MUC LUC Trang DAT VAN DE.................................................................................................... 1 PHAN I- TÔNG QUAN................................................................................... 2 1.1. DAI CUONG VÈ OMEPRAZOL............................................................... 2 1.1.1. Câu truc hoâ hoc...............................................................................2 1.1.2. Tfnh chat.......................................................................................... 2 1.1.3. Tac dung- liéu dùng- câch dùng.......................................................3 1.1.4. Câc ché phâm và dang bào ché........................................................ 4 1.1.5. Câc phuong phâp dinh luong omeprazol.......................................... 5 1.2. DAI CUONG VÈ DÔNG KHÔ VÀ THUOC TIÊM DÔNG KHÔ............ 5 1.2.1. Dai cuong vé phuong phâp dông khô............................................... 5 1.2.2. Câc yéu to ânh hucfng tôi chat luong thuôc tiêm dông khô.............. 8 PHAN II- THl/C NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ 14 2.1. NGUYÊN LIEU, PHUÜNG TIEN VÀ PHUÜNG PHÂP NGHIÊN CÜU 14 2.1.1. Nguyên vât lieu ..............................................................................14 2.1.3^iiét bi.............................................................................................14 2.1.3. Nôi dung nghiên cuu...................................................................... 15 2.1.4. Phuc/ng phâp nghiên cuu................................................................ 15 2.2. Két quâ thuc nghiêm và nhân xét..............................................................22 2.2.1. Két quâ nghiên cuu dinh luong omeprazol trong ché phâm thuôc tiêm dông khô bàng phuong phâp do quang...........................22 2.2.2. Két quâ nghiên ciru xây dung công thüc thuôc tiêm dông khô omeprazol 40 mg..............................................................................24 2.2.3. Két quâ nghiên ctru so bô dô on dinh cüa thuôc tiêm dông khô omeprazol 40mg............................................................................... 35 2.2.4. Két quâ xây dirng tiêu chuan ca sà thuoc tiêm dông khô omeprazol 40 mg........................................................................ 38 KÉT LUÂN VÀ DE XUAT..........................................................................39 3.1. Kétluân.....................................................................................................39 3.2. Dé xuât..................................................................................................... 40 TÀI LIEU THAM KHÂO PHU LUC DAT VAN DE Loét da dày- ta tràng là mot bênh xuât hiên ngày càng pho bien và cô tôi trên 90% câc trucmg hop mâc bênh là do vi khuàn H- Pylori. Trong câc phâc do diêu tri H- Pylori, ngoài câc khâng sinh và thuoc khâng acid, thuoc ire ché bom proton là nhôm thuoc pho bien duoc dùng phôi hop, trong do câc ché phâm co chira omeprazol duoc dùng nhièu hon câ. Câc ché phâm chura omeprazol trên thi truông chu yéu là dang viên nang chura pellet bao tan trong ruôt. Tuy nhiên, do rat khô không ché duoc su tiép xüc giùa omeprazol vôi nhiêt dô, âm hay ânh sâng trong quâ trînh bào ché nên chat luong và dô on dinh cüa ché phâm co thé bi ành huông. Hon nua, sinh khà dung cüa ché phâm chira omeprazol dùng theo duông uông là rat thâp (< 40%) do omeprazol dê bi phân huÿ trong môi truông acid cüa dich da dày và bi chuyën hoâ lân dàu qua gan. Vôi mue dfch nâng cao sinh khâ dung, mot so dang bào ché khâc cüa omeprazol cüng dang duoc nghiên cùu và phât triën nhu: thuoc dât truc tràng, viên ngâm dàt du'di luôi, hôn dich tiêm và thuoc tiêm dông khô... Dông khô là phuong phâp bào ché