B O Y TE TRUÔNG DAI HOC DUOC HÀ NÔI HO ANG THANH L O A N NGHIÊN CÜU BÀO CHË VIÊN THÂM THÂU NATRI DICLOFENAC (KHOÂ LUÂN TÔT NGHIÊP DUOC SÏ KHOA 200^è 2 0 0 7 )^ ^ \ '> r r iiî;A iv ;s Ngu&i huâng dân .•Th.S. Nguyên Thi Trinh Lan Noi thuc hiên .• Bô mon Công nghiêp Diïçfc Phông thi nghiêm GMP - Trtïcfng Dai hoc Duoc Hà Nôi Thùi gian thuc hiên : Thâng 1/2007 dén thâng 5/2007 HA NOI, THANG 5, 2007 1 (- (r'j LÔI CÂM ON De cô két quâ nhuf ngày hôm nay tôi dâ nhân duoc nhiëu su giup dô, dông viên cüa câc thày cô, gia dînh và ban bè. Tôi xin bày tô long biêt cm chân thành và sâu sac toi Tien si Nguyên Thanh Hâi và Thac sï Nguyên Thi Trinh Lan dâ tân tînh huông dân, giup dô tôi thuc hiên và hoàn thành khoâ luân này. Tôi xin gui loi câm on toi Ban giâm hiêu nhà trirông cùng câc thây cô giâo à câc bô mon, dâc biêt là câc thày cô và kî thuât viên ô bô mon Công nghiêp Duofc, phông thi nghiêm GMP - Trirôfng Dai hoc Duoc Hà Nôi dâ nhiêt tînh giâng day cho tôi nhftng kien thufc quÿ bâu trong nhûïig nàm hoc qua cüng nhu trong quâ trinh làm khoâ luân tôt nghiêp. Qua dây tôi cüng xin duoc bày tô long biêt on sâu sac toi gia dinh, ban bè là nhftng nguôi luôn dông viên, giup dô và tao moi dieu kiên thuân loi cho tôi trong suot thôi gian qua. Hà Nôi, thâng 5 nam 2007 Sinh viên Hoàng Thanh Loan MUC LUC Câc ch 11 viët tât dùng trong khoâ luân DAT VAN DE....................................................................................................... 1 PHANI: TONG QUAN..................................................................................... 2 1.1. Dai cuofng vê thuoc tac dung kéo d à i....................................................... 2 1.1.1. Khâi niêm.................................................................................................... 2 1.1.2. Phân loai...................................................................................................... 2 1.1.3. Uu nhurac diëm cüa thuô'c TDKD............................................................3 1.2. Mot so hê tâc dung kéo dài dùng qua duùng u on g...............................3 1.3. Dai cuong vê sir thâm thâu và âp suât thâm th â u ...............................4 1.3.1. Quâ trinh thâm thâu....................................................................................4 1.3.2. Âp suât thâm thâu và câch trnh..................................................................5 1.3.3. Hê thuoc TDKD giâi phông duoc chat theo cü ché âp suât thâm thâu..8 1.3.4. Câc yéu tô ânh hudng dén toc dô giâi phông duoc chât....................... 10 1.3.5. Uu nhuoc diëm..........................................................................................12 1.4. Natri diclofenac......................................................................................... 13 1.4.1. Công thiïc...................................................................................................13 1.4.2. Tfnh chât.................................................................................................... 13 1.4.3. Duoc dông hoc..........................................................................................14 1.4.4. Tâc dung duoc lÿ và chî dinh...................................................................15 1.4.5. Lièu dùng...................................................................................................15 1.4.6. Mot sô ché phâm cua diclofenac cô trên thi trucmg............................... 