Thành đường mật có thể bị phá huỷ và khối u phát triển ra xung quanh Hình ảnhgiãn đường mật phía trên là dấu hiệu gián tiếp và thường thấy Tuy nhiên trongthể thâm nhiễm lan toả đường mật có thể thấy đường mật không giãn Trườnghợp u rốn gan gây dãn đường mật trong gan không gây dãn đường mật chính vàkhông giãn túi mật, các khối u ở phía dưới chỗ đổ vào của ống túi mật sẽ gâygiãn túi mật

Chụp cắt lớp vi tính: là một phương pháp thăm dò hiện đại, mới được áp dụng

trong những năm gần đây Khả năng chẩn đoán chính xác của chụp cắt lớp vitính từ 65 đến 90% Về vị trí thì đạt 85 - 88%.Tuy nhiên chụp cắt lớp vi tínhcũng gây hại bởi tia X và thuốc cản quang

- Chụp CLVT thường được chỉ định trước bệnh cảnh lâm sàng hoặc xétnghiệm gợi ý có khối u gan mật hoặc trước khi phẫu thuật với mục đích đánh giá

sự lan rộng của khối u hoặc di căn, nhất là tìm kiếm di căn hạch Thăm khámtiến hành ở hai thì trước và sau tiêm thuốc cản quang

- Tỷ trọng bình thường của gan khi không tiêm thuốc cản quang thay đổitừ 54 - 68HU cao hơn nhu mô thận, tuỵ, lách khoảng  8 HU, các mạch máu

có tỷ trọng thấp hơn (khoảng 45HU) Có nhiều cách tiêm thuốc cản quangkhác nhau, kỹ thuật được áp dụng nhiều nhất là tiêm tĩnh mạch nhanh với liều

1 - 1,5 ml/kg và lưu lượng khoảng 5 - 10 ml/s, tỷ trọng nhu mô gan cao nhấttới 93  8 HU ở giây thứ 45 - 60, sau đó tỷ trọng này giảm xuống một cácnhanh chóng

- Hình ảnh chụp CLVT của UTĐM: thường thấy một khối đồng tỷ trọnghoặc tăng tỷ trọng tương đối đồng nhất trước khi tiêm thuốc cản quang, hiếm gặp

giảm tỷ trọng (trong bệnh lý nhiễm ký sinh trùng), khối này thường kèm theo cácnốt vệ tinh Sau khi tiêm thuốc khối u ít ngấm thuốc cản quang, hình ảnh ngấmthuốc trong thì muộn gặp 25 - 55% trường hợp Đây là dấu hiệu gợi ý chẩn đoán

và phân biệt với ung thư tế bào gan Hiếm gặp có giãn đường mật trong gan Cóthể thấy hình ảnh huyết khối TMC, ĐMG, xâm lấn hạch và hướng dẫn cho chọcsinh thiết u

Khối giảm tỷ trọng hỗn hợp ngấm

thuốc thành viền ở ngoại vi lấn dần

UTĐMTG có kèm theo sỏi mật vào trung tâm

Hình 1.2: Hình ảnh chụp CLVT của UTĐMTG

Nguồn J R Ayuso, M Pages và A Darnell (2013), " Imaging bile duct

tumors: staging" , Abdom Imaging 38(5), tr 1071-81

Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Hình ảnh cộng hưởng từ dựa trên lý thuyết các phân tử trong tế bào và tổ chứckhác nhau có tính chất từ tính khác nhau, khi đưa vào một từ trường cực mạnhchúng sẽ dao động và những dao động đó được ghi lại thành hình ảnh khác nhaucủa mỗi tổ chức, mỗi cơ quan khác nhau MRI cho phép thăm dò bệnh lý vùnggan như: khối u, di căn gan, tĩnh mạch cửa, gan nhiễm mỡ, sỏi đường mật Chốngchỉ định trong những trường hợp bệnh nhân mang máy tạo nhịp tim, mang nguyênliệu kết hợp xương bằng kim loại trong người, bệnh nhân có thai Đây là phươngpháp thăm dò hình ảnh rất giá trị vì nhờ nó mà chúng ta thấy được rõ vị trí khối u

và hình ảnh cây đường mật một cách liên tục Phương pháp này đã được áp dụngtại Việt Nam trong vài năm gần đây và ngày càng khẳng định được ưu điểm vượt

trội trong chẩn đoán và thăm dò đánh giá cây đường mật so với các p hương phápkhông xâm lấn khác Với giá trị của chụp cộng hưởng từ mang lại, hiện nay nó trởthành một chẩn đoán hình ảnh thường quy đối với UTĐM ở Việt Nam và trên thếgiới Hình ảnh điển hình của khối u trên phim chụp MRI là ở thì T1 khối giảmtín hiệu không đồng nhất, thì T2 tăng tín hiệu không đồng nhất vùng trung tâmgiảm tín hiệu, thì T1 tiêm thuốc hình ảnh ngấm thuốc mạnh không đồng nhấtvùng trung tâm có vùng giảm tín hiệu.