rat thich hop vôi câc duoc chat khô tan trong nuôc và không bên vûng à dang dung dich nhu omeprazol, cô thë câi thiên duoc dô on dinh cüa duoc chât trong câ quâ trinh tù sân xuât, bâo quân dén su dung. Dây là mot kÿ thuât con khâ mofi me à Viêt Nam và hiên tai chua cô co sô sân xuât trong nuôc nào sân xuât thuoc tiêm dông khô omeprazol. Do vây, chüng tôi tien hành dê tài “Nghiên cüu bào ché thuoc tiêm dông khô omeprazol ” vôi mue tiêu: • Xây dung công thüc và quy trînh bào ché thuoc tiêm dông khô omeprazol 40 mg/ lo. • Buôc dàu nghiên cüu dô on dinh và xây dung tiêu chuân co sô cho ché phâm. 1 PHAN I: TÔNG QUAN 1.1.DAI Cl/ONG VÊ OMEPRAZOL 1.1.1. Câu truc hoâ hoc - Công thrïc câu tao [1], [15], [25], [36], [37]: - Tên khoa hoc: 5-methoxy-2- {[(4-methxy-3,5 -dimethyl-pyridin-2-yl)methyl] sulfinyl}-1Hbenzimidazol - Công thurc phân tir: C17H19N30 3S - Khôi lirçfng phân tir 345,4 1.1.2. Tmh chat - Omeprazol là bot tràng hoàc gân nhir tràng, dê tan trong methylen clorid, tan diroc trong ethanol và methanol, tan trong dung dich kiêm loâng [15], [25], [36], [37], rat khô tan trong nuôc (0,4% à 25°C) [28], aceton, isopropanol [1]. - Nhiêt dô nông chây 155°C (kèm theo phân huÿ) [1]. - Omeprazol côn ton tai à 2 dang muôi natri và magnesi, trong dô dang muô'i natri duoc dùng cho câc ché phâm tiêm. Natri omeprazol hüt âm, tan tôt trong nuôc và alcol, tan trong PEG và rat ît tan trong dicloromethan. Dung dich 2% muôi natri omeprazol trong nuôc cô pH=10,3- 11,3 [25]. - Omeprazol là mot base yéu cô pKat = 4,2 và pKa2= 9,0 [18], [34], - Omeprazol rât nhay câm vôi nhiêt dô, âm và ânh sang [28], [29]. Do vây, diêu kiên bâo quân nguyên lieu duoc quy dinh là trong bao bi km, trânh 2 ânh sang, nhiêt dô tir 2°C dén 8°C [15], [25], [26] và hàm âm cüa nguyên lieu phâi duôi 0,2% [15]. Do dâc tmh không bên duôi tac dông cüa hai yéu tô là nhiêt và am nên viêc bào ché omeprazol à dang thuôc dông khô giüp han ché duoc sur phàn huÿ thuôc, nâng cao duoc dô on dinh cà trong quâ trinh bào ché lân trong quâ trinh bâo quàn. - Omeprazol bi phân huÿ nhanh trong môi trucmg acid tao 2 chat phàn huÿ chmh là dang vông sulfenamid và omeprazol dang dimer, mire dô và toc dô phân huÿ phu thuôc vào pH môi trucmg [16], dung dich së chuyën sang màu tir ghi sâng dén tfm thâm [29], [34]. Nông dô dung dich omeprazol côn lai sau nhüng khoâng thoi gian nhâ't dinh trong môi trucmg dêm phosphat à câc khoàng giâ tri pH khâc nhau là: pH 3-5 (sau 0,3h côn duôi 60%), pH 6 (sau lh nông dô con 86%), pH 6,8 (sau l,4h nông dô côn 95%), pH 7,2 (sau l,7h côn 98%), pH 8 (sau 15,7h nông dô côn 95,1%), [10]. - Ngoài ra, omeprazol côn nhay câm vôi mot sô dung môi hüu co, ion kim loai và mot sô tâ duoc bao màng mông [13], [28], [29]. 1.1.3. Tac dung- Lieu dùng- Câch dùng Tai té bào vièn cüa da dày, omeprazol bién doi thành dang sulfonamid cô tâc dung vôi enzym H+/K+/ATPase tao thành phüc hop üc ché bom proton [9], [10], [11]. Thuôc nhanh chông phât huy tâc dung và kiëm soât duoc luong acid da dày chî vôi mot lieu môi ngày. Dang thuôc tiêm duoc dùng thay cho dang uông trong truong hop loét da dày- tâ tràng nàng, cap tmh và nguôi cô nhiêu o loét dé phông ngùa chây mâu [3], [34]. Thuông tiêm tlnh mach châm liêu tuong duong 40mg omeprazol dang base trong 3 dén 5 phüt [3], [25] hoâc pha vôi 100ml dung dich natri clorid 0,9% hay dung dich glucose 5% de truyên tïnh mach trong vông 20 dén 30 phüt [25]. 3 1.1.4. Câc ché phâm và dang bào ché Câc ché phâm chrïa omeprazol hiên dang liru hành trên thi truông Viêt Nam duôi rat nhiêu câc tên biêt duoc khâc nhau [6]: - Dang viên nén 20mg: Lomac (Cipla Ltd, India); Omeplus (Unimax Labs, India). - Dang viên nang 20mg: Losec (Astra, Sweden); Lomac 20 (Cipla LBS); Orne vingt (Ternamyd, Canada); Omegast (Asia Pharm); 01it-20 (Cadila Pharm, India); viên nang chira hat tan trong ruôt Omizac (Torrent)... - Dang tiêm 40mg: + Bot pha tiêm: Lomez standard (Standard Chem& Pharm). + Dông khô: Losec (Astra, Sweden). 