15 PHAN II: THUC NGHIÊM VÀ KET Q U Â ................................................17 2.1. Nguyên vât lieu và phtfong phâp thuc nghiêm .................................... 17 2.1.1. Nguyên lieu và thiét bi............................................................................. 17 2.1.2. Phuong phâp thuc nghiêm........................................................................ 17 2.2. Ket quâ thuc nghiêm và nhân x é t.........................................................21 2.2.1. Xây dung duông chuân vê moi tuong quan giûa nông dô Natri diclofenac và mât dô quang................................................................................ 21 2.2.2. Nghiên cuu bào ché viên nén Natri diclofenac.......................................22 2.2.3. Dânh gia mot sô dàc tînh cüa viên chua bao.......................................... 23 2.2.4. Diêu ché viên bom thâm thâu Natri diclofenac bâng phucmgphâp bao màng ban thâm cellulose acetat......................................................................... 26 2.2.5. Dânh giâ câc yéu tô ânh huông dén khâ nàng giâiphông duçfcchât tu' viên dâ bao...........................................................................................................27 PHAN III: KÊT LUÂN VÀ DE X U A T ........................................................36 Tài lieu tham khâo Phu lue iii CÂC CHÜ VIÊT TÂT DÙNG TRONG KHOÂ LUÂN ASTT : Âp suât thâm thâu CA DDTQ : Cellulose acetat : Duoc diën Trung Quôc (Pharmacopoeia of the people s republic of China) DDVNIII : Duoc diën Viêt Nam III EC : Ethyl cellulose GP : Giâi phông GPKD : Giâi phông kéo dài : Natri diclofenac NaD SD : Dô lêch chuân SKD : Sinh khâ dung T, t : Thôi gian t1/2 : Thcfi gian ban thâi TB : Trung bînh TD : Ta duac TDKD USP : Tâc dung kéo dài : Duac diën Mÿ ( The United States Pharmacopeia) DAT VAN DE Thuoc tâc dung kéo dài ra dfri dâ dânh dàu mot buôc phât triën cho ngành Duoc. No cô thë duy tri duoc su giâi phông duoc chât mot câch hâng dinh do dô dâ khàc phuc duoc mot sô nhuoc diëm cüa dang thuoc quy uôc, dô là giâm sô làn dùng thuoc, duy tri nông dô duoc chât trong mâu à vùng dièu tri giup nguôi bênh trânh duoc nhûng con bôt phât nguy hiëm, trânh duoc hiên tuong quên thuoc, han ché duoc mot sô tâc dung phu cûa thuoc. Dang thuoc kiëm soât giâi phông bàng ccf ché bom thâm thâu là mot trong sô câc dang thuoc tâc dung kéo dài dô. Bênh xucfng khôp là mot nhôm bênh pho bién à Viêt Nam do nuôc ta cô khi hâu nông âm. Hiên nay, nhôm thuoc chông viêm phi steroid (NSAIDs) vân duoc uu tien lua chon trong diêu tri bênh này do tâc dung giâm dau, ha sot, chông viêm rat hiêu quâ. Natri diclofenac là môt NSAID duoc dùng pho bién trong diêu tri câc bênh thâp khôp, viêm khôp mân trnh. Tuy nhiên, do yêu câu diêu tri thuoc phâi thtfông xuyên kéo dài, thcfi gian bân thâi sinh hoc cüa thuoc lai ngàn (t1/2 = 1 - 2 h), nhiêu tâc dung phu trên ducmg tiêu hoâ, dang thuoc môi Natri diclofenac TDKD ra dôi dâ khàc phuc duoc nhüng nhuoc diëm dô. Vî vây, nghiên crïu bào ché dang thuoc TDKD cüa Natri diclofenac là rat cân thiét. Vôi mue tiêu gôp phân nghiên ctfu, bào ché dang Diclofenac TDKD, chüng tôi tién hành dê tài: “Nghiên cuti bào ché viên thâm thâu Natri diclofenac” vôi câc mue tiêu chrnh sau: 1. Nghiên cûu bào ché viên Natri diclofenac tâc dung kéo dài theo ca chê bom tham thâu. 2. Nghiên cûu mot so yê'u to ânh huông dén khâ nâng giâi phông duac chât cüa viên tham thâu dâ diêu chë duac. 1 PHAN I: TÔNG QUAN 1.1. Dai ctrong vê thuoc tâc dung kéo dài [2], [11], [12] 1.1.1. Khâi niêrn Thuoc tâc dung kéo dài là nhüng ché phâm cô khâ nâng giâi phông duoc chât lien tue theo thôti gian dé duy trî nông dô thuoc trong mâu trong pham vi diêu tri trong khoâng thofi gian dài nhàm nâng cao hiêu quâ diêu tri, giâm bôt tâc dung phu cüa thuoc, giâm sô làn dùng thuoc cho nguôti bênh. Thuoc tâc dung kéo dài ft nhâ't phâi giâm duac môt nüa sô làn dùng thuoc cho ngudi bênh so vôi dang thuoc quy uôc. 1.1.2. Phân loai Hinh 1.1: Dô thi bién thiên nông dô duac chât trong mâu theo thôi gian cüa môt sô dang thuoc uông. 1. Dang thuoc quy uôc 3. Dang giâi phông cô kiëm soât 2. Dang thuôc nhac lai 4. Dang giâi phông kéo MEC : Nông dô tôi thiëu cô tâc dung MTC : Nông dô gây dôc C : Nông dô duac chât trong mâu t : thôi gian dài Cô nhiêu câch phân loai thuôc TDKD, theo nhiêu tài lieu ngudi ta phân loai thuôc TDKD nhu sau (tuy nhiên chî mang trnh chât tuong dôi): - Thuôc giâi phông kéo dài (Sustained-Release, Prolonged-Release...) 2 - Thuoc giâi phông cô kiëm soât (Controlled-Release) - Thuoc giâi phông theo chuong trinh (Programmed-Release) - Thuôc giâi phông nhac lai (Repeat-Release) - Thuôc giâi phông tai dich (Targeted-Release) 1.1.3. Ifu nhuçfc diém cüa thuôc TDKD [2], [11], [12] * Ifu diém: - Duy tri on dinh duoc nông dô duoc chât trong mâu trong pham vi diêu tri, giâm duoc dao dông nông dô thuôc trong mâu (trânh duoc hiên tuong dînh - dây) do dô giâm duoc tâc dung không mong muôn cüa thuôc. - Giâm duoc sô làn dùng thuôc cho ngudi bênh, trânh quên thuôc, bô thuôc, dâm bâo duoc su tuân thü cüa ngudi bênh theo ché dô liêu dâ duoc chi dinh, do dô nâng cao duoc hiêu quâ diêu tri. Dâc biêt à nhtfng ngudi mac bênh man tînh phâi diêu tri dài ngày. - Nâng cao duoc sinh khâ dung cüa thuôc do thuôc duoc hâp thu dêu dân hon, triêt de hon, thdi gian tâc dung kéo dài, hiêu quâ diêu tri lôn hon so vôi dang thuôc quy uôc. * Nhitçfc diém: . - Néu cô hiên tuong ngô dôc, tâc dung phu hay không chiu thuôc thi không thâi trù ngay thuôc ra khôi co thë duoc. - Dôi hôi kÿ thuât bào ché cao. Khi uông, quâ trinh giâi phông thuôc phu thuôc vào nhiêu yéu tô, câ yéu tô kÿ thuât bào ché, câ yéu tô sinh hoc à câ thë ngudi bênh, thay dôi tuÿ theo dâp rïng cüa tùng câ thë. - Chî cô môt sô duofc chât bào ché duoc duôi dang thuôc TDKD. 1.2. Mot so hê tâc dung kéo dài dùng qua duông uong [2], [12] Theo co ché giâi phông duoc chât, thuôc tâc dung kéo dài cô thë duoc phân loai nhu sau (dây là câch phân loai hay gâp nhât trong câc tài lieu chuyên mon): - Thuôc kiëm soât giâi phông theo co ché khuéch tân bao gôm: 3 + Hê màng bao khuéch tan. + Hê cot tro khuéch tan. - Thuoc kiëm soât giâi phông theo co ché hoà tan bao gôm: + Hê màng bao hoà tan. * + Cot thân nuôc và cot tro thân nuôc àn mon. - Thuoc kiëm soât giâi phông theo co ché trao doi ion. - Thuoc kiëm soât giâi phông theo co ché âp suât thâm thâu bao gôm: + Bom thâm thâu cô lô giâi phông duoc chât: sir dung màng ban thâm (CA, EC,...) cho phép hüt nuôc tir ducmg tiêu hoâ thâm qua dë hoà tan chât tao âp suât (NaCl, KC1...) tao su chênh lêch âp lue hai bên màng, dây thuôc dâ hoà tan qua lô theo toc dô xâc dinh. Câu tao cüa bom thâm thâu co bân duofc mô ta nhu hinh 1.4. + Bom thâm thâu bao màng CA cô sü dung tâc nhân tao lô: nguyên tâc câu tao giông bom thâm thâu co bân nhung không khoan lô giâi phông trên màng bao mà sü sung câc tâc nhân tao lô xôp bên màng bao bâng câc kÿ thuât sau: • Thêm polyme cô khâ nâng tan trong nuôc vào djeh bao. • Thêm mot dung môi không hoà tan dë tao su phân câch pha trong dich bao màng. • Thêm và phân tan câc chât tan trong nuôc trong dich bao. Trong sô câc co ché kiëm soât giâi phông duofc chât trên dây thî kiëm soât giâi phông duofc chât theo co ché bom thâm thâu cô nhiêu uu diëm, cô thë giup kiëm soât giâi phông duçfc chât mot câch hàng dinh. 1.3. Dai cirong vê su* thâm thâu và âp suât thâm thâu 1.3.1. Quâ trinh tham thâu [14] - Làm thi nghiêm vôi mot ong dung dich ducmg dâm dâc duoc dât trong mot bïnh nuôc và duofc ngân câch bai mot màng bân thâm (Hînh 1.2). Hiên tuofng là nuôc sê di qua màng bân thâm làm côt mao quân tâng thêm môt doan 4 h (khi dô âp suât thuÿ tînh do côt chât long gây ra cân bàng vôi âp suât dông gây ra do su di qua màng bân thâm cüa nuôc). Thâm thâu duoc dinh nghla là su di qua màng bân thâm cüa dung môi vào trong dung dich. - Hiên tuong thâm thâu cüng xây ra vôi hai dung dich cô nông dô khâc nhau dat phân câch nhau bôi mot màng bân thâm. Dung môi sê di qua màng bân thâm tù phîa dung dich loâng hon sang phia dung dich dâm dàc hon do chênh lêch nông dô. - Quâ trînh thâm thâu duoc giâi thich liên quan truc tiép dén thé diên hoâ cüa dung môi: dung môi trong dung dich cô thé diên hoâ nhô hon thé diên hoâ cüa dung môi nguyên chât. Do dô, khi dât dung môi nguyên chât canh dung dich và giûa chüng duoc ngân câch bôi mot màng bân thâm thî dung môi së thâm thâu qua màng bân thâm cho dén khi thé diên hoâ cüa dung môi và dung dich cân bàng nhau. De: v: •I; 1 v k, A \ ) y v_ M;m;; h;m llnm Hinh 1.2: Quâ trinh thâm thâu 1.3.2. Âp suât tham thâu và câch tmh * Bô tri thi nghiêm nhu hinh 1.3: 5 Dung dich Ongbôxwig Ofl7bo\uiig dim^okli chmsmèi X Dnn2 môi MànsbânthÉn Duü" dr h tdans môi+ chat ran) Hînh 1.3: Sa dô thiét bi tmh âp suât thâm thâu. - Buông dung dich và buông dung môi duac dat canh nhau nhung ngàn câch bai màng bân thâm. Ô môi buông cô ch d'à mot ong mao quân nhô và mot ong lôn (dë bô xung dung dich hoàc dung môi). - Do su chênh lêch âp suât hoi giüa dung môi nguyên chât và âp suât hoi cua dung môi trong dung dich nên câc phân tu" dung môi di chuyën tîr phia dung môi nguyên chât sang phfa dung dich, pha loâng dung dich và làm cho âp suât hoi cüa dung dich tâng lên (vôi xu hirông tao ra âp suât hoi bàng âp suât hoi cüa dung môi nguyên chât). Két quâ là chiêu cao ông mao dân bên phfa dung dich tâng lên, côn chiêu cao ông mao dân bên phfa dung môi thâp xuông và su chênh lêch giûa hai côt chât long là h. Khi âp suât gây ra bai côt chât long dû lôn dë ngàn cân su di chuyën cüa dung môi qua màng bân thâm thî trang thâi cân bàng duoc thiét lâp. Âp suât duoc hinh thành trong diêu kiên này goi là âp suât thâm thâu. - Cô thë dinh nghîa âp suât thâm thâu là ngoai lue cân thiét tâc dung lên bê mât dung dich dë ngân cân quâ trînh dich chuyën cüa câc phân tü dung môi qua màng bân thâm. * Môt sô câch tînh âp suât tham thâu: 6 - Dira vào sir chênh lêch chiêu cao giüa ong mao dân phia bên dung dich so vôi bên dung môi: n = p .h .g (i) n là âp suât thâm thâu (atm) Trong dô: h: là dô chênh lêch dô cao gifla ông mao dân phia dung dich và dung môi p: là tÿ trong cûa dung dich g: là gia toc trong truông - Dua vào dô ha âp suât hoi: Dô ha âp suât hoi gây ra do nông dô chât tan cân bàng vôi âp suât thâm thâu cüa dung dich. - Dua vào dinh luât Van’t Hoff: Môi liên hê giüa âp suât thâm thâu, nông dô và nhiêt dô cûa dung dich loâng tuân theo dinh luât vê khi lÿ tirông. Do dô âp suât thâm thâu cüa dung dich loâng bàng âp suât mà chât tan cô thé tao ra duoc néu no ô dang khi và chiém cùng thë tfch. Phuong trinh dinh luât Van’t Hoff là: x = vi R. T =CM.R.T (2) Trong dô : ;rlà âp suât thâm thâu cüa dung dich (atm) V : là thë tfch cüa dung dich (lit) n : là sô mol cüa chât tan (mol) R : hàng sô khf, R = 0,082 atm/mol.deg T: nhiêt dô tuyêt dôi cüa hê (dô K). Nhu vây;rtÿ le vôi T vi khi nhiêt dô tâng thi su va cham giüa câc phân tu dung môi vôi nhau và vôi màng trong môt don vi thôi gian cüng tâng. Dông thôi 7ü cüng tÿ le vôi CM vî khi CM lôn dân dén quâ trinh pha loâng diên ra manh hon dë tâng entropy cho dung dich. Vôi dung dich cô nông dô rât loâng, khôi lüong riêng cüa dung dich xâp xî bàng khôi luong riêng cüa nuôc (d » lkg/1) nên CM» m, khi dô phuong trinh Van’t Hoff trô thành: 7 n = m.R.T (3) 1.3.3. Hê thuôc TDKD giâi phông duac chât theo ca chê âp suât tham thâu [2], [12], [19], [20], [24] Câu tao: Miçii;j dài pliôn^ V ; ; / : , . M;ii )ü ban ihâiit ' Trnng làm tliâns ihi'm cluïa tliftïc chàt Hînh 1.4: Viên nén giâi phông duc/c chât theo co ché bom thâm thâu. Hê bao gôm 3 yéu tô: - Trung tâm thâm thâu: là nhân cüa viên chüa duoc chât, ta duoc tao âp suât thâm thâu (vf du nhu NaCl, KC1...) duoc dâp thành viên nén theo công thuc khâc nhau tuÿ thuôc vào tùrng loai bom. - Màng bao bân thâm: viên duoc bao bàng màng bân thâm là câc polyme, dân chât cüa cellulose cô tînh bân thâm. Màng này chï cho nuôc di qua de hoà tan duoc chât, chât tao âp suât dë tao nên su chênh lêch âp suât giûa 2 bên màng dây thuôc qua miêng giâi phông vôi toc dô xâc dinh mà không cho câc phân tü chât tan di qua. - Miêng giâi phông: duoc khoan bàng tia laze, cô kfch thuôc 250 - 500 nm. Do dô bom thâm thâu co bân là hê phân phôi thuôc môi, nô giâi phông duoc chât qua quâ trînh thâm thâu cô kiëm soât vê tÿ le giâi phông. * Quâ trinh giâi phông duac chât tù hê tham thâu trâi qua 3 buée: 1.Nuôc tù môi truông bên ngoài di qua màng vào viên 8 2. Nu'ôc hoà tan duoc chat và ta duçfc thâm thâu tao âp suât lôn bên trong màng. 3. Dung dich duçrc chât duac dây ra môi truông bên ngoài qua lô giâi phông cho dén khi âp suât trong và ngoài màng cân bàng. * Tÿ lê giâi phông: Su giâi phông duac chât tir hê bom thâm thâu duofc kiëm soât bôi luçfng chât long thâm qua màng bân thâm hoà tan duçfc chât sau dô khuéch tan ra ngoài qua lô giâi phông. Luçfng chât long bién doi duçfc xâc dinh theo phuong trinh: — = —LP( An - AF) dt h (4) Trong dô : Atüvà AP là dô bién thiên âp suât thâm thâu và âp suât thuÿ tînh trong và ngoài màng té bào. LP : là hê sô' bân thâm hoâ hoc A : diên tfch màng h : là bè dày màng Tÿ lê giâi phông cüa dung dich, dm/dt, giâi phông qua lô duofc tfnh theo dm dV _ ~ T = ~ r (~' dt dt , „ công thuc sau: w) Trong dô: C là nông dô cüa chât duofc phân phôi trong môt don vi thë tfch dung dich. Néu lô phân phôi tâng, âp suât thuÿ tînh trong hê thông së nhô và A7U » AP. Néu âp suât thâm thâu 71 cüa công thirc viên lôn hon nhiêu âp suât thâm thâu cüa môi truông thi n cô thë thay thé cho Att. Khi dô phuong trinh (5) cô thë don gian thành: dm A y — = - . L P. dt h 7t. p C //'x (6) * Ty lê mai vhôns duac chât cüa hê duac tînh qua hai eiai doan : - Khi nông dô bên trong trung tâm côn dat trang thâi bâo hoà, tÿ lê giâi phông duoc chât tuân theo dông hoc bâc không tùf t =0 dén t = tz là lue luong 9 dirçfc chât trong nhân dâ duoc hoà tan hét, lue dô tÿ lê hoà tan câc chât trong hê thông là lôn hon rât nhiêu so vôi tÿ lê chât