Các phương pháp chụp đường mật

Chụp đường mật qua da: cho biết rõ hình ảnh đường mật, vị trí và giới hạn

của khối u, để dự kiến kế hoạch mổ, nhằm tránh được những bất ngờ trong phẫuthuật Tuy nhiên cần được chỉ định chặt chẽ trong tắc mật hoàn toàn trongUTĐM vì đây là phương pháp thăm dò có nhiều nguy cơ viêm phúc mạc mật vàchẩy máu trong ổ bụng sau chụp

Chụp mật tuỵ ngược dòng qua nội soi tá tràng- ERCP Cũng như chụp

mật qua da, ERCP cũng cho biết được hình ảnh cây đường mật, vị trí và giới hạnkhối u đường mật nhưng nhiễm trùng đường mật và viêm tuỵ cấp là những biếnchứng thường gặp với tỷ lệ tử vong 0,5 – 1%

Chụp đường mật trong mổ: Phương pháp này được thực hiện lần đầu tiên

bởi Mirizzi vào năm 1932 Ban đầu sử dụng chất cản quang trong dầu nên kếtquả còn hạn chế, sau này sử dụng chất cản quang tan trong nước đã mang lại kếtquả tốt, phương pháp này nhanh chóng được áp dụng rộng rãi trong mổ mật.Chụp đường mật trong mổ cho biết hình ảnh cây đường mật, vị trí và giới hạncủa u đường mật và quan trọng hơn là giúp cho phẫu thuật viên quyết định vị trínối và số lượng miệng nối trong các trường hợp ung thư đường mật rốn gankhông còn khả năng phẫu thuật triệt căn

Nội soi đường mật trong mổ

- Phương pháp soi đường mật cho phép chẩn đoán chính xác vị trí ung thư,hình thái ung thư và sinh thiết tức thời để biết bản chất của nguyên nhân hẹp

đường mật lành tính hay ác tính để quyết định phương pháp điều trị cho phù hợp

mà các phương pháp chụp thăm dò khác không thực hiện được

- Từ năm 1923, Baker đã sử dụng phương pháp nội soi đường mật trong mổbằng ống soi khí quản Năm 1941, Iven M.C soi bằng ống kính quang học, đến năm

1955 Wildegans mới hoàn chỉnh soi đường mật trong mổ bằng ống soi cứng, năm

1965 D.Shore mới sử dụng ống soi mềm để soi đường mật

- Ở Việt Nam, nội soi đường mật ống mềm đã được thực hiện từ giữanhững năm 90 tại các trung tâm phẫu thuật lớn như bệnh viện Chợ Rẫy, bệnhviện Việt Đức, bệnh viện Bình Dân

1.4.3 Đặc điểm và chẩn đoán mô bệnh học trong ung thư đường mật.

Đại thể

Có nhiều cách phân loại UTĐM dựa theo hình thái học và các thương tổntrong mổ

- Weinbren và Mutum chia UTĐM thành 3 thể: thể nốt, thể xơ và thể nhú

- Hiệp hội ung thư gan mật Nhật Bản, năm 1997 đã phân 3 loại thương tổntrong ung thư đường mật trong gan dựa trên đặc điểm phát triển của khối u: thể

u, thể thâm nhiễm quanh đường mật, thể trong lòng đường mật Thể u thườngnhầm với ung thư tế bào gan, giống ung thư tế bào gan là có xu hướng xâm lấnvào tĩnh mạch cửa, thường có di căn bên gan đối diện, tuy nhiên có điểm khác làung thư đường mật trong gan thường tiến triển trên gan lành Thể thâm nhiễmquanh đường mật thường do sỏi trong gan gây ra, có đặc điểm là tổn thương landọc theo cuống Glisson, do vậy hay có di căn hạch cuống gan Còn thương tổnphát triển trong lòng đường mật là thương tổn đặc biệt, khối u xuất phát từ mộtđiểm trên cây đường mật Qua kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả thì là đây làloại ung thư đường mật có tiên lượng tốt nhất, thời gian sống sau mổ dài (26-138tháng) thậm chí đã có di căn hạch [40]

Hình 1.3: Các hình thái u đường mật trong gan

Nguồn: S Rizvi và G J Gores (2013), " Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma" , Gastroenterology 145(6), tr 1215-29