1.1.5. Câc phircmg phâp dinh ltftfng omeprazol * Phuang phâp sac ky long hiêu nâng cao (HPLC) Dây là phuang phâp duac mô tâ nhiêu nhât trong câc duac diën và tài lieu dùng dë dinh lugng omeprazol à dang nguyên lieu, trong câc dang bào chévà trong câc dich sinh hoc [9], [10], [15], [18], [25], [33], [34], [36]... Phuang phâp duac tién hành duôi câc dièu kiên sau: côt HPLC C8 (5 |j.m), kich thuôc 4,6 mm x 150 mm, detector UV à buôc sông 280 nm, toc dô dông: 1,0 ml/ phüt. Pha dông là hôn hap acetonitril và dung dich dêm phosphat pH=7,6 (tÿ le 30: 70, tÿ le này cô thë thay doi tuÿ diêu kiên). So sânh diên tfch pic cûa dung dich thù và dung dich chuân, tir dô tînh duac hàm luang omeprazol. * Phuang phâp do quang pho hâp thu UV Do quang pho là phuang phâp dan giân, dë âp dung và linh hoat han câc phuang phâp khâc song han ché cüa phuang phâp này là không âp dung duoc vôi câc dich sinh hoc chira câ omeprazol và câc dang liên hop cûa nô. Trong mot sô công trinh nghiên cuu, omeprazol duac dinh luang bàng do quang truc tiép à buôc sông 300 nm trong dung dich methanol hoàc giân tiê'p 4 qua quang pho bâc 1 ô buôc song 313nm, quang pho bâc 2 ô 306,2 nm [18], [30], So sânh dô hâp thu cüa dung dich thü và dung dich chuân, tir dô tmh duoc hàm luçmg omeprazol. Ngoài ra, mot sô tài lieu côn dê cap tôi câc phuong phâp dinh luong omeprazol khâc nhu chuân dô do thê'[31], HPTLC, phôngxa [18]..... 1.2. DAI ClTONG VE DÔNG KHÔ VÀ THUOC TIÊM DÔNG KHÔ 1.2.1. Dai cuang vê phurang phâp dông khô Dông khô là phuong phâp bào ché duoc âp dung chu yéu trong sân xuât thuoc tiêm, thuoc nhô mât, vaccin và ngoài ra côn duoc âp dung cho mot sô dang bào ché dâc biêt khâc (viên nén râ nhanh, hê mang duoc chat dùng trong nhân khoa, bot vô khuân dùng cho duông hô hâp - khi dung) [4], [5], [8]. So vôi dang thuoc nuôc và thuoc bot, dây là dang bào ché rat thich hop vôi câc duoc chat dê bi thuÿ phân, duoc chat it tan hay nhay càm vôi nhiêt... do rat nhiêu uu diêm dâ duoc biêt dén, noi bât nhât là han ché su phân huÿ duoc chat và cho phép hoà tan nhanh Ira lai trong dung môi thich hop truôc khi su dung, tien loi cho câc truông hop khan cap. Tuy côn mot vài han ché nhu: thôi gian tién hành kéo dài, giâ thành sân phâm cao, mot sô thuoc cô bân chat là protein dê bi phâ huÿ bôi quâ trînh dông lanh hoàc làm khô...[4], [5], [8], [24], [26] song phuong phâp này dang ngày càng duoc chü y phât triën và üng dung rông râi hon. a, Khâi niêm vê dông khô Dông khô là quâ trînh làm khô câc thuoc và ché phâm sinh hoc ô nhiêt dô thâp, duôi câc diêu kiên cho phép, dé loai trù nuôc bàng câch thâng hoa (thay doi trang thâi tù thé rân sang thë hoi mà không qua thë long) [4], [7], [21]. Trong kÿ thuât dông khô, nuôc ban dàu ô thë long (thuông là dung môi cho duoc chat và tâ duoc) duoc làm lanh thành nuôc dâ bâng câch ha thâp nhiêt dô trong giai doan dông lanh, sau dô tiép tue ha âp suât và tâng nhiêt dô dë nuôc thàng hoa và bi loai ra khôi ché phâm ô dang hoi. 5 b, Câc giai doan trong quâ trinh dông khô Câc sân phâm dông khô déu trài qua mot quâ trinh gôm 3 giai doan duoc tien hành theo thur tu: dông lanh, làm khô so câp và làm khô thü cap. Môi giai doan dèu cô nhîrng ânh huông nhât dinh tôi chat luong sân phâm. • Giai doan dông lanh Dây là giai doan dàu tiên cüa quâ trinh dông khô, nhiêt dô duoc ha thâp dén mire thich hop (duôi diëm dông dàc cüa hê), nuôc duoc tâch dan khôi hê dung dich và dông bàng thành dâ. Khi dô, phân dich dura câc chat tan (duoc chat và tâ duoc) ngày càng trô nên dam dàc cho dén khi chüng két tinh hoàc tàng dén