Tổng hợp một số dẫn xuất 7 hydroxy 4 methylcoumarin

PHÂN LO ẠI COUMARIN

Coumarin đơn giản

Tên chất Điểm chảy ( o C) Nhóm thế

2.1.2 Nhóm alkyl-oxycoumarin (gốc alkyl thường là một gốc terpenoid)

CH=C(CH 3 ) 2 7-demetylsuberosin 133-134 R 7 = OH; R 6 = CH 2 -

SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 7

R 6 = CH 2 -CH=C(CH 3 )-(CH 2 ) 2 - CH=(CH 3 ) 2

Furanocoumarin (hay furocoumarin)

2.2.1 Nhóm 6,7 furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm psoralen)

Marmesinin 189 Đồng phân đối quang của Nodakenetin

2.2.3 Nhóm 7:8 furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm angelicin)

R 3 ' Tên chất Điểm chảy ( o C) Nhóm thế

Pyranocoumarin

Ví dụ chất decursin, xanthalin

Ví dụ chất xanthogalin, samidin

Nhóm này ít gặp trong cây Chất alloxanthoxyletin và avicennin là ví dụ

Trên đây là những nhóm chính, ngoài ra còn một số nhóm khác như:

3-phenylcoumarin, ví dụ chất scandenin có trong Derris scandens

Coumestan, ví dụ wedelolacton có trong cây Sài đất – Wedelia calendulacea

4-phenylcoumarin, ví dụ calophyllolid trong cây mù u – Calophyllum

Chromonocoumarin, ví dụ frutinon A, B, C có trong vỏ rễ của một loài viễn chí –

Coumarinolignan, ví dụ jatrophin có trong cây dầu mè – Jatropha curcas

Catechin coumarin, ví dụ phyllocoumarin trong cây Phyllocladus trichomanoides

Bis-coumarin có cấu trúc do 2 phân tử coumarin nối với nhau theo dây nối C-C (5-8’, 3-7’, 6-8’, 3-8’) hoặc nối với nhau qua cầu oxy ở vị trí 3-7’, 7-8’)

Triscoumarin có cấu trúc do 3 phân tử coumarin nối với nhau.

Frutinon A R 1 =R 2 =H Frutinon B R 1 =OMe, R 2 =H Frutinon C R 1 =H, R 2 =OH

By swapping the position of the carbonyl group with the oxygen heteroatom in benzo-α-pyron, isocoumarin is formed An example of this compound is hydrangenol, which is found in several plants belonging to the Hydrangea genus in the family Hydrangeaceae.

ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC

Hầu hết các chất thuộc nhóm coumarin đều có nguyên tử oxy gắn vào C-7, cho thấy rằng tất cả các dẫn xuất coumarin đều có nguồn gốc từ umbelliferon.

Coumarin là một hợp chất phenol đặc trưng, trong đó hầu hết các nhóm hydroxyl (OH) phenol đã được ether hóa bằng nhóm methyl (CH3) hoặc một chuỗi terpenoid gồm từ 1 đến 3 đơn vị isoprenoid.

Trong tự nhiên, coumarin ít tồn tại dạng glycosid, nếu có thì mạch đường thường đơn giản, hay gặp là glucose, đôi khi là glucose-glucose hoặc glucosec-xylose

Trong nhóm dihydrofuranocoumarin và dihydropyranocoumarin, đã phân lập được nhiều dẫn chất acyl, tuy nhiên, các acylcoumarin thường bị bỏ qua trong quá trình chiết xuất do dễ bị thủy phân, đặc biệt trong môi trường kiềm Các acid thường tham gia vào quá trình tạo thành este bao gồm acid acetic, angelic, tiglic, isovalerianic và 2-methylbutyric.

Các dẫn chất 6 hay 8 isoprenylcoumarin khi đóng vòng với nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành pyranocoumarin Nếu mạch isoprenyl bị epoxy hóa, quá trình đóng vòng với nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ dẫn đến sự hình thành furanocoumarin.

TÍNH CH ẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ CÁC D ẪN XUẤT

Ph ản ứng brom hóa

Theo tài liệu [12], việc thế brom vào vòng thơm được thực hiện như sau:

Hỗn hợp coumarin và acid acetic được đun nóng ở 60°C, sau đó từ từ thêm hỗn hợp brom trong acid acetic và khuấy đều trong 3 giờ Quá trình này diễn ra theo cơ chế cộng tách, trong đó Br2 được cộng vào và HBr được tách ra.

Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br + vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin Giai đoạn 2: tách HBr.

Ph ản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries

Theo tác giả [9], 7-hidroxy-4-methylcoumarin (A) được acyl hóa bằng anhydride acetic để tạo ra hợp chất (1) Dưới tác động của xúc tác AlCl3 ở nhiệt độ 130 o C, hợp chất này sẽ chuyển vị nhóm acyl từ O ở vị trí thứ 7 sang vị trí thứ 6 và thứ 8, tạo thành hai hợp chất (2) và (3).