Vi thể

Là những ung thư biểu mô tuyến phát triển từ niêm mạc đường mật U đượccấu tạo bởi một lưới xơ mà trong đó chứa nhiều tuyến có các hình ảnh : ống, nhúhoặc các tế bào tự do (ung thư tế bào vảy, tế bào hạt ) Người ta gọi là các utuyến khi trong mô có sự hiển diện của các tuyến này (bình thường tuyến chỉnằm ở lớp niêm mạc), đồng thời các tế bào tuyến có hình ảnh tế bào ung thư(nhân lớn, kiềm tính, mất bào tương, nhiều lớp tế bào…) Khi các đặc trưng môhọc của ung thư rõ ràng, số lượng tiêu bản đủ thì việc chẩn đoán mô học thường

dễ dàng Trái lại có thể rất khó xác định giữa ung thư với hình ảnh viêm đườngmật hay giữa ung thư với loạn sản, quá sản Trong viêm xơ đường mật mô liênkết của hệ thống đệm dày, xơ hoá cũng cho hình ảnh tương tự mô ung thư, lúcnày những ống tuyến nằm sâu trong thành đường mật vì thế khó phân biệt vớiung thư biệt hoá cao

Bên cạnh các ung thư tuyến biệt hoá (ống, nhú, vách) hay tế bào tự do tuỳtheo vị trí phân bố của tế bào này còn có các dạng khác Tất cả chúng đều là ungthư biểu mô

- Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) chiếm hơn 90%

- Ung thư dạng biểu bì (Epidermoide)

- Ung thư nhầy dạng biểu bì chế nhầy (Mucoepidermoide)

Thể thâm nhiễmquanh ĐM

trong lòng ĐM

- Ung thư cơ trơn (Leiomyosarcom).

- Ung thư biểu mô tuyến dạng nang (Cystadenocarcinoma)

- Ung thư tế bào hạt (Granular Cell)

- Ung thư tế bào vảy (Squamous)

- Ung thư biểu mô tuyến nhú

- Thể hỗn hợp giữa UTĐM và ung thư tế bào gan ( Hepato CholangioCarcinoma)

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn

1.4.4.1 Phân loại giai đoạn ung thư đường mật trong gan

Theo phân loại TNM của ACJJ 2010 [41]

T (tumor): U nguyên phát

Tx: không xác định được tình trạng của khối u nguyên phát

T0: không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis: ung thư biểu mô tại chỗ

T1: có 1 khối u đặc không xâm lấn mạch máu

T2a: có 1 khối u đặc có xâm lấn mạch máu

T2b: có nhiều khối u có hoặc không xâm lấn mạch

T3: khối u phá vỡ lá tạng (bao gan) hoặc xâm lấn trực tiếp ra ngoài các cơquan lân cận gan

T4: khối u xâm lấn quanh ống dẫn mật

N (Regional lympho nodes):

Nx: không xác định được tình trạng hạch

N0: không có di căn hạch

N1: có di căn hạch

M (Distant metastasis):

M0: không có di căn xa

M1: có di căn xa

Bảng 1.1: Giai đoạn UTĐMTG theo AJCC 2010

1.4.4.2 Phân loại ung thư đường mật quanh rốn gan (perihilar bile ducts)

Phân loại của AJCC 2010 [42]

T (Tumor):

Tx: không xác định được u nguyên phát

T0: không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ

T1: khối u còn giữ được trong lòng đường mật, xâm lấn tới lớp cơ hoặc

mô xơ

T2a: khối u xâm lấn qua thành túi mật tới mô mỡ xung quanh

T2b: khối u xâm lấn ngay nhu mô gan liền kề

T3: khối u xâm lấn nhánh ở 1 bên của tĩnh mạch cửa hoặc động mạch ganT4: khối u xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc nhánh của nó ở 2 bên; hoặc độngmạch gan chính; hoặc ống gan bên còn lại; hoặc nhánh tĩnh mạch cửa,động mạch gan bên đối diện

N (Regional lymph nodes)

Nx: không xác định được tình trạng hạch

N0: không có di căn hạch vùng

N1: có di căn hạch vùng (hạch dọc ống gan và ống mật, hạch cạnh độngmạch gan, hạch cạnh tĩnh mạch cửa)

N2: có di căn hạch xa (hạch dọc động mạch chủ, động mạch lách,mạchtreo tràng trên)

1.4.4.3 Phân loại giai đoạn ung thư đường mật đoạn thấp ống mật chủ

Phân loại của AJCC 2010 [43]

T (Tumor)

Tx: không xác định được u nguyên phát

T0: không có bằng chứng u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ

T1: khối u khu trú trong thành ống mật chủ

T2: khối u xâm lấn qua thành ống mật chủ

T3: khối u xâm lấn vào túi mật, tụy, tá tràng, hoặc các cơ quan lân cận

nhưng không bao gồm động mạch thân tạng, động mạch mạctreo tràng trên

T4: khối u xâm lấn động mạch thân tạng hoặc động mạch mạc treo

tràng trên

N (Regional Lymph Nodes)

N0: không di căn hạch

N1: di căn hạch

M (Distant metastasis)

M0: không di căn xa

M0M0IIa

IIb

T3T1-T3

N0

1.5 Điều trị ung thư đường mật

1.5.1 Điều trị phẫu thuật ung thư đường mật

1.5.1.1 Phẫu thuật triệt căn

Điều trị phẫu thuật triệt căn là cắt bỏ toàn bộ u, đảm bảo diện cắt không

còn ung thư và nạo vét hạch vùng Theo nghiên cứu của Đoàn Thanh Tùng vàcộng sự tỷ lệ phẫu thuật triệt căn tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức là 34,7%, vớicác tác giả khác là từ 15% đến 70% [29]

Nhìn chung, UTĐM có tiên lượng xấu, kể cả với các trường hợp đượcphẫu thuật triệt căn Tỷ lệ sống thêm 5 năm sau phẫu thuật triệt căn dao động 20-50%, tỷ lệ sống thêm giảm nhiều đối với bệnh nhân có hạch di căn (dưới 10%sống trên 5 năm)

Ung thư đường mật ống mật chủ (phần xa-distal cholangiocarcinoma) cókhả năng phẫu thuật cao nhất, sau đó là đến ung thư đường mật trong gan U rốngan khả năng phẫu thuật triệt căn ngay từ đầu rất thấp [35] Kể cả trong nhữngtrường hợp phẫu thuật được, diện cắt âm tính chỉ đạt 20-50% tùy theo vị trí unguyên phát đường mật theo báo cáo của một số tác giả nước ngoài [44] Hiệnnay, tỷ lệ phẫu thuật triệt căn càng ngày càng được cải thiện với sự tiến bộ về kĩthuật và cách tiếp cận trong ngoại khoa Tuy nhiên chỉ định phẫu thuật triệt cănvẫn cần phải được đánh giá một cách rất thận trọng

- Ung thư đường mật có khả năng phẫu thuật cắt bỏ được:

+ Chưa có bằng chứng di căn phúc mạc hoặc di căn xa bằng các đánh giákỹ lưỡng trên chẩn đoán hình ảnh.

+ Chưa có bằng chứng của xâm lấn mạch máu (thể hiện trên chẩn đoánhình ảnh: còn ranh giới lớp mỡ quanh động mạch thân tạng, động mạch mạc treotràng trên, động mạch gan; không có hình ảnh huyết khối, biến dạng, hẹp lòngmạch hoặc u phát triển bao quanh ở tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch mạc treo tràng trên)

+ Khối u ở ranh giới có khả năng phẫu thuật, được xem là những khối u

có khả năng không đạt được phẫu thuật hoàn toàn (R0), mà có thể chỉ phẫu thuậtkhông hoàn toàn (R1 - diện cắt trên vi thể còn tế bào ung thư hoặc R2 - diện cắttrên đại thể còn tế bào ung thư)

- Khối u không có khả năng phẫu thuật cắt bỏ được:

+ Ung thư đường mật đã có di căn phúc mạc, di căn xa

+ Ung thư đường đã có di căn hạch không phải hạch vùng: hạch độngmạch bụng, hạch sau tụy, hạch quanh động mạch thân tạng

+ U xâm lấn động mạch gan, tĩnh mạch cửa trên các phương tiện chẩnđoán hình ảnh

+ U xâm lấn các cơ quan lân cận ngoài gan

Các phương pháp phẫu thuật triệt căn

+ Đối với ung thư đường mật trong gan: phẫu thuật cắt gan

+ Đối với ung thư đường mật rốn gan: Phẫu thuật dựa trên phân loại củaBismuth-Corlettle: tuýp I, II, III, IV

+ Đối với ung thư đường mật ống mật chủ: PT cắt khối tá-tụy

1.5.1.2 Các biện pháp can thiệp tạm thời

Mục đích của các phẫu thuật này là dẫn lưu đường mật tránh tắc mật, baogồm các phương pháp sau [45]:

- Dẫn lưu đường mật bằng Kehr, hoắc ống chất dẻo.

- Nối gan- ruột.

- Dẫn lưu đường mật qua da.

- Dẫn lưu đường mật qua nội soi mật – tụy ngược dòng.

- Đặt stent dẫn lưu mật.

Dẫn lưu đường mật qua da Đặt stent dẫn lưu mật

Hình 1.4 Minh họa các phương pháp điều trị hỗ trợ

Nguồn: W H Paik và các cộng sự (2009), " Palliative treatment with expandable metallic stents in patients with advanced type III or IV hilar cholangiocarcinoma: a percutaneous versus endoscopic approach" , Gastrointest

self-Endosc 69(1), tr 55-62

1.5.2 Điều trị hóa trị trong ung thư đường mật

1.5.2.1 Hóa trị bổ trợ trong ung thư đường mật.

Ung thư biểu mô đường mật thường có tiên lượng xấu ngay cả khi đãđược phẫu thuật triệt căn Hóa trị hoặc hóa xạ kết hợp sau phẫu thuật nhằm cảithiện khả năng chữa khỏi Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng của NCCNv2.2015 thì ung thư đường mật sau khi đã phẫu thuật cắt bỏ khối u có chỉ địnhhóa xạ đồng thời khi diện cắt dương tính (R1 hoặc R2) và khi có di căn hạch N1 [46]

Theo nghiên cứu phân tích đa trung tâm của Horgan AM và cộng sự(2010) hóa chất và hóa xạ bổ trợ cho thấy vai trò về sống thêm với bệnh nhânung thư đường mật, đặc biệt là các bệnh nhân có hạch dương tính [47] Tuynhiên, vẫn chưa có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phase III nào đưa ra mộtphương pháp điều trị bổ trợ tối ưu cho ung thư đường mật [46] Có nhiều nghiêncứu phase II ủng hộ cho việc dùng phác đồ bổ trợ sau phẫu thuật với phác đồ

Gemcitabin-Cisplastin,Gemcitabin-Oxaliplatin hoặc Capecitabin(5FU)/Cisplastin,Capecitabin(5FU)/Oxaliplatin [10].

1.5.2.2 Hóa trị ung thư đường mật giai đoạn muộn và tái phát di căn

Phẫu thuật là phương pháp căn bản điều trị khỏi ung thư đường mật Tuynhiên bệnh nhân thường đến viện ở giai đoạn muộn, không còn khả năngphẫu thuật triệt căn Ở các nước phát triển, tỷ lệ BN đến viện được phẫu thuậttriệt căn dao động từ 30-50% [48] Ở nước ta, tỷ lệ bệnh nhân được phẫuthuật triệt căn còn thấp hơn, chỉ khoảng 20-30% Theo nghiên cứu củaNguyễn Đăng Bảo và CS 2008, chỉ có khoảng 20,5% bệnh nhân ung thưđường mật có khả năng phẫu thuật triệt căn tại thời điểm chẩn đoán [49] Mặtkhác, khi bệnh tái phát, khả năng phẫu thuật lại càng hạn chế Chính vì các lý

do trên mà ngày nay hóa trị ngày càng có vai trò quan trọng trong điều trị ungthư đường mật Ngoài vai trò điều trị bổ trợ sau mổ ung thư đường mật nhằmgiảm tỷ lệ tái phát, tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân thì hóa trị còn cóvai trò quan trọng hơn trong điều trị ung thư đường mật giai đoạn tiến triển tạichỗ và di căn [47] Từ năm 1996, Glimelius và cộng sự đã chứng minh 5-Flouracil là hóa chất đầu tiên mang lại lợi ích về sống thêm và cải thiện triệuchứng cho bệnh nhân ung thư đường mật và ung thư tụy giai đoạn tiến triểntại chỗ và di căn [50] Những năm sau đó hàng loạt các thử nghiệm lâm sàngđược tiến hành riêng trên UTĐM tiến triển và di căn với nhiều loại hóa chấtkhác nhau từ đơn trị liệu cho đến kết hợp Nhìn chung các nghiên cứu này đềumang lại kết quả về sống thêm cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống chobệnh nhân so với chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần

Sau đó, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm xác định phác đồ hóachất có hiệu quả nhất với ung thư đường mật bao gồm: các phác đồ dựa trên nềntảng Gemcitabine (GEMCITABINE–Cisplatin, GEMCITABINE-oxaliplatin,GEMCITABINE-irinotecan,…); các phác đồ dựa trên nền tảng Capecitabine(CAPECITABINE-oxaliplatine, CAPECITABINE – Cisplatin,…); các phác đồtrên nền tảng platium (5-FU-Cisplatin)

Phác đồ dựa trên nền tảng 5-FU (Capecitabin): Tỷ lệ đáp ứng của các

phác đồ có 5FU (đơn hóa trị liệu hoặc đa hóa trị liệu) theo các nghiên cứu rải ráctừ 0-34%, và sống thêm trung bình thường ngắn dưới 6 tháng Tuy có báo cáođưa ra tỷ lệ đáp ứng cao hơn của phác đồ 5FU - leucovorin nhưng chưa rõ ràng

Vì những lý do không rõ ràng nên 5FU ngày càng ít được sử dụng trong điều trịung thư đường mật giai đoạn tiến xa (trừ kết hợp với gemcitabin hoặcoxaliplatin) [51], [52]

Phác đồ dựa trên nền tảng Gemcitabin : nhìn chung các nghiên cứu cho

thấy tỷ lệ đáp ứng của Gemcitabin đơn thuần từ 20-27% nhưng thời gian sốngthêm trung bình cao hơn phác đồ có 5FU mà độc tính ít gặp hơn Các thử nghiệmngẫu nhiên không cho thấy lợi ích hơn từ việc dùng kết hợp gemcitabin/5FU sovới gemcitabin đơn thuần Tuy nhiên một thử nghiệm lâm sàng (the ABC trial)cho kết quả tốt hơn về sống thêm khi kết hợp gemcitabin với cisplatin so vớigemcitabin đơn thuần [53]

Phác đồ Gem/Cisplatin: có tác dụng và độc tính chấp nhận được trong hầu hếtcác nghiên cứu [12], [54], [55] Sự vượt trội của phác đồ Gem/Cis so với phác đồGem đơn thuần được chứng minh rõ trong thử nghiệm đa trung tâm ABC-02, với

410 bệnh nhân UTĐM ở giai đoạn tiến triển hoặc di căn xa Các bệnh nhân đượcchia ngẫu nhiên điều trị hóa chất 6 chu kì với phác đồ Cisplatin (25mg/m2) kếthợp với Gem (1000mg/m2) ngày 1, ngày 8 chu kì 21 ngày hoặc phác đồ Gemđơn thuần (1000mg/m2) ngày 1,ngày 8, ngày 15 chu ki 28 ngày Với thời giantheo dõi trung bình 8,2 tháng, thời gian sống thêm toàn bộ (OS) lớn hơn có ýnghĩa thống kê ở nhóm có kết hợp với Cisplatin (11,7 tháng với 8,1 tháng);tương tự với thời gian tiến triển không bệnh (8 tháng so với 5 tháng) Độc tínhchấp nhận được ở cả 2 nhóm, tuy nhiên ở nhóm kết hợp Gem/Cis cao hơn nhómGem đơn thuần với tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3, 4 là 25% và 17% [53] Các tác giảđều kết luận rằng phác đồ Gem/Cis nên được ưu tiên trong ung thư đường mậtgiai đoạn tiến xa Tuy nhiên, phác đồ Gem/Cis chưa được so sánh trực tiếp vớiphác đồ Gem kết hợp khác như GemOx trong các nghiên cứu phase III

Phác đồ dựa trên nền tảng Oxaliplatin: sự kết hợp của oxaliplatin với

5FU hoặc gemcitabin cho thấy nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư đườngmật giai đoạn tiến xa

Phác đồ Oxaliplatin/Capecitabin: trong một nghiên cứu gồm 56 bệnh nhânung thư đường mật được điều trị phác đồ capecitabin 1000mg/m2 2 ngày 1 lần từngày 1-14 và oxaliplatin 130mg/m2 truyền trong 1 giờ ngày 1 cho thấy bệnh đápứng 16% và 1 lượng lớn bệnh nhân bệnh ổn định Thời gian sông thêm khôngđược báo cáo Độc tính trong quá trình điều trị được ghi nhận chủ yếu trên hệhuyết học nhẹ; độ III và IV ít gặp

Phác đồ Oxaliplatin/Gemcitabin: trong một nghiên cứu phase II củaGEMOX, tỷ lệ đáp ứng là 36%, thời gian sống thêm không tiến triển là 7,2tháng, thời gian sống thêm trung bình toàn bộ là 15,4 tháng Kết quả kém thuậnlợi hơn trong 1 nghiên cứu khác với nhóm bệnh nhân có chức năng gan bắt đầusuy giảm (Bilirubin> 2,5 lần giới hạn trên) tỷ lệ đáp ứng 22% sống thêm trungbình 7,6 tháng [11], [56], [57]

Phác đồ có Docetacel: hiệu quả còn hạn chế, đang được nghiên cứu thêm Một số phác đồ được sử dụng điều trị

Gemcitabine đơn thuần: liều 1000 mg/m², truyền tĩnh mạch liên tục trong

30 phút, truyền ngày 1, ngày 8, ngày 15, chu kì 28 ngày

Gemcitabine với capecitabine:

+ Gemcitabin 1000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 30 phút, ngày 1+ ngày 8

+ Capecitabine 650 mg/m² da, uống 2 lần/ngày, liên tục từ ngày 1 tới ngày 14Chu kì 3 tuần

Gemcitabine với cisplatin:

+ Gemcitabine 1000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 30 phút, ngày 1+ ngày 15

+ Cisplatin 50 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 60 phút, ngày 1 + ngày 15

Chu kì 4 tuần

Gemcitabine với oxaliplatin:

+ Gemcitabine 1000mg/m² da, truyền tĩnh mạch100 phút, ngày 1

+ Oxaliplatin 100mg/m² da, truyền tĩnh mạch 120 phút, ngày 2

Chu kì 2 tuần

Các dữ liệu từ các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh phác đồ cóGemcitabine là lựa chọn hàng đầu cho UTĐM giai đoạn tiến triển và di căn.Nghiên cứu phân tích cộng gộp dựa trên 104 thử nghiệm lâm sàng đã chứngminh phác đồ GEM kết hợp nhóm platinum đem lại hiệu quả cao nhất đối vớibệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển và di căn [10],[ 11] Chính

vì vậy, các phác đồ Gemcitabine hiện nay đã được đưa vào hướng dẫn điều trịcủa NCCN hay của ESMO trong điều trị bổ trợ cũng như điều trị ở giai đoạnmuộn ung thư đường mật

1.5.3 Các thuốc điều trị trúng đích.

Có nhiều thuốc điều trị đích đang được nghiên cứu sử dụng điều trị ungthư đường mật giai đoạn muộn như Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab nhưngkết quả chưa khả quan Các thuốc điều trị đích thường được coi là cứu cánh vớtvát sau liệu trình hóa chất thất bại

1.5.4 Các hóa chất được sử dụng trong nghiên cứu

1.5.4.1 Gemcitabine

Hình 1.5: Chuyển hóa Gemcitabine trong tế bào

Nguồn: Bruce A.Chabner và Dan L.Longo (2011), Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Priciples and Practice, 5th Edition, Chapter 10: Cytydine Analogues

Cơ chế tác dụng [58]

Gemcitabine được vận chuyển vào trong tế bào thông qua hệ thống vậnchuyển nucleotid Khi vào trong tế bào, nhờ hoạt động của enzymedeoxycytidine kinase, gemcitabine sẽ được chuyển thành dạng hoạt động làgemcitabine triphosphate (dF-dCTP) Cơ chế gây độc tế bào của gemcitabinetriphosphate trong tế bào bao gồm:

- Gắn trực tiếp vào phân tử ADN, gây kết thúc tổng hợp chuỗi AND, ức chế quátrình tổng hợp và chức năng của AND

- Ức chế enzyme ADN polymerases α, β, and γ từ đó dẫn tới ức chế quá trìnhkéo dài chuỗi, tổng hợp và sửa chữa của ADN

- Ức chế enzyme ribonucleotide reductase, từ đó ức chế chức năng tháo xoắn,phiên mã của AND

Màng tế bào

- Ngoài ra, gemcitabine triphosphate còn có khả năng ức chế đặc hiệu chu trình

tế bào, đặc biệt tại pha S1

- Nôn và buồn nôn cũng thường gặp nhưng thường chỉ ở mức độ trung bình.Kiểm soát tốt được bằng các thuốc chống nôn

- Triệu chứng giả cúm (Flu-like syndroms) xuất hiện ở khoảng 20-40% các bệnhnhân Các triệu chứng sốt, đau đầu, đau xương khớp thường xuất hiện trong 6-12h đầu ngay sau truyền, tuy nhiên thường nhẹ và khỏi sau 24h

- Các độc tính ít gặp khác bao gồm: tăng men gan, protein niệu vi thể,hemoglobin niệu, shock phản vệ,… Các độc tính này của thuốc thường rất ítgặp, một số ít trường hợp đã được báo cáo

và giải mã của ADN

- Cisplatin còn có khả năng gắn với các protein nằm trong nhân và trong bàotương tế bào từ đó có tác dụng tiêu diệt tế bào [58]

Độc tính

- Độc tính trên chức năng thận: độc tính lên chức năng thận có liên quan tới liềudùng thuốc Độc tính lên thận thường xuất hiện từ ngày 10-20 sau khi điều trị

Tuy nhiên độc tính trên thận của thuốc có thể hồi phục và có thể dự phònghiệu quả.

- Nôn và buồn nôn: là tác dụng thường gặp của Cisplatin Thuốc có thể gây nôncấp tính và nôn muộn Tác dụng gây nôn có thể gặp ngay sau khi truyền thuốc1h, kéo dài sau đó 8-12h Nôn muộn có thể xuất hiện sau 3-5 ngày sau truyềnthuốc

- Độc tính tủy xương: Độc tính lên tủy xương của thuốc có thể gặp ở 20-30%các bệnh nhân Hạ bạch cầu và hạ tiểu cầu là thường gặp Thiếu máu do tanmáu rất ít gặp

- Độc tính thần kinh

+ Điếc hay giảm thính lực do tác dụng phụ của thuốc cũng có thể gặp.Giảm thính lực hay điếc với âm vực cao 4000-8000 Hz và là độc tínhkhông hồi phục