dô nhôt thich hop de chuyën thành hê rân vô dinh hïnh chî chîra khoâng 1% luong nuôc cô trong dung dich ban dâu [19], [26]. De dâm bào su két tinh hoàn toàn và câu truc bânh dông nhât, dông lanh thuông tiên hành à nhiêt dô trên duôi -40°C, toc dô dông không quâ 1°C/ phüt. Mire dô dông quâ cao sè tao nhiêu tinh thé dâ và ki'ch thuôc tinh thé rat nhô, làm tàng su cân trô quâ trinh thâng hoa, kéo dài thôi gian dông khô và cô thé làm tàng luong dung môi côn lai trong bânh khô. Toc dô dông lanh nhanh dân dén dông lanh không dông déu trong mot lo và giüa câc lo ô vi tri khâc nhau, nguoc lai néu dông châm cô thé xây ra su phân huÿ duoc chat khi ô dang long [5], [13], [26], [35]. • Giai doan làm khô s 6 h 9.1 làn3 + 12,09 8,92 trong >4 h 11.1 + 11,35 9,36 trong 4-6h Nhu vây, tuy pH dung dich sau khi pha lai giüa câc mâu dông khô chênh lêch nhau không nhiêu và dêu nâm trong giôi han pH tiêu chuân dê ra nhung vôi câc mâu dông khô dùng hê dêm, dung dich pha lai xuât hiên kêt tüa châm hon mâu dông khô không dùng hê dêm. Diêu dô khâng dinh vai trô cüa hê dêm dôi vôi dô on dinh cüa thuôc tiêm dông khô omeprazol. d, Két quâ nghiên cüu ânh huong cüa viêc xü lÿ nût cao su bàng Silicon Tién hành dông khô dông thôi 2 mê sàn phâm cüa cùng mot công thüc, theo cùng mot quy trînh và ô diêu kiên tuong tu nhung dông gôi trong bao bî khâc nhau (cùng loai lo thuÿ tinh và nüt nhôm nhung nüt cao su khâc nhau: cô trâng và không trâng Silicon). Bâo quân 2 thâng ô diêu kiên thuông roi so sânh chî tiêu vê hàm âm và hàm luong omeprazol. 9 Bdng 2.13. Anh huong cüa nüt cao su toi chat luong thuoc tiêm dông khô omeprazol CT 11.1 11.1 Nüt trâng Silicon + - Dô tan, dô trong Hàm âm Hàm luong (%) omeprazol (%) Tan , trong 3-4 h 1,89 94,07 Tan, trong 3-4 h 2,24 92,32 Két quâ à bàng 2.12 cho thâ'y khi su dung nüt cao su không trâng Silicon, hàm âm cüa bôt dông khô sau 2 thâng bâo quân à diêu kiên thuông 32 cao hon, dô trong cüa dung dich pha lai kém di và hàm luong omeprazol trong ché phâm thâp hon, tuy vây su chênh lêch này không nhiêu. Nhu vây, nüt cao su cô ânh huông tôi chât luong thuôc tiêm dông khô omeprazol. e, Ket quâ nghiên cüu ânh huâng cüa mot sô thông so kÿ thuât trong quâ trinh dông khô Omeprazol là mot duoc chât rât không bên, chiu ành huông cûa rât nhiêu yéu tô trong toàn bô quâ trinh dông khô. Chüng tôi dâ tien hành nghiên cüu mot sô câc thông sô ânh huông tôi hinh thüc và chât luong (dàc biêt là khâ nàng hoà tan lai, hàm âm và hàm luong) thuôc tiêm dông khô omeprazol nhu: 9 - Anh huâng cüa thâi gian dông lanh: Tien hành dông khô câc mè pha theo CT 9.1 trong diêu kiên sau: + Dông lanh à -40°C trong thôi gian khâc nhau. + Dông khô so câp 24 giô, nhiêt dô condenser -45°C dën -43°C, âp suât buông >0,1 mbar. + Nhiêt dô sây khoâng 40°C trong 48 giô. Sau dô dânh giâ mot sô chi tiêu nhu trong bàng 2.14. Bàng 2.14 Anh huông cüa thâi gian dông lanh tâi chât luang thuôc tiêm dông khô omeprazol CT Thôi gian Hînh thüc dông lanh 9.1 lânl (giôO 2 Dô tan, Hàm luong Hàm dô trong omeprazol âm (%) (%) 102,55 3,01 Bânh tràng, tuong doi tan, min, mot sô lo dê vô trong 9.1 lân2 2,5 nt nt 101,22 3,38 9.1 làn3 4 nt nt 102,94 2,72 Két quâ trên cho thây câc mâu cô câm quan tuong duong, dô tan cüa dung dich pha lai và hàm luong chênh lêch rât ft. Nhu vây, thôi gian dông lanh cô ânh huông không dâng kë tôi chât luong thuôc tiêm dông khô omeprazol. 33 ■ ? - Anh huông cüa nhiêt dô và thâi gian sây khô: Nhiêt dô và thôi gian sây là 2 yéu tô' ânh huông truc tiê'p tôi dô on dinh cüa duoc châ't và hàm âm cüa chê' phâm. Tiên hành dông khô theo câc công thüc 9.1 và 11.1 vôi nhiêt dô sây khâc nhau, kê't quâ duoc ghi trong bàng 2.15. ? Bâng 2.15. Anh huâng cüa nhiêt dô và thài gian sây khô tôi chât luçfng thuôc tiêm dông khô omeprazol CT Nhiêt Thôi Hinh thüc dô sâ'y gian sây Dô tan, dô trong Hàm Hàm luçfng âm omeprazol (%) (%) (°C) (gicO 9.1 lànl 42 55 Bânh trâng, min tan, trong 3,01 102,55 9.1 làn2 37,6 48 Bânh trâng, min tan, trong 3,38 101,22 9.1 lân4 56 48 Bânh trâng, bong không tan 2,17 mât, toi vô 9.1 lân5 48 48 Bânh trâng, thô tan, duc 2,85 98,25 ll.llânl 38 45 Bânh trâng, min tan, trong 2,95 102,67 ll.llân2 42 48 Bânh trâng, hôi thô tan, trong 2,7 102,33 ll.llàn3 60 47 Bânh trâng, thô, không tan 1,55 phong rôp, dê vô Kê't quâ trên cho thâ'y: - Khi nhiêt dô sây tâng lên thi hàm âm cô xu huông giâm xuông: câc mâu duoc sây ô nhiêt dô cao nhu mâu dông khô theo CT 9.1 lân 4 (sây ô 56°C) và mâu dông khô theo CT 11.1 làn 3 (sây à 60°C), hàm âm chî trên duôi 2% . So vôi câc mâu côn lai duçfc sâ'y ô nhiêt dô trên duôi 40°C cô hàm âm khoâng 3%. Tuy nhiên, khi nhiêt dô sâ'y tàng cao lai ânh huông tôi câm quan bânh dông khô và khâ nâng hoà tan lai chê' phâm, dông thôi hàm luong omeprazol cüng cô xu huông giâm xuông (CT 9.1 lân 5 sâ'y à 48°C duc nhanh và hàm luong thâ'p hon 100%). Diêu này cho thâ'y nhiêt dô sâ'y cô liên quan 34 truc tiép tôi su phân huÿ cûa duoc chat và ành hucmg rô rêt tôi chat luong thuoc tiêm dông khô omeprazol. - Thôi gian sây tuy chua cho thây ành huông rô rêt song cüng không nên sây quâ lâu dë trânh phân huÿ sân phâm. Diêu này cô ÿ nghla trong viêc tôi uu hoâ quâ trînh dông khô và quâ trînh bâo quân ché phâm. 2.2.3. Két quâ nghiên curu sa bô dô on dinh cûa thuôc tiêm dông khô omeprazol 40mg a, Dô on dinh cüa bôt dông khô omeprazol 40 mg * Két quâ theo dôi dô on dinh ô diêu kiên phông thi nghiêm Sau thôi gian 1 thâng bâo quân ô diêu kiên phông thi nghiêm (nhiêt dô 15- 35°C, dô âm 50- 90%, dânh giâ mot sô chî tiêu cüa ché phâm, két quâ duoc trînh bày ô bàng 2.16. Bâng 2.16. Két quâ khâo sât dô on dinh cüa thuoc tiêm dông khô omeprazol sau 1 thâng bâo quân trong dieu kiên phông thînghiêm CT Thay doi Thay doi dô tan, Thay doi Hàm luong omep hînh thüc dô trong hàm âm so vôi ban dâu (%) 9.1 lân2 không không dâng kë + 0,16 97,5 9.1 lân3 không không dâng kë + 0,09 97,76 11.1 lân2 không không dâng kë + 0,3 97,6 Nhu vây, câc mâu bâo quân ô diêu kiên phông thi nghiêm trong 1 thâng, hînh thüc và khâ nâng hoà tan cüa ché phâm chua cô su thay doi dâng kë so vôi ban dâu, hàm âm chî tàng ît và hàm luong omeprazol cô giàm song vân trong giôi han cho phép. * Két quâ theo dôi dô on dinh â diêu kiên Ido hoâ cap toc Sau 1 thâng bâo quân trong tü vi khi hâu (nhiêt dô 40°C±2, hàm âm 75%±5), dânh giâ mot sô chî tiêu cûa ché phâm, két quâ duoc ghi ô bàng2.17. 35 Bàng 2.17. Két quâ khâo sât dô on dinh cûa thuôc tiêm dông khô omeprazol sau 1 thâng bâo quan trong diêu kiên lâo hoâ câp toc CT Thay doi Thay doi dô tan hînh thüc Thay doi Hàm luong omep hàm âm so vôi ban dàu (%) 9.1 làn2 không Tan châm hon, trong 5h +0,43 96,08 9.1 làn3 không Tan châm hon, trong 3-4h + 0,26 93,75 11.1 làn2 không Tan châm, trong 3-4h +0,67 90,38 Két quâ cho thây, bâo quân thuôc tiêm dông khô omeprazol trong tu vi khi hâu sau 1 thâng, hînh thüc ché phâm chua cô su thay doi dang kë so vôi ban dàu nhung khâ nàng hoà tan kém di, toc dô bién doi màu sàc dung dich pha lai tàng lên và dung dich nhanh xuâ't hiên két tüa hon so vôi ban dàu. Hàm âm tàng cao hon rô rêt và hàm luong giâm manh hon so vôi bào quân ô diêu kiên phông thi nghiêm, thâm chi CT11.1 lân 2 giâm xuông gàn giôi han duôi cho phép vê hàm luong trong du thâo tiêu chuân co sô. Diêu này duoc thây rô ô hînh 2.6. 9.1 lân 2 9.1 lân 3 11.1 lân 2 Hînh 2.6.DÔ thi biêu diên % giâm hàm luong so vâi ban dàu cüa thuoc tiêm dông khô omeprazol sau 1 thâng bâo quân â tü vi khi hâu và dieu kiên phông thi nghiêm 36 Nhu vây, nhiêt dô và hàm âm trong quâ trînh bào quân cô ânh huông rô rêt tôi chât luong cüa thuôc tiêm dông khô omeprazol. Diêu này rat cô y nghîa trong viêc xâc dinh tuoi tho và lira chon diêu kiên bâo quân ché phâm. Dông thôi, két quâ trên cüng cho thâ'y bôt dông khô pha theo CT 9.1 ôn dinh hon so vôi bôt dông khô pha theo CT 11.1, nhâ't là trong diêu kiên lâo hoâ câ'p toc (nhiêt dô và dô âm cao): hàm luong omeprazol cüng nhu hàm âm cüa câc mâu pha theo CT 9.1 thay dôi ît hon so vôi câc mâu pha theo CT 11.1. b, Dô on dinh cüa dung môi pha bôt dông khô omeprazol 40 mg Qua tham khâo tài lieu, môi lo thuôc tiêm dông khô omeprazol 40mg duoc hoà tan bàng 10ml dung môi cô thành phàn nhu sau: PEG 400..........................vd Acid citric khan.............. vd Nuôc câ't pha tiêm........... vd lml. Trong quâ trînh thuc nghiêm, chüng tôi dâ nghiên cüu thay dôi tÿ lê câc thành phân trong dung môi cho phù hop và tiên dê'n làm giàm luçfng dung môi cân dùng (xuông côn 5ml cho môi lo chê' phâm) mà không ânh huông dê'n dô tan, dô ôn dinh cüa dung dich sau khi pha lai. Tiên hành pha chê', loc và dông vào môi lo 5 ml dung môi. Sau tùng khoâng thôi gian, dânh giâ dô ôn dinh cüa dung môi dua trên mot sô' chî tiêu nhu pH, dô trong. Kê't quâ thuc nghiêm duoc ghi trong bâng 2.18. Bâng 2.18. Kê't quâ khâo sât dô on dinh cüa dung môi dùng cho bôt dông khô omeprazol 40 mg/lo Thôi gian (thâng) Câm quan, dô trong 0 dat PH 3,01 1 dat 2,98 3 dat 3,02 5 dat 3,00 Kê't quâ cho thâ'y dung môi gôm câc thành phân trên dâm bâo duoc mot sô' chî tiêu chât luong trong thôi gian 5 thâng à diêu kiên thuông. 37 2.2.4. Két quâ xây dung tiêu chuân ca sa thuoc tiêm dông khô omeprazol 40 mg/ lo Dânh giâ mot sô' tiêu chuân vê lÿ hoc và hoâ hoc cüa câc công thirc dông khô xây dung theo phirong phâp trong mue 2.1.4 phân d. Két quâ nhu sau: Bàng 2.19. Mot so chî tiêu chat luong cüa thuôc tiêm dông khô omeprazol 40mg/ lo Hînh thuc CT Hàm âm pH dung Hàm luong (%) dich pha lai omeprazol(%) 6.1 bânh xôp, trâng 2,63 9,12 80,1 8 bânh xôp, ngà 2,85 9,3 91,19 9.1 lânl bânh trâng, khâ 3,01 9,04 102,55 min,châc 9.1 lân2 nt 3,38 9,34 101,22 9.1 lân3 nt 2,72 8,92 102,94 10 bânh trâng, 2,72 9,2 102,3 thô, bong mât 1l.llân l bânh trâng, khâ min 2,95 9,36 105,4 1l.llân2 bânh trâng, mât hoi thô 2,7 9,29 100,97 12 lânl bânh tràng, dê vô 3,54 9,35 102,67 So vôi tiêu chuân xây dung, sô' lieu bàng cho thâ'y: - Hînh thuc: câc công thirc dêu cho bôt dông khô dông thành bânh, màu trâng, trijr CT8 bânh ngà và CT10 bânh bi bong mât. - Dô âm: câc mâu dêu dat tiêu chuân du kiên ( II. PHITONG PHÂP THÜ 2.1- Tinh chat Bàng câm quan, chë phâm phâi dat câc yêu càu dâ nêu. 2.2- Mât khôi luong do sây khô Sây ché phâm liên tue à 110°C duôi âp suât thuông dén khôi luong không doi, xâc dinh % khôi luong bi mât do sây khô bàng câch so sânh khôi luçfng mâu truôc và sau khi sây. 2.3- Dô trong cüa dung dich tao thành khi su dung Hoà tan luong thuôc trong môi lo vôi 5 ml dung môi kèm theo và kiëm tra dô trong cüa dung dich tao thành theo quy dinh cüa Duoc diën Viêt Nam III-Phu lue 8.9, mue B. 2.4- pH cüa dung dich tao thành khi su dung Hoà tan ché phâm vôi 5 ml dung môi kèm theo dë duoc dung dich chura khoàng 40 mg omeprazol và thü theo Duoc diën Viêt Nam III- Phu lue 5.9. 2.5- Djnh tinh Thü theo USP 29. 2.6- Dinh luong Theo phuong phâp do quang. 2.6.1- Chuan bi - Mâu thü: + Hoà tan lo bôt dông khô bàng 5ml dung môi kèm theo. + Hüt 1ml dung dich trên cho vào binh dinh müc 10ml, thêm dung dich dêm phosphat pH 8,0 dén vach. Làc dêu, tiép tue hüt 1ml dung dich này vào binh dinh müc 100ml, thêm dung dich dêm phosphat pH 8,0 dén vach. Làc dêu. - Mâu chuân: + Cân chmh xâc khoàng lOmg, hoà tan bàng MeOH trong bînh dinh mire 10ml, thêm MeOH vüa du dën vach. + Pha loâng dung dich này dén nông dô thich hop Cc bàng dung dich dêm phosphat pH 8,0. Làc dêu. 2.6.2- Tien hành Tién hành dinh luong bàng mây quang pho thich hop, do dô hâp thu cua dung dich thü và dung dich chuân ô buée sông 300 nm (mâu tràng là dung dich dêm phosphat pH 8,0). Tmh két quâ theo công thüc: x = A xCCx1000x 5x100% A c x 40 Trong dô: X: % so vôi luçmg ghi trên nhân Cc: nông dô dung dich chuân (|j.g/ml) At và Ac:dô hâp thu cüa dung dich thü và dung dich chuân. 2.7- Dô vô khuân: Theo phuong phâp màng loc (Duoc diën Viêt Nam III Phu lue 10.8. Thü vô khuân) 2.8- Nôi dôc tô: Thü theo Duoc diën Viêt Nam III - Phu lue 10.5. III. DÔNG GÔI, GHI NHÂN, BÂO QUÂN: - Thuôc dông trong lo thuÿ tinh, nüt cao su, chup nhôm km. - Bâo quân noi khô mât. - Nhân düng quy ché. Hà Nôi, ngày thâng nâm 2007 f 5 DU THÂO QUY TRINH BÀO CHÊ sa Ql 03 THUÔC TIÊM DÔNG KHÔ OMEPRAZOL 40 mg MUC LUC 1. Dâc diëm thành phâm 2. Dâc diëm nguyên phu lieu 3. Sa dô câc giai doan bào chë 4. Câc mây môc, thiêt bi và dâc diëm 5. Mô tâ quâ trînh bào chê' 6. Phuong phâp kiëm soât, kiëm nghiêm 7. Kÿ thuât an toàn lao dông và vê sinh vô khuân 8. Du phâm và phë phâm 9. Chu kÿ cüa thü truông và dâü cüa co quan ban hành quy trînh 10. Bo sung quy trînh 1. DÀC DIÊM THANH PHÂM 1.1. Công thûc pha chê: + Cho 1 lo thành phâm: Omeprazol 40 mg Natri hydroxyd 5,6 mg Dinatri hydrophosphat 11,2 mg Kali dihydrophosphat 4,58 mg Manitol Tâ duoc A 160 mg 40 mg Nuôc cât- dung môi sô 1 (4: 1) vira dü 1,5 ml + Dung môi kèm theo: Polyethylenglycol 400 Acid citric Nuôc cât pha tiêm vùa dü vd vd 5 ml 1.2. Hinh thûc Bôt dông khô duoc dông trong lo thuÿ tinh dây km bàng nüt cao su, chup nâp nhôm bên ngoài. Bôt thuôc màu trâng, két thành bânh. 1.3. Dô trong Dung dich tao thành khi pha 1 lo thuôc tiêm dông khô vôi mot ong chüa 5 ml dung môi kèm theo phâi dat dô trong theo quy dinh ghi trong chuyën luân thuôc tiêm cüa DDVNIII. 1.4. pH Dung dich cô chüa khoâng 40 mg omeprazol trong 5 ml dung môi kèm theo cô pH trong khoâng 7,5- 9,5. 1.5. Dô dm Không duoc lôn hon 5,0% (kl/kl). 1.3.5- Dinh tmh Phâi cô phân üng cüa omeprazol 1.3.6- Dinh luong Hàm luong omeprazol trong môi lo thuôc phâi tù 90,0-110,0% so vôi luçfng ghi trên nhân. hL DÂC DIËM NGUYÊN, PHU LIÊU TT Tên nguyên phu liêu Dat tiêu chuan 1 Omeprazol BP 2005 2 Lo thuÿ tinh 2 ml Tiêu chuân co sô 3 Nüt cao su Tiêu chuân co sô 4 Nàp nhôm Tiêu chuân co sô 5 Manitol USP 29 6 Tâ duoc A Tiêu chuân nhà sân xuât 7 Natri hydroxyd Tinhkhiét hoâ hoc 8 Natri dihydrophosphat Tinhkhiét hoâ hoc 9 Dikali hydrophosphat Tinhkhiét hoâ hoc 10 Dung môi sô 1 Nhà sân xuât 11 Nuôc cât pha tiêm DDVNIII 12 Polyethylenglycol USP 29- NF 14 13 Acid citric USP 29-NF 14 3. SO DÔ CÂC GIAI DOAN BÀO CHÉ Omeprazol, natri hydroxyd. Ong thuy tinh Polyethylenglycol, acid citric, Nirôc cât Rira Tiêt khuân Dông goi Sa do câc giai doan bào ché dung môi thuôc tiêm dông khô omeprazol Aï [...]... c, Kột quõ khõo sõt su phu thuục giỹa nong dụ omeprazol v dụ hõp thu õ buõc song 300 nm trong mụi truựng dờm phosphat Tir dung dich omeprazol gục lmg/ ml trong MeOH, pha cõc dung dich omeprazol nong dụ khõc nhau trong dung dich dờm phosphat pH 8,0 Do dụ hõp thu cỷa cõc dung dich ny buục song 300 nm duoc kột quõ nhu trong bng 2.2 Bng 2.2 Nong dụ dung dich omeprazol pha trong dờm phosphat pH 8,0 v dụ... c truục v sau khi dụng khụ * Kột quõ sỹ dung m(ục cõt lm dung mụi Pha dung dich natri omeprazol tuong duong 4% dang base trong nuục dở quan sõt su bien doi pH v cõm quan (mu sc) cỹa dung dich cụ lien quan dộn dụ on dinh cỷa omeprazol Bng 2.4 Kột quõ thay doi pH v mu sac cỹa dung dich natri omeprazol (tuong duong 4% omeprazol dang base) trong nuục Thụi gian Mu sc pH Mụi pha Vng chanh nhat 12,22 1 ngy... 2.4.Pho UV cỹa omeprazol trong dung dich dờm phosphat pH 8,0 b, Ket quõ khõo sõt õnh huụng cỹa cõc tõ duac dụù vụi duac chõt trong phuang phõp do quang Ho tan cõc tõ duoc tao thnh dung dich tuong tu dung dich dem dụng khụ nhung khụng cụ mõt omeprazol roi pha loõng dộn nụng dụ thfch hop bõng dung dich dờm phosphat pH 8,0 Dem do quang dung dich ny ụ buục sụng 300 nm duoc A= 0,007 So vụi dung dich omeprazol. .. dinh hoõ hoc v tng dụ hõp thu cỹa thuục [42] Nghiờn cỷu cỹa M.J.Arias et al.