duoc bom ra, do vây khâ nâng hoà tan S cô thë thay thé cho nông dô C. Tÿ lê giâi phông duoc diên tâ bàng công thuc sau: — dt /z A - —.Ll>.ns.S h (7) - Khi nông dô bên trong trung tâm không dat trang thâi bâo hoà nüa, tÿ lê giâi phông không côn tuân theo dông hoc bâc không mà là môt hàm cûa thôi gian, dô thi cô dang hinh parabol. Tÿ lê giâi phông duoc diên tâ theo , v v , phuong trinh: dm F k.S — = ----- — ;-------- (8) Trong dô Fs là dô thay doi thë tfch cûa dung dich qua lô ô trang thâi bâo hoà: -A rJT s — . LT p .71 s (9) 1.3.4. Câc yéu tô ânh huâng dén toc dô giâi phông duac chât [2], [12], [24] Toc dô giâi phông duoc chât cüa hê bom thâm thâu phu thuôc chû yéu vào câc yéu tô sau: *Liûi luçfng nuôc qua màng: Câc yéu tô ânh hirông dén luu luong nuôc di qua màng vào viên là tfnh thâm cüa màng, diên tfch và bê dày màng. Trong dô tfnh thâm cûa màng do bân chât chât bao và câc chât phu gia (chât làm dêo, chât tâng dô thâm, chât tao màu...) quyét dinh. - Câc chât tao màng bao: câc chât tao màng bao phâi dat yêu câu là cô khâ nâng cho nuôc di qua nhung không cho chât tan di qua. Dô là câc polyme: câc ester cüa cellulose diacetat, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat .. .Trong thuc té, cellulose acetat duoc sü dung rông râi nhât do uu diëm là cô khâ nâng bân thâm tuong dôi cao và duoc diêu ché dê dàng. Ethyl cellulose, eudragits cüng là nguyên lieu bao màng thông dung, nhung vân ft dùng cho dang thâm thâu vî khâ nâng thâm nuôc rât thâp. 10 - Câc chât phu gia: là câc chât hoâ dèo, cô vai trô làm tâng tfnh bân thâm cüa màng. Vf du: PEG. Hê cân môt khoâng thôi gian tiêm tàng (khoâng 1 giô) dë nuôc thâm qua màng, hoà tan duoc chât và bom duoc chât ra ngoài vôi luçfng dû gây ra tâc dung dieu tri. * Dô tan cüa duçfc chât: tÿ lê giâi phông duçfc chât tir hê bom thâm thâu phu thuôc rât lôn vào dô tan cüa duçfc chât à trang thâi bâo hoà. - Câc duofc chât ft tan (dô tan < lOOmg/ml) không tao ra duçfc ASTT dû manh dë giâi phông duçfc chât dat dén nông dô diêu tri. - Câc duoc chât cô dô tan quâ lôn thi khô kéo dài duçfc tâc dung diêu tri và toc dô giâi phông không on dinh. Két quâ thuc nghiêm cho thây duçfc chât tan tir 100 - 300 mg/ml nuôc là thfch hçfp nhât cho hê. Néu duçfc chât dùng à liêu thâp, không tao ra duçfc âp suât thâm thâu dû manh dë giâi phông duoc chât thi nguôi ta cho thêm vào hê câc chât dê tan dé tao ra ASTT dé dây duçfc duçfc chât ra khôi miêng giâi phông, nhu KC1, NaCl, manitol... * Kîch thuôc miêng giâi phông duac chât: - Néu duông kfnh miêng quâ bé thi khô giâi phông dû luçfng duofc chât dë gây tâc dung diêu tri. Trên thuc té cüng khô mà tao ra duçfc câc lô quâ bé khi sân xuât hàng loat. - Néu duông kfnh miêng giâi phông quâ lôn thi su giâi phông duçfc chât không hàng dinh. Do dô duông kfnh cüa miêng giâi phông phâi thoâ mân 2 diêu kiên: + Phâi nhô hon kfch thuôc tôi da Am nic:iy iA vôi mue • dich tôi thiëu hoâ su khuéch tân duçfc chât qua lô phân phôi. + Dông thôi phâi cô diên tfch lôn hon kfch thuôc tôi thiëu Amin vôi mue dfch giâm thiëu âp suât thuÿ tînh bên trong hê thông, vi nô ânh huông dén giâi phông duoc chât theo dông hoc bâc không. 