+ Độc tính với thần kinh ngoại biên ít gặp hơn và có thể hồi phục mặc dù

sự hồi phúc rất chậm Bệnh nhân có thể mất cảm giác, tê bì tay chân,…

- Các độc tính khác ít gặp hơn bao gồm: phản ứng, dị ứng thuốc, giảm chứcnăng gan, rụng tóc, có thể xuất hiện tuy nhiên rất ít gặp

và giải mã của ADN

- Oxaliplatin có khả năng gắn với các protein nằm trong nhân và trong bàotương tế bào từ đó có tác dụng tiêu diệt tế bào

- Khác với cisplatin, oxaliplatin còn được biết có khả năng gây chết tế bào với

cơ chế tác động lên mọi giai đoạn của chu trình phân bào tế bào[58]

Độc tính

- Độc tính thần kinh

+ Khác với cisplatin và carboplatin, độc tính chủ yếu của oxaliplatin lại làđộc tính lên thần kinh Độc tính thần kinh do oxaliplatin được chia thànhđộc tính cấp và mãn Độc tính cấp lên thần kinh hay gặp nhất là tê bì, dịcảm thần kinh ngoại vi, đặc biệt bàn tay bàn chân Ngoài ra có thể gặpthay đổi thị lực và giọng nói Độc tính cấp thần kinh thường khởi phát

và tăng lên khi gặp lạnh

+ Độc tính thần kinh mãn của thuốc phụ thuộc vào liều với tần suất gặpkhoảng 15% Có thể gặp bao gồm rối loạn nhận cảm và cảm giác

+ Khác với độc tính lên thần kinh của cisplatin, độc tính lên thần kinh củaoxaliplatin có thể hồi phục hoàn toàn sau 3-4 tháng ngưng sử dụngthuốc

- Nôn và buồn nôn: xuất hiện trên khoảng 65% các bệnh nhân có sử dụngoxaliplatin đơn thuần hoặc kết hợp Tuy nhiên tác dụng phụ nôn và buồn nôn

có thể kiểm soát tốt bằng các thuốc chống nôn

- Các tác dụng phụ khác của thuốc cũng tương tự như cisplatin, tuy nhiên ít gặphơn: độc tính lên tủy xương, độc tính lên chức năng gan, độc tính lên thận,…

Bảng 1.4: Bảng tóm tắt độc tính các thuốc thuộc nhóm platinum Độc tính Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin

Độc tính lên thận +

Độc tính thính lực + (không hồi phục)

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 49 bệnh nhân ung thư đường mật không còn chỉ định điều trị phẫuthuật triệt căn bao gồm hai nhóm: 30 bệnh nhân giai đoạn muộn và 19 bệnh nhântái phát di căn sau phẫu thuật được điều trị tại bệnh viện K và Khoa ung bướu &chăm sóc giảm nhẹ - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ tháng 1/2010 đến tháng8/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô đường mật

- Không còn khả năng phẫu thuật triệt căn

- Được điều trị hóa chất ít nhất từ 3 đợt trở lên phác đồ hóa chất cóGemcitabine

- Chức năng gan thận trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất

- Có hồ sơ lưu trữ và thông tin điều trị đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Ung thư đường mật phụ: ung thư túi mật và bóng túi mật, u bóng Vater

- Không có chẩn đoán mô bệnh học hoặc mô bệnh học không phải ung thưđường mật

- Phác đồ điều trị hóa chất không có Gemcitabine

- Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ, hoặc mất thông tin sau điều trị

- Bệnh nhân bỏ điều trị

- Bệnh nhân tử vong do nguyên nhân khác, hoặc mắc bệnh trầm trọng khác

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả lâm sàng hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Căn cứ vào công thức tính cỡ mẫu mô tả tỷ lệ :

Trong đó: n là số bệnh nhân tối thiểu cần đạt được

p là tỷ lệ sống thêm một năm của bệnh nhân ung thư biểu môtuyến đường mật giai đoạn tiến triển được điểu trị bằng phác đồ chứaGemcitabine trước đó, ước lượng theo các công trình đã công bố trên y văn thếgiới là 50%[12],[ 53]

α là mức ý nghĩa thống kê chọn = 0,05

z 1−α/ 2 là hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra bảng = 1,96

ε là giá trị tương đối được chọn trong khoảng 0,1 - 0,4 Trongnghiên cứu này vì số lượng bệnh nhân ung thư đường mật ít gặp nên chọn ε = 0,4

Thay vào công thức tính được:

n = 24

Cỡ mấu tối thiểu trong nghiên cứu cần đạt được là 24 bệnh nhân

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứuthống nhất dựa trên hồ sơ bệnh án của 35 bệnh nhân nhóm hồi cứu, kết hợp hồ

sơ và thăm khám hỏi bệnh trên 14 bệnh nhân nhóm tiến cứu