(2000) cho thõy trong phuong phõp dụng khụ, khi kột hop omeprazol vụi y-cyclodextrin (1:2 mol) thợ 100% omeprazol duoc giõi phụng hon ton khụi dang thuục sau 60 phỹt ho tan chộ phõm, so vụi dựng riờng omeprazol chợ giõi phụng duoc 25,44% trong cựng thụi gian dụ [28] Mot sụ duoc chat khõc cỹng duoc kột hop vụi cyclodextrin trong... biộu diờn moi tuong quan giựa nong dụ omeprazol v dụ hõp thu trong dung dich dờm phosphat pH 8,0 do õ buõc song 300 nm Kột quõ trờn cho thõy cụ su phu thuục tuyộn tinh giỹa nong dụ cỹa dung dich omeprazol trong dung dich dờm phosphat pH 8,0 v dụ hõp thu cỹa chỹng do buục song 300 nm trong khong nong dụ tự 4- 20 (J.g/ml vụi hờ sụ tuong quan R2ôl Nhu võy, dở dinh luong omeprazol trong dờm phosphat pH 8,0... thu'c thuục tiờm dụng khụ omeprazol 40 mg Chỹng tụi dõ lira chon nghiờn cỹu mot sụ yộu tụ õnh huụng tụi chõt luỗmg cỷa sõn phõm dira trờn nhựng dõnh giõ vờ hinh thuc sõn phõm, khõ nõng ho tan trụ lai, dụ trong, kột quõ dinh luong a, Kột quõ nghiờn cỷu õnh huụng cỹa dung mụi Omeprazol rat khụ tan trong nuục v mot sụ dung mụi, dờ tan trong dung dich kiởm Trong mụi truụng acid, omeprazol nhanh chụng bi... lờn theo pH v on dinh nhõt ụ pH >12 Trong cõc chộ phõm thuục tiờm, omeprazol duoc dựng ụ dang muụi natri dở tan trong nuục Do khụng cụ nguyờn lieu sõn ụ dang muụi, chỹng tụi dõ sỹ dung dung dich natri hydroxyd dở ho tan v chuyởn omeprazol sang dang muụi * Kột quõ nghiờn cỷu lua chon luỗfng natri hydroxyd: Tiờn hnh pha cõc dung dich omeprazol 4% vụi cõc luong NaOH khõc nhau trong nuục, quan sõt khõ... quan sõt khõ nõng tan, pH dung dich, mu sc v dụ giõm pH cỹa dung dich sau khi pha dở xõc dinh luong NaOH tụi thiởu dõm bõo omeprazol ho tan v chuyởn dang hon ton Thi nghiờm duoc tiộn hnh 3 ln, lõy kột quõ trung binh 9 Bõng 2.3 Anh huụng cỹa luong NaOH tụi dụ tan cỹa omeprazol Omeprazol(g) NaOH(mg) H20 Mu sc, dụ trong 1 < 12 vd 25 ml Khụng tan, duc trng nhu sỷa 1 12- 13,6 vd 25 ml Tan duoc, dung dich... > 12,22 trong, mu vng chanh nhat Tự kột quõ ny, chỹng tụi lua chon luong tụi thiởu l 14 mg NaOH dở kột hop vụi lg omeprazol tao dung dich muụi tuong duong 4% omeprazol dang base trong nuục 24 Khi chon lua dung mụi tien hnh dụng khụ, cõn trõnh su thu phõn trụ lai dang base cỹa mụi natri omeprazol, dõn dộn khụng dõm bo duoc dụ tan, hm luỗfng v dụ on dinh cỹa chộ phõm Trong quõ trinh nghiờn cỹu, chỹng... cu: dung dich chỹa khong 40 mg omeprazol trong 5 ml dung mụi kốm theo cụ pH trong khong 7,5- 9,5 + Phuong phõp thỹ: ho tan lo bụt dụng khụ bng 5 ml dung mụi, do pH dung dich bng mõy do pH - Dinh luong: + Yờu cu: hm luong omeprazol trong mụi lo thuục phi dat tự 90,0% dộn 110,0% so vụi luong ghi trờn nhõn +Phuong phõp thỹ: theo mue 2.1.4 b, phõn phuong phõp dinh luong omeprazol trongehộ phõm 21 2.2 KẫT ... chira omeprazol duoc dựng nhiốu hon cõ Cõc chộ phõm chura omeprazol trờn thi truụng chu yộu l dang viờn nang chura pellet bao tan ruụt Tuy nhiờn, rat khụ khụng chộ duoc su tiộp xỹc giựa omeprazol. .. tiờm dụng khụ omeprazol Do võy, chỹng tụi tien hnh dờ ti Nghiờn cỹu bo chộ thuoc tiờm dụng khụ omeprazol vụi mue tiờu: Xõy dung cụng thỹc v quy trợnh bo chộ thuoc tiờm dụng khụ omeprazol 40... ợt tan dicloromethan Dung dich 2% muụi natri omeprazol nuục cụ pH=10,3- 11,3 [25] - Omeprazol l mot base yộu cụ pKat = 4,2 v pKa2= 9,0 [18], [34], - Omeprazol rõt nhay cõm vụi nhiờt dụ, õm v õnh