11 Thông thircmg du'dng krnh cûa miêng tù 250-500 p,m là thich hop cho nhiêu loai duac chat. * Âp suât tham thâu: Âp suât thâm thâu dat giâ tri hàng dinh thi dirac chat duac giâi phông theo dông hoc bac không. Muôn ASTT hàng dinh ta phâi duy tri nông dô bào hoà cüa chât thâm thâu à trong viên. Vôi nhOng duac chat không tao ra dirac ASTT du manh phâi thêm vào công thiîc câc chât tao ASTT. Mot so chat hay duac sir dung dé tâng ASTT duac nêu trong bâng 1.1. Trong sân xuàt, viên nén thâm thâu duac bào ché và bao màng nhu viên nén quy uôc, sau do khoan miêng giâi phông duac chât trên màng cüa viên bàng tia laze. Bâng 1.1. Mot so chât hay duac sur dung dë tâng ASTT. Mure âp suât dat duac (atm) 356 245 150 130 82 39 38 36 31 31 29 28 Chat tao âp suât thâm thâu NaCl KC1 Sucrose Manitol - Lactose Dextrose Kali Sulfat Manitol Natri triphosphat.12 H ,0 Natri diphosphat.7 H?0 Natri diphosphat. 12 H90 Natri diphosphat khan Natri monophosphat. H?0 1.3.5 l/u nhuac âiem [12], [24] * l/u diëm: Hê TDKD theo ca chê âp suât thâm thâu dê dat: - Toc dô giâi phông hàng dinh. - Su giâi phông ft phu thuôc vào câc yéu tô ngoai môi. - Cô thé âp dung cho câc duac chât dùng à liêu lcm. * Nhi(c/c diêm: - Là dang bào ché doi hôi kÿ thuât cao. 12 Mot so duac chat dirdi dang viên nén thâm thâu: Nifedifin, natri diclofenac, acetazolamid, indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem... lu khuiii Ikîïi^linh/cr üüAndimn Nüfnj fît'/; U ilifivuio \Sri I.iV.iUiolunv: Hiiîiihiiii Ihant Hînh 1.5: Hê thâm thâu 2 ngân - Ngoài hê GPKD theo ca ché bam thâm thâu et? bân, hiên nay ngirdi ta côn co hê ASTT hai ngân: mot ngàn chrïa dirac chât, mot ngân chüa chât tao âp suât thâm thâu dirac ngân câch bai vâch dông. Phàn chüa dirac chât chiém tir 60 - 80%, con lai là phân chiîa ta dirac tao ASTT. Viên duac bao bang màng bao bân thâm. Ngân ch lia chât tao ASTT sê hüt nirôc tir duàng tiêu hoâ tao âp lue dây vâch ngàn di chuyën lên trên làm giâm thé tfch cüa ngân chu'a thuôc, dây thuoc ra khôi lô khoan laze. Hê này con duac goi là hê dây kéo và mô tânhuhïnh 1.5. 1. 4. NATRI DICLOFENAC [3], [6], [13], [16] 1.4.1. Công thûc CHjCOONa CL ■NH Cl [2 - (2,6 Dicloro anilino) phenyl] acetat natri CTPT : C14H 10 0 2NCl2Na KLPT: 318,13 1.4.2. Tinh chât 13 Natri diclofenac là tinh thë hay bôt két tinh màu tù tràng dén tràng hüi vàng, dê hüt âm. Dê tan trong methanol và ethanol 96%, hoi tan trong nuôc và acid acetic bàng, thuc té không tan trong ether. Bàng 1.2. Dô tan cüa diclofenac phu thuôc vào pH (ô 25°C). Dô tan (mg/ml) [...]... 1.5 1 4 NATRI DICLOFENAC [3], [6], [13], [16] 1.4.1 Cụng thỷc CHjCOONa CL NH Cl [2 - (2,6 Dicloro anilino) phenyl] acetat natri CTPT : C14H 10 0 2NCl2Na KLPT: 318,13 1.4.2 Tinh chõt 13 Natri diclofenac l tinh thở hay bụt kột tinh mu tự trng dộn trng hỹi vng, dờ hỹt õm Dờ tan trong methanol v ethanol 96%, hoi tan trong nuục v acid acetic bng, thuc tộ khụng tan trong ether Bng 1.2 Dụ tan cỹa diclofenac. .. nhiờu ln, mụt phn bi glucuronic hoõ tao thnh 4 - hydroxy diclofenac, 5- hydroxy diclofenac, 3- hydroxy diclofenac, 4 \ 5- dihydroxy diclofenac, 3- hydroxy 4 - methoxy diclofenac Sau dụ liờn hỗfp vụi glucuronic, sulfat dở thõi ra ngoi Trong cõc sõn phõm chuyởn hoõ chợ cụ 2 sõn phõm chuyởn hoõ dang phenolic l cụ tõc dung sinh hoc nhung yộu hon diclofenac V"ợ,(' 14 * Thõi trự: NaD thõi trự chỹ yộu qua... õp suõt dat duac (atm) 356 245 150 130 82 39 38 36 31 31 29 28 Chat tao õp suõt thõm thõu NaCl KC1 Sucrose Manitol - Lactose Dextrose Kali Sulfat Manitol Natri triphosphat.12 H ,0 Natri diphosphat.7 H?0 Natri diphosphat 12 H90 Natri diphosphat khan Natri monophosphat H?0 1.3.5 l/u nhuac õiem [12], [24] * l/u diởm: Hờ TDKD theo ca chờ õp suõt thõm thõu dờ dat: - Toc dụ giõi phụng hng dinh - Su giõi phụng... vụi hờ sụ tuong quang R2 ô 1 Vi võy tõt c cõc phộp do dờu dua vờ khoõng nụng dụ trờn dộ dõm bõo chmh xõc 2.2.2 Nghiờn cỷu bo che viờn nộn Natri diclofenac Viờn NaD duỗfc bo chộ theo cụng thỹc sau: 22 STT 1 2 3 4 5 6 Thnh phõn Natri diclofenac Cellulose vi tinh thở KC1 Natri lauryl sulfat Talc Magnesi stearat Sụ ltfofng (mg) 100 142 40 12 3 3 Vai trụ Duoc chõt TD dụn TD thõm thõu Chõt diờn hoat TDtron... sau khi õn 1.4.6 Mot so chởpham cỹa diclofenac cụ trờn thi trung Cụ cõc dang viờn nộn thụng thuụng, viờn bao phim, viờn bao tan trong ruụt vụi hm luong 25 mg, 50 mg, viờn TDKD 75 mg, 100 mg, thuục tiờm tợnh mach, thuục nhụ mõt, gel bụi ngoi da, thuục dõt Diclofenac cụn cụ trong cõc chộ phõm phụi hop vụi cõc NSAID khõc hoõc phụi hop vụi Misoprostol * Cõc chởpham diclofenac TDKD dõ cụ trờn thi trung... KấT QU 2.1 Nguyờn võt lieu v phirong phõp thuc nghiờm 2.1.1 Nguyờn võt lieu v thiờt bi * Nguyờn liờu: STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Nguụn gục TQ TQ TQ TQ TQ TQ TQ TQ Diùc TQ VN Tờn Natri diclofenac Cellulose vi tinh thộ KC1 Natri lauryl sulfat Talc Magnesi stearat PVP Cellulose acetat Triethyl citrat Aceton Nuục cõt Tiờu chuõn DDVNIII DDVNIII DDVNIII DDVNIII DDVNIII DDVNIII DDVNIII DDVNIII Duoc dung... tõc dung cỹa NaD cụ t1/2 = 3 h 1.4.4 Tõc dung duofc ly v chợ dinh Diclofenac l thuục chụng viờm, giõm dau, ha sot non- steroid theo co chộ ỹc chộ tong hop cycloxygennase nờn ngn chn tong hop prostaglandin (l chõt gõy dau, viờm) Diclofenac duoc dựng 4 dang muụ'i Na, muụi K, diethylamin, epolamin, trong dụ dang sỹ dung chmh l dang muụi Na Diclofenac chỹ yộu dựng giõm dau, chụng viờm trong diờu tri cõc... Phitctngphõp dinh luỗmg NaD: Theo Duac Diởn Viờt Nam III 20 Cõn 20 viờn dõ loai bụ lụp bao, tfnh khụi luong trung binh v nghiờn thnh bot min Cõn chrnh xõc luong bot viờn nghiờn min tuong ỹng khoõng 50 mg natri diclofenac vo binh dinh mire 100 ml, thờm tiộp 50 ml nuục, lac dờu Siờu õm 20 phỹt, thờm nuục tụi vach 100 ml, lõc dờu, loc qua giõy loc min, loai bụ 20 ml dich loc du Lõy chinh xõc 2 ml dung dich loc... phu thuục vo cõc yộu tụ ngoai mụi - Cụ thộ õp dung cho cõc duac chõt dựng liờu lcm * Nhi(c/c diờm: - L dang bo chộ doi hụi k thuõt cao 12 Mot so duac chat dirdi dang viờn nộn thõm thõu: Nifedifin, natri diclofenac, acetazolamid, indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem lu khuiii Ikợùi^linh/cr ỹỹAndimn Nỹfnj fợt'/; U ilifivuio \Sri I.iV.iUiolunv: Hiiợiihiiii Ihant Hợnh 1.5: Hờ thõm thõu 2... mõu viờn dờu dõm bõo chõt luỗfng v cõc tiờu chuõn vờ cõm quan Cõc nhụm viờn ny duofc sur dung dở tien hnh cõc nghiờn cỹu tiộp theo nhu: + Dõnh giõ mụt sụ dc tfnh cỹa viờn + Bo chộ viờn bom thõm thõu Natri diclofenac giõi phụng kộo di trong 12 giụ: bao viờn bng mng bao bõn thõm tựr polyme cellulose acetat vụi chõt hoõ dờo triethyl citrat, mng bao duỗfc tao miờng giõi phụng hoat chõt cụ duụng kợnh khõc ... Natri diclofenac TDKD dụi dõ khc phuc duoc nhỹng nhuoc diởm dụ Vợ võy, nghiờn crùu bo chộ dang thuoc TDKD cỹa Natri diclofenac l rat cõn thiột Vụi mue tiờu gụp phõn nghiờn ctfu, bo chộ dang Diclofenac. .. Sucrose Manitol - Lactose Dextrose Kali Sulfat Manitol Natri triphosphat.12 H ,0 Natri diphosphat.7 H?0 Natri diphosphat 12 H90 Natri diphosphat khan Natri monophosphat H?0 1.3.5 l/u nhuac õiem [12],... tõnhuhùnh 1.5 NATRI DICLOFENAC [3], [6], [13], [16] 1.4.1 Cụng thỷc CHjCOONa CL NH Cl [2 - (2,6 Dicloro anilino) phenyl] acetat natri CTPT : C14H 10 2NCl2Na KLPT: 318,13 1.4.2 Tinh chõt 13 Natri diclofenac