Khi vị trí số 8 bị chiếm đóng, nhóm acyl sẽ chuyển sang vị trí số 6:

Ph ản ứng đóng vòng nội phân tử

Sử dụng dư xúc tác AlCl3, 7-cloroacetoxy-4-methylcoumarin (6) và các hợp chất furocoumarin có cấu trúc tương tự có thể thực hiện phản ứng đóng vòng nội phân tử, tạo ra các hợp chất có cấu trúc tương tự như hợp chất (8).

Nếu ở vị trí số 8 có nhóm chiếm đóng thì sự đóng vòng nội phân tử xảy ra đối với vị trí số 6 như sau:

Quá trình đóng vòng xảy ra khi sử dụng base K2CO3 và CH3CN làm xúc tác cho phản ứng giữa các dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin và các α-haloceton, dẫn đến việc hình thành sản phẩm có cấu trúc tương tự như hợp chất (11).

R 1 = CH 3 , C 6 H 5 , p-CH 3 OC 6 H 5 ,p-ClC 6 H 5 , OC 2 H 5

Khi vị trí số 8 được thay thế bởi nhóm khác, và nhóm acyl ở vị trí số 6, sự đóng vòng xảy ra như sau:

R 1 = CH 3 , C 6 H 5 , p-CH 3 OC 6 H 5 ,p-ClC 6 H 5 , OC 2 H 5

Tác d ụng với các phenacyl bromua

Theo tài liệu [13], quá trình đun hồi lưu 7-hidroxy-4-methylcoumarin với phenacyl bromua trong sự hiện diện của K2CO3 trong dung môi aceton trong 3 giờ sẽ tạo ra hợp chất 4-methyl-7-(21-oxophenacyloxy)coumarin Nếu tiếp tục đun hồi lưu các hợp chất này trong dung dịch NaOH 1M thêm 5 giờ, ta sẽ thu được các dẫn xuất 4-methylfurobenzopyron.

+ R CO CH 2 Br Aceton/K 2 CO 3

Ph ản ứng sunfo hóa

Theo các tác giả [6], phản ứng sunfo hóa 7-hidroxy-4-methylcoumarin với acid chlorosulfonic diễn ra theo cơ chế thế electrophil vào nhân thơm, tạo ra các sản phẩm khác nhau tùy thuộc vào nhiệt độ phản ứng.

Ph ản ứng nitro hóa

Theo tài liệu [5] thì cách tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin như sau:

Hỗn hợp acid nitric đặc và acid sulfuric đặc được thêm từ từ vào dung dịch chứa 7-hydroxy-4-methylcoumarin trong khi khuấy ở nhiệt độ dưới 5 °C Sau khi hoàn thành, hỗn hợp được đưa ra ngoài không khí ở nhiệt độ 20 °C và sau đó đổ vào nước đá, khuấy đều trong môi trường nước đá.

Sản phẩm thu được kết tinh trong acid acetic, sau đó kết tinh tiếp trong methyl ethyl ketone.

M ỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT

Ph ản ứng tổng hợp Pechmann

Với xúc tác axit mạnh, các phenol sẽ cho phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với các este β-keto:

Phản ứng này có cơ chế tương tự như phản ứng thế SEAr, trong đó nhóm cacbonyl của este β-keto đóng vai trò là nhóm nhận proton Giai đoạn đầu của phản ứng dẫn đến sự hình thành este.

(34) Tiếp theo là sự đóng vòng lacton để cho hợp chất (35) Sau đó, nước được loại bỏ để tạo ra coumarin [6,2]

Khi sử dụng resorcinol và este ethyl acetoacetate trong acid sulfuric đặc sẽ cho sản phẩm là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.[6]

Ph ản ứng tổng hợp Knoevenagel

Sự ngưng tụ và đóng vòng của các benzandehyde có nhóm OH ở vị trí ortho với các hợp chất có nhóm methylen hoạt động, như este malonic, este cianoacetic và malonitrin, diễn ra khi pyridine hoặc các base khác hiện diện trong hỗn hợp phản ứng.

Ph ản ứng tổng hợp Perkin [15]

Coumarin được tạo thành bằng con đường tổng hợp Perkin của salixylandehyde với anhydride acetic hoặc phản ứng đóng vòng của salixylandehyde với 1,1-dimocpholinoethen:

Ph ản ứng tổng hợp khác

Với xúc tác Pd, phản ứng ngưng tụ và đóng vòng của các alkinoate với các phenol dung hợp xảy ra và tạo thành các coumarin:

TÁC D ỤNG VÀ CÔNG DỤNG

Các dẫn chất coumarin có tác dụng nổi bật trong việc chống co thắt và giãn nở động mạch vành, với cơ chế hoạt động tương tự như papaverin Nhiều chất coumarin, cả tự nhiên lẫn tổng hợp, đã được nghiên cứu và thử nghiệm để xác định hiệu quả của chúng.

Research indicates that for Group 1 coumarins, acylation of the hydroxyl group at position C-7 enhances antispasmodic activity, with the most effective results observed when the acyl group contains two isoprene units, such as geranyloxy In the case of psoralens, the presence of hydroxy, methoxy, or isopentenoxy groups at positions C-5 or C-8 increases their efficacy Similarly, for angelicin derivatives, the addition of a methoxy group at C-5 or at both C-5 and C-6 also boosts their activity Additionally, acyldihydrofuranocoumarin and acyldihydropyranocoumarin derivatives show significant effects.

SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 19 cho biết rằng tác dụng chống co thắt rất hiệu quả, đặc biệt với nhóm acyl có 5 carbon Nếu mạch carbon kéo dài, hiệu quả sẽ giảm Một số dược liệu có thể khai thác tác dụng này bao gồm rễ Tiền hồ - Peucedanum morisonii Bess và hạt cà rốt.

Coumarin từ lâu đã được biết đến với tác dụng chống đông máu, nhưng tính chất này chỉ có ở các hợp chất có nhóm OH tại vị trí 4 và cấu trúc phân tử kép Dicoumarol, một ví dụ điển hình, được phát hiện khi nó được sinh ra trong quá trình ủ các cây thuộc chi Melilotus, dẫn đến bệnh chảy máu ở động vật do giảm tổng hợp prothrombin Hiện nay, dicoumarol được sản xuất thông qua phương pháp tổng hợp.

Tác dụng như vitamin P (làm bền và bảo vệ thành mạch), ví dụ bergapten, aesculin, fraxin

Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến Tính chất này chỉ có ở những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin, imperatorin

Coumarin derivatives exhibit significant antibacterial properties, with novobiocin being a notable broad-spectrum antibiotic found in the fungus Streptomyces niveus.

Một số dẫn xuất của coumarin, như calophyllolid từ cây mù u (Calophyllum inophyllum), có khả năng chống viêm mạnh mẽ, hiệu quả đạt 1/3 so với oxyphenbutazon Ngoài ra, các chất calanolid cũng là những dẫn xuất coumarin có trong cây mù u, góp phần vào tác dụng chống viêm của loại cây này.

Calophyllum lanigerum thì gần đây được phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV.[3,1]

Ta cũng cần chú ý rằng các chất aflatoxin là những coumarin độc có trong mốc Aspergillus flavus có thể gây ung thư.[14]

Một dẫn xuất của coumarin là warfarin đã được sử dụng trong thực tế làm chất diệt các loài gặm nhấm

Tóm lại, qua nghiên cứu về coumarin, chúng tôi nhận thấy rằng nhiều dẫn xuất trước đây chủ yếu là hợp chất thay thế nhóm OH tại vị trí 7, trong khi đó, sản phẩm trên vòng thơm vẫn chưa được nghiên cứu nhiều về tính chất, cấu trúc và hoạt tính sinh học.

SƠ ĐỒ TỔNG HỢP

Để thực hiện “tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin” thì chúng tôi tiến hành tổng hợp theo con đường sau:

T ỔNG HỢP CÁC CHẤT

T ổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)

6,50ml este ethyl acetoacetate (d = 1,021g/ml)

Cho 5,50g resorcinol vào cốc 100ml và thêm 6,50ml este ethyl acetoacetate Khuấy đều hỗn hợp trên máy khuấy từ, đun nhẹ trong 15-20 phút cho đến khi resorcinol tan hoàn toàn, tạo ra dung dịch màu nâu đỏ Sau đó, đặt cốc vào chậu nước đá để làm nguội.

Lấy 25ml acid sulfuric đặc cho vào cốc 250ml rồi đặt trong chậu nước đá (Nhiệt độ được giữ ở 5-10 o C)

Sau 15 phút, dùng công tử hút nhỏ từ từ từng giọt dung dịch màu nâu vào cốc đựng dung dịch acid sulfuric đặc, khuấy đều trong 30-40 phút Đặt ra ngoài không khí khoảng 1 giờ Chuẩn bị một cốc 1000ml chứa 200ml nước đá vụn Đổ hỗn hợp sau phản ứng vào cốc lớn và khuấy Chúng ta thấy có chất rắn màu vàng tách ra Lọc lấy chất rắn và đem kết tinh trong dung môi nước: rượu tỉ lệ 3:2

Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt, tn/c = 188-189 o C

Khối lượng sản phẩm thu được sau khi để khô là 6,60g Hiệu suất phản ứng là 75,5%

T ổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)

Cách tiến hành theo mô tả từ tài liệu [13]

Cho từ từ dung dịch bromide vào 7-hydroxy-4-methylcoumarin hòa tan trong 145ml acid acetic (4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin) Hỗn hợp được cho vào bình cầu 100ml và khuấy từ ở 60 độ C trong 3 giờ Ban đầu, dung dịch có màu nâu đỏ, sau 5 phút xuất hiện chất rắn màu vàng Đổ hỗn hợp vào nước đá, sau đó lọc kết tủa và tiến hành kết tinh trong rượu.

Sản phẩm thu được 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột rắn hồng nhạt, tn/c = 213,2-214,1 o C, khối lượng thu được là 2,94g, hiệu suất 46,0%.

T ổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)

Tương tự như mục 2.2.2.2 nhưng lượng brom là 12,96g phản ứng với tỉ lệ 1:3

Sau khi phản ứng kết thúc, sản phẩm được tinh chế bằng phương pháp kết tinh trong rượu Kết quả thu được là hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin dưới dạng bột rắn màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 220,7-221,3 °C Khối lượng sản phẩm thu được là 3,90g, đạt hiệu suất 37,5%.

T ổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)

Chuẩn bị một chậu nước đá Cho hai cốc sau vào chậu trong 15 phút:

Cốc thứ nhất: lấy 4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin hòa tan hết trong 1,65ml acid sulfuric đặc trong cốc được dung dịch màu nâu đỏ

Cốc thứ hai: hỗn hợp dung dịch gồm 1,60ml dung dịch acid nitric đặc và 9,69ml dung dịch acid sulfuric đặc

Sử dụng ống hút, từ từ cho hỗn hợp dung dịch acid sulfuric và acid nitric vào cốc thứ nhất, tạo ra hỗn hợp có màu xanh đen Sau đó, cho hỗn hợp đã phản ứng vào cốc nước đá đã chuẩn bị sẵn, quan sát thấy có kết tủa màu vàng xuất hiện Lọc lấy kết tủa và tiến hành kết tinh trong dung dịch acid acetic với tỉ lệ nước 1:1.

Thu được 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin có dạng bột màu vàng, tn/c 184,5-185,7 o C, khối lượng thu được là 1,50g, hiệu suất 27,8%.

T ổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E)

Sản phẩm sau phản ứng đem kết tinh trong rượu

Sản phẩm thu được 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin có dạng bột màu vàng, t n/c = 148,8-149,3 o C, khối lượng thu được là 1,80g, hiệu suất 32,7%.

T ổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)

Hòa tan 2,20g hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin trong 30ml acetone trong bình cầu 250ml trên máy khuấy từ Thêm 2,00g kali carbonate và 3,50ml methyl iodide vào hỗn hợp Đun nóng ở nhiệt độ 80°C trong 24 giờ.

Sau khi phản ứng, hỗn hợp được làm lạnh và đổ vào nước đá, dẫn đến sự hình thành kết tủa màu vàng nhạt Kết tủa này được kết tinh trong dung môi dioxane và nước với tỉ lệ 1:1.

Sản phẩm sau khi kết tinh thu được ở dạng bột rắn màu vàng nhạt, tn/c 277,8-278,9

Khối lượng sản phẩm sau khi để khô là 0,8g Hiệu suất là 34,0%

B ảng tóm tắt kết quả

STT Tên hợp chất M Trạng thái, màu sắc

1 7-hydroxy-4- methylcoumarin 176 Hình kim, vàng nhạt 188-189 6,60 75,5

2 3-bromo-7-hydroxy-4- methylcoumarin 255 Dạng bột, hồng nhạt 213-214 2,94 46,3

3 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4- methylcoumarin 413 Dạng bột, vàng nhạt 220-221 3,90 37,5

4 7-hydroxy-4methyl-8- nitrocoumarin 222 Hình kim, vàng 184-185 1,50 27,8

5 7-hydroxy-4-methyl-6- nitrocoumarin 222 Hình kim, vàng 148-149 1,80 32,7

6 7-methoxy-4-methyl-6- nitrocoumarin 235 Dạng bột, vàng nhạt 278-279 0,80 34,0

XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT

Nhi ệt độ nóng chảy

Các hợp chất tổng hợp đều ở trạng thái rắn và được đo nhiệt độ nóng chảy tại phòng Hóa đại cương, Khoa Hóa, Trường ĐHSP TP.HCM.

Ph ổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các hợp chất được ghi lại bằng máy FTIR 8400S của Shimadzu, sử dụng phương pháp ép viên nén KBr Quá trình này được thực hiện tại phòng đo phổ của khoa Hóa, trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

Ph ổ cộng hưởng từ proton ( 1 H-NMR)

Hợp chất đã được phân tích bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ proton (NMR) trên máy Brucker NMR Avance 500Hz, sử dụng dung môi DMSO và chất nội chuẩn TMS tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

PH ẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

T ổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)

Cơ chế phản ứng

Phản ứng tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin được thực hiện theo phương pháp mô tả trong tài liệu [6] Cơ chế phản ứng diễn ra theo các bước cụ thể, đảm bảo tính chính xác và hiệu quả trong quá trình tổng hợp hợp chất này.

Ngoài ra chúng ta có thể dùng thay H2SO 4 bằng TFA, P2O 5 , AlCl 3 , ZnCl 2 , TiCl 4 , Bi(NO 3 ) 3 5H 2 O, LiBr…[13]

Nh ận xét về phổ IR và phổ 1 H-NMR c ủa (A)

Trên phổ hồng ngoại của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin, có sự hiện diện của nhóm OH với đỉnh rộng tại 2400-3600 cm -1 Dao động hóa trị của nhóm C=O được thể hiện qua đỉnh hấp thụ mạnh ở 1670 cm -1, cùng với đỉnh hấp thụ ở 1606 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của C=C thơm.

1277 cm -1 là đặc trưng dao động hóa trị của của liên kết C-O

Dao động biến dạng của C-H xuất hiện ở 1395 cm -1

So với phổ IR chuẩn của hợp chất (A) – 7-hydroxy-4-methylcoumarin mà tài liệu [6] đã mô tả thì đều giống nhau

Theo tài liệu [6] thì phổ 1 H-NMR đo được của hợp chất 7-hydroxy-4- methylcoumarin có các dặc trưng sau:

Phổ 1 H-NMR có các tín hiệu ở 10,51 ppm (1H, broad, OH), 7,57 ppm (1H, doublet, J = 9Hz, H 5 ), 6,79 ppm (1H, doublet, doublet, J 1 = 2Hz, J 2 = 8Hz, H 6 ), 6,69 ppm (1H, doublet, J = 2Hz, H 8 ), 6,11 ppm (1H, singlet, H 3 ), 2,35 ppm (3H, singlet,

Kết luận: Theo những tài liệu [6] thì hợp chất đã tổng hợp chính là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.

T ổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)

Lúc này có sự thế brom theo cơ chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr

Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br + vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin Giai đoạn 2: tách HBr.

Nh ận xét về phổ IR và 1 H-NMR c ủa (B)

Hợp chất mới được tổng hợp có màu hồng nhạt và nhiệt độ nóng chảy khác biệt so với hợp chất (A), điều này cho thấy khả năng chúng ta đã thành công trong việc tạo ra một hợp chất mới.

Hợp chất (B) được đo phổ IR có:

Nhóm OH có dao động hóa trị xuất hiện trong vùng phổ rộng, với mũi nằm tại 3300 cm -1 Trong khi đó, nhóm C=O có dao động hóa trị mạnh với vân ở 1726 cm -1, và liên kết C-O đặc trưng được xác định ở 1092 cm -1.

Vùng đặc trưng cho vòng thơm cũng xuất hiện ở 1592 cm -1

Dao động biến dạng của nhóm CH3 ở 1375 cm -1

Dựa trên dữ liệu, hợp chất được hình thành có đầy đủ các nhóm chức như trong công thức 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin Để xác định cấu trúc của hợp chất B, chúng ta tiến hành phân tích phổ 1H-NMR Kết quả cho thấy tổng số proton trong phổ 1H-NMR là 7, cho thấy hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin có khả năng tồn tại tại một vị trí cụ thể.

Hình 3: Phổ IR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Hình 4: Phổ 1 H-NMR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Proton của nhóm OH xuất hiện ở vùng trường yếu với cường độ 1, cho tín hiệu tại 10,68 ppm Nguyên nhân là do nguyên tử oxi có độ âm điện lớn, rút electron mạnh và đôi electron của nó tham gia liên hợp vào vòng benzen, làm giảm mật độ electron xung quanh hạt nhân H 7a, dẫn đến tín hiệu hạt nhân bị đẩy về phía trường yếu Ngoài ra, nhóm OH còn tham gia tạo liên kết hydro, khiến tín hiệu thu được có dạng broad.

Tín hiệu của proton H 5 ở vị trí meta so với nhóm OH có mật độ electron thấp, dẫn đến tín hiệu yếu hơn so với H 6 và H 8, với độ chuyển dịch 7,71 ppm và cường độ tích phân 1 Hằng số tương tác spin-spin được ghi nhận là J = 8,5 Hz Tín hiệu của H 5 xuất hiện dưới dạng doublet do sự tương tác spin-spin với proton H 6.

Proton H 6 có tương tác spin-spin với proton H 5 và H 8, dẫn đến tín hiệu thu được ở dạng doublet – doublet Tín hiệu của proton H 6 tương ứng với độ chuyển dịch 6,84 ppm trên phổ, với hằng số tương tác spin-spin J 1 = 2,5Hz và J 2 = 9,0Hz, cường độ là 1 Tín hiệu ở trường yếu xuất hiện do nhóm OH liên hợp vào vòng benzen, làm tăng mật độ electron trên nguyên tử carbon liên kết với H 6.

Tại độ chuyển dịch 6,74 ppm, tín hiệu có cường độ 1H xuất hiện dưới dạng doublet với hằng số tương tác spin-spin J = 2,5 Hz, cho thấy đây là độ chuyển dịch tương ứng của proton H8 trong vùng trường mạnh.

Proton tại vị trí 4a của nhóm CH3 có cường độ 3, dạng singlet và độ chuyển dịch 2,52 ppm Vì H 4a liên kết với carbon lai hóa sp³ có độ âm điện thấp, mật độ electron xung quanh proton H 4a cao hơn so với các proton khác.

Kết luận: Nghiên cứu tính chất và phân tích phổ hồng ngoại cùng với phổ cộng hưởng từ hạt nhân đã cho phép chúng tôi khẳng định rằng 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin đã được tổng hợp thành công.

T ổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)

Theo dự đoán cơ chế của phản ứng monobrom hóa tại vị trí số 6,8 là theo cơ chế SEAr:

Còn vị trí số 3 xảy ra cơ chế thế brom vào hydro α của nhóm carbonyl như mục 2.1.

Nh ận xét phổ IR và phổ 1 H-NMR c ủa (C)

Hình 5: Phổ IR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Phổ hồng ngoại của hợp chất (C) cho thấy sự xuất hiện của các dao động hóa học đặc trưng như nhóm OH, C=O, C=C, liên kết C-O, và dao động biến dạng của nhóm CH3 Hợp chất thu được sau quá trình tổng hợp có nhiệt độ nóng chảy và hình dạng khác biệt so với hợp chất (A), điều này chứng tỏ rằng chúng tôi đã tạo ra một chất mới.

CH3COOH + Br-Br CH 3 COOH Br Br

Trên phổ 1 H-NMR, chúng ta nhận thấy tổng số các proton của phổ 1 H-NMR là

4, sản phẩm tổng hợp được thế ở 4 vị trí, chúng ta sẽ đi tìm hiểu những vị trí đó thông qua phổ dưới đây

Hình 6: Phổ 1 H-NMR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Tại độ chuyển dịch 8,07 ppm, có xuất hiện tín hiệu ở dạng singlet, cường độ là

Brom có khả năng thế vào các vị trí 3, 6, và 8 trên vòng thơm, với vị trí proton dự đoán là 3, 6, và 8 Hydro tại vị trí thứ 3 của hợp chất A có tính axit yếu do H 3 là hydro α của nhóm carbonyl, vì vậy dễ dàng bị thế Trong khi đó, H 6 và H 8 nằm ở vị trí ortho so với nhóm OH, với mật độ electron cao hơn, khiến chúng dễ tách ra hơn H 5.

Proton H 4a của nhóm CH3 xuất hiện tín hiệu singlet ở 2,50 ppm với cường độ 3 Tín hiệu này nằm trong vùng trường mạnh do H 4a liên kết với carbon lai hóa sp3 có độ âm điện nhỏ, dẫn đến mật độ electron xung quanh proton H 4a cao hơn so với các proton khác.

Kết luận: Nghiên cứu về tính chất, phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân đã xác nhận rằng chất được tổng hợp là 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin.

H ợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)

Nh ận xét về phổ IR và phổ 1 H-NMR c ủa (D)

Hình 7: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin

Tại dao động hóa trị có giá trị 3223 cm -1 , chúng ta nhận thấy đó là dao động của nhóm OH, dạng phổ tù

Hợp chất mới tổng hợp có dao động hóa trị của liên kết C-N tại 1310 cm -1

Và phổ hấp thụ của C-NO2 xuất hiện ở 1539 cm -1

Như vậy hợp chất sau phản ứng là hợp chất mới so với chất (A)

Hình 8: Phổ 1 H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin

Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân của (D) tổng số proton là 7 nên một vị trí đã được thay thế trên hợp chất (A)

Tín hiệu ở vùng trường yếu, độ chuyển dịch là 12,13 ppm, cường độ 1H đó là của proton H 7a nhóm OH

Tín hiệu ở trường yếu, dạng doublet, độ chuyển dịch là 7,79 ppm, cường độ là 1H, hằng số tương tác J=9Hz, là tín hiệu đặc trưng cho proton H 5

Tín hiệu ở vùng trường yếu có độ chuyển dịch là 7,03 ppm, dạng doublet, cường độ tích phân là 1, đạc trưng cho proton H 6 , hằng số tương tác là J=9Hz

Trên phổ H 3 xuất hiện ở vùng trường mạnh, ở dạng singlet, cường độ tích phân là 1, tại 6,30 ppm

Còn lại tín hiệu của H 4a xuất hiện ở vùng trường mạnh, pick singlet, độ chuyển dịch là 2,41 ppm, cường độ là 3

Kết luận: Qua nghiên cứu tính chất, phổ IR, 1 H-NMR, ta xác định hợp chất mới tổng hợp là 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin.

H ợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)

Nh ận xét về phổ IR và phổ 1 H-NMR c ủa (D)

Khi nghiên cứu phổ IR của hợp chất (D) chúng ta nhận thấy rằng có dao động hóa trị của nhóm OH ở 3470 cm -1 cũng như của C sp 3 -H ở 2920 cm -1

Ngoài ra có thêm dao động hóa trị đặc trưng của liên kết C-N tại 1323 cm -1

Hình 9: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Trong khoảng 1521-1500 cm -1 là dao động hóa trị của C-NO2

Thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân, chúng ta có thể xác định công thức cấu tạo chính xác của hợp chất (E) Tổng số proton trong hợp chất này là 6, điều này khác với tổng số hydro của 7-hydroxy-4-methylcoumarin ban đầu, là 7.

Proton của nhóm OH có tín hiệu tại 12,00 ppm

Proton H 4a có độ chuyển dịch ở trường mạnh, độ chuyển dịch nằm tại 2,36 ppm, cường độ là 3

Hình 10: Phổ 1 H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Tín hiệu tại 6,32 ppm tách thành doublet với hằng số tương tác spin – spin J=1Hz cho thấy có tương tác yếu, cho thấy chỉ proton ở vị trí 3 tương tác với proton ở vị trí 4a Do đó, tại độ chuyển dịch 6,32 ppm, cường độ tích phân 1H đại diện cho tín hiệu của H 3.

Hai tín hiệu còn lại ở dạng singlet với cường độ tích phân 1H không tương tác lẫn nhau, cho thấy nhóm NO2 đã thay thế vào vị trí số 6 Điều này cho biết rằng H 5 có độ dịch chuyển là 8,27 ppm, trong khi tín hiệu ở 6,97 ppm tương ứng với H 8.

Kết luận: Phân tích phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân cho thấy hợp chất tổng hợp được xác định là 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin.

H ợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)

Nh ận xét về phổ IR và phổ 1 H-NMR c ủa (F)

Hình 11: Phổ IR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Hình 12: Phổ 1 H-NMR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Ngoài những liên kết đã xuất hiện trước đó như C=O ở 1740 cm -1 , C-O tại

Phổ hồng ngoại của hợp chất mới tổng hợp cho thấy không có sự xuất hiện của đỉnh nhóm OH, với các liên kết C=C ở 1626 cm -1 và 1294 cm -1 Điều này chứng tỏ rằng vị trí số 7 đã bị methyl hóa như dự kiến.

Mặc dù đã thực hiện phân tích bằng phổ hồng ngoại, để xác định chính xác hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin, cần tiến hành nghiên cứu thêm về phổ 1H-NMR của hợp chất này.

Pick còn lại xuất hiện ở trường yếu nhất có độ chuyển dịch là 8,32 ppm, cường độ là 1, ở dạng singlet là của proton H 5

Vùng trường yếu có độ chuyển dịch là 7,39 ppm, cường độ là 1, ở dạng pick singlet, phù hợp với H 8

Tín hiệu doublet có cường độ tích phân 1 và độ chuyển dịch ở vùng trường cao là 6,39 ppm, cho thấy tín hiệu này tương ứng với proton.

Trong khi đó thì tín hiệu của proton H 7a có độ chuyển dịch cao hơn do nhóm

CH 3 ở đây được gắn với oxy có độ âm điện lớn Tín hiệu này là tín hiệu singlet, độ chuyển dịch là 4,01ppm, cường độ tích phân là 3

Tại độ chuyển dịch 2,43ppm với cường độ 3H, ở dạng singlet, chúng ta có thể nhận biết được đó là tín hiệu của H 4a

Kết luận: Qua các nghiên cứu về tính chất và phổ IR, 1H-NMR, chúng ta xác nhận rằng hợp chất tổng hợp được là 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin, đúng như dự kiến.

PH ẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Quá trình tiến hành làm luận văn, tôi đã tích lũy được thêm nhiều kiến thức, kỹ năng thực hành cũng như ý thức trong khi làm thực nghiệm

Thầy Nguyễn Tiến Công đã nhiệt tình hướng dẫn tôi trong quá trình nghiên cứu, và kết quả là tôi đã tổng hợp thành công 6 dẫn xuất từ hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin, một hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

Sau khi xác định cấu trúc của các hợp chất, tôi tiếp tục nghiên cứu các tính chất vật lý như màu sắc, hình dạng và nhiệt độ nóng chảy của chúng.

Vì thời gian có hạn, bài viết này chỉ tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin Các hướng nghiên cứu mở cho đề tài này bao gồm việc khám phá thêm về tính chất và ứng dụng của các dẫn xuất này trong lĩnh vực hóa học và y học.

 Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của những dẫn xuất đã tổng hợp trên

 Đem tiến hành hydrazyde những dẫn xuất trên hoặc đi ngưng tụ với những hợp chất đã hydrazyde để làm tăng hoạt tính sinh học

TÀI LI ỆU THAM KHẢO

1 Arora Pankaj, Das Sanjib, Arora Namita, Gawai Ashish and Baghe l U.S,

Synthesis and screening of some novel 7-Hydroxy 4-Methyl Coumarin derivatives for antipsychotic activity, Internaltional Journal of Pharmacy & Life

2 Edmont V Stoyanov and Jochen Mezger, Pechmann Reaction Promoted by

Boron Trifluoride Dihydrate, Molecules, 2005, 10, pp 762–766

3 Gummudavelly Sandeep, Y Sri Ranganath, S Bhasker and N Rajkumar,

Synthesis and Biological Screening of Some Novel Coumarin Derivatives, India,

4 Kifah S M Salih, Khadejeh H A Al-Zghoul, Mohammad S Mubarak and Mikdad T Ayoub, Synthesis of Coumarinsulfonamides with potential

Pharmacological interest, J Saudi Chem Soc, 2005, Vol 9, No 3; pp 623-630

5 Keshav C Patel and Himanshu D Patel, Sythesis and Biological Evaluation of

Coumarinyl Sydone Derivatives, Department of Chemistry Veer Narmad South

Gujarat University, Surat-395 007, Gujarat, India, 2011, 8(1), pp.113-118

6 Michael S Holden and R David Crouch, The Pechmann Reaction, Dickinson College, Carlisle, PA, J Chem Ed, 1998, 75, 12

7 Milan Mladenović, Nenad Vuković, Slobodan Sukdolak and Slavica Solujić,

Design of Novel 4-Hydroxy-chromene-2-one Derivatives as Antimicrobial Agents, Molecules, 2010, 15, pp 4294-4308

8 Sushil Kumar, Manish Chandna, Mohit Gupta, Sythesis and Antimicrobial

Activity of Schiff Bases and Azetidinones of 7-Hydroxy-4-Methyl-chromen-2- one, Drug Design & Medicinal Chemistry Research Laboratory, College of

Pharmacy, IFTM, Moradabad-244001 (Uttar Pradesh), India, 2010, 3(12), pp 3010-3012

9 Valery F Traven, New Synthetic Routes to Furocoumarins and Their Analogs:

10 Ying Chen, Qian Zhang, Beina Zhang, Peng Xia, Yi Xia, Zheng-Yu Yang, Nicole Kilgore,Carl Wild, Susan L Morris-Natschke and Kuo-Hsiung Lee,

Anti-AIDS agents Part 56: Synthesis and anti-HIV activity of 7-thia-di- O –(–)- camphanoyl-(+)- cis-khellactone (7-thia-DCK) analogs, Bioorganic &

11 Z M Nofal, M I El-Zahar and S S Abd El-Karim, Novel Coumarin Deriviatives with Expected Biological Activity, Molecules 2000, 5, pp 99-113

12 Alvim Junior, J.; Dias, R L A.; Castilho, M S.; Oliva, G.; Correa, A

G ,Preparation and Evaluation of a Coumarin Library towards the Inhibitory

Activity, 2005, Journal of the Brazilian Chemical Society 16, pp 765-771

13 K.K Sriniasan, Y Neelima, J Alex, G Sreejith, A.M Ciraj and J Venkata Rao,

Synthesis of Novel Furobenzopyrones Derivatives and Evaluation of their Antimicrobial and Anti-inflammatory Activity, Indian Journal of Pharmaceutical

14 Ngô Văn Thu, Bài giảng dược liệu – tập I, Trường đại học dược Hà Nội, 1998, tr 324-354

15 Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, Nhà xuất bản hóa học,

Phổ IR chuẩn của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin

Phổ 1 H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin

Phổ IR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Phổ 1 H-NMR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Phổ 1 H-NMR giãn rộng của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Phổ IR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4methylcoumarin

Phổ 1 H-NMR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin

Phổ 1 H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin

Phổ giãn rộng 1 H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin

Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Phổ 1 H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Phổ giãn rộng 1 H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Phỗ IR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Phổ 1 H-NMR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Tiêu đề	Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất 7 Hydroxy 4 Methylcoumarin
Tác giả	Nguyễn Thị Hồng Thái
Người hướng dẫn	ThS. Lê Thị Thu Hương, TS. Nguyễn Tiến Công
Trường học	Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM
Chuyên ngành	Hóa Hữu Cơ
Thể loại	Khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2012
Thành phố	Tp. Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	62
Dung lượng	2,05 MB