BÔ Y TÉ TRÜÔNG DAI HOC DÜ0C HÀ NÔI NGUYÊN THI HUÔNG NGHIÊN CÛU XÂY DUNG TIÊU CHU AN CHAT LÜÇNG VIÊN NANG NITROGLYCERIN 2,5mg TÂC DUNG KÉO DÀI (KHÔ LN TƠT NGHIÊP 1)1 (H SỴ »A I HOC 2002J007) a'-' K I IC I- n ir-v ;Ê \ ^ Nguoi hitâng dân: TS NGUYÊN THT KXÊL Ai^H CN LÊ THI THUŸ HANH Noi thuc hiên: PHÔNG THI NGHIÊM TRUNG TÀM Thàigian thuc hiên: Tù 3/2007-5/2007 Hà JWôi, B/200T Em xin bày tô long biê't an chân thành sâu sac nhât toi Tiêh s i Nguyên Thj Hieu finh, ngi thày dâ tân tỵnh hng dân, chỵ bâo Em suot q trỵnh nghiên cûu thuc hiên de tài Em cüng xin chân thành câm on CN Lê Thj Thuầ Hỗrnh dõ tõn tinh huõng dõn giỹp dõ em suot q trỵnh em thuc hiên de tài Em xin trân câm on Ban giâm hiêu nhà trúng, câm on câc thày Phơng thi nghiêm trung tâm, Bơ mon Hô phân tich dâ tao dieu kiên giûp dâ Em quâ trinh thuc hiên de tài déhồn thành khô ln Em xin chân thành câm on gia dinh, ban bè dâ dông viên, chia sê, khich lê giûp dâ Em quâ trinh hoc tâp nghiên cûu Hà Nôi, thâng nâm 2007 Nguyên Thi Huâng Sinh viên khoâ 2002-2007 BÂNG CHU GIÂI CÂC CHÜ VIET TÂT DDVN III : Dirac diën Viêt Nam III HPLC : sâc kl long hiêu nâng cao (High performance Liquid Chromatography) HLTB : Hàm luong trung bợnh KLTBV : Khoi lirỗfng trung bợnh viờn MeCN : Acetonitril MeOH : Methanol RSD : Dô lêch chuân tuong doi ( Relative Stand Devitation) SKD : Sinh khà dung TDKD : Tac dung kéo dài TCCS : Tiêu chuàn ca sà THF : Tetrahydrofuran WHO : Tô chirc y té thé giôi (World Health USP : The United States Pharmacopeia Organization) M UC LUC Trang DAT VAN D E PHAN 1: TÔNG Q U A N 1.1 Vài nét vè Nitroglycerin 1.1.1 Cơng thüc hô hoc 1.1.2 Tinh chat lÿ hoâ .3 1.1.3 Dàc diëm diroc dông hoc 1.1.4 Tac dung diroc lÿ .4 1.1.5 Chï dinh 1.1.6 Tac dung không mong muôn 1.1.7 Chông chi dinh 1.1.8 Mot so dang bào ché Nitrroglycerin 1.1.9 Phirong phâp xâc dinh Nitrroglycerin 1.2 Vài nét vê thuoc tac dung kéo dài 1.2.1 Khâi niêm 1.2.2 Phân loai 1.2.3 Üu nhuroc diëm cua thuoc tac dung kéo dài 1.2.4 Tiêu chuàn chat hrang cho viên nang tac dung kéo dài 1.3 Kÿ thuât sac kÿ long hiêu nâng cao .11 1.3.1 Sâc kÿ phân bo hiêu nâng cao 11 1.3.2 Mot so thông so dâc trirng 13 1.3.3 Câc phirong phâp dinh lu'o'ng thu'dng dùng HPLC 15 1.4 Dơ hồ tan 17 1.4.1 Vài nét vê dơ hồ tan 17 1.4.2 Phân loai thiét bi thir hoà tan 18 1.4.3 Vai tro cûa thir dơ hồ tan dânh giâ SKD 19 1.5 Dânh giâ SKD in vitro cua thuoc viên tâc dung kéo dài 19 PHÂN 2: T H l/C NGHIÊM VÀ KET Q U Â 21 2.1 Dieu kiên thuc nghiêm 21 2.1.1 May moc, thiét bi 21 2.1.2 Hoâ chat, thuoc thû 21 2.2 Nôi dung phuong phâp nghiên cihi 22 2.2.1 Xây dung tiêu chuan kÿ thuât phuong phâp dânh giâ chât luong viên nang Nitrroglycerin 2,5mg TDKD 22 2.2.2 Khâo sât sa bô SKD in vitro cüa viên nang Nitrroglycerin 2,5mg TDKD 25 2.2.3 Xir lÿ so lieu 25 2.2.4 Üng dung 26 2.3 Két quà thuc nghiêm 26 2.3.1 Xây dung tiêu chuàn kiëm tra châ't luong cüa viên nang Nitrroglycerin 2,5mg TDKD 28 2.3.2 So bô khâo sât SKD in vitro 42 2.4 Bàn luân 46 PHÂN 3: KÉT LUÂN VÀ DE XUAT 49 3.1 Két luân 49 3.2 De xuât .50 TÀI LIEU THAM KHÂO 51 DAT VAN DE Câc bênh tim mach dang moi de doa ngày Ion dôi vôi su'c khoè moi nguôi tồn thé giơi To chü'c Y Té thé giơi (WHO) nghiên cüu so lieu vê bênh tât tu vong câc nuôc dâ xép câc bênh gây tu vong thành nhôm, câc bênh vê tim mach du'dc xép hàng dàu [10] Ơ nc ta, tan st cua loai bênh truôc dây rat thâp song tir vài thâp kỵ trơ lai dây dâ tâng nhanh dang moi quan tâm cüa ngiroi thây thuoc tồn xâ Nitroglycerin nhà bâc hoc Alfred Nobel tim nâm 1862, vôi câc tâc dung duoc lÿ tim mach duoc biét dén vôi vai trô mot thuoc cô tâc dung giân mach duoc sir dung bién de diêu tri dau thât nguc suy tim sung huyét Nhirng thuoc cô gian bân thâi ngân, tâc dung chỵ kéo dài 25 phüt, vi vây nguôi bênh sê phâi dùng thuôc nhiêu lân ngày Dây mot trô ngai lôn vi nhüng nguôi mâc bênh thuông phâi diêu tri lâu dài tâp trung nhiêu ngirôi cao tuoi dôi tu'ang thirông hay qn liêu hôc thơi diëm dùng thc dơ së không dat hiêu quâ diêu tri nhu mong muôn Câc công nghê bào ché hiên dai dâ khâc phuc nhuoc diëm bang câc dang thuôc tâc dung kéo dài, nâng cao hiêu quâ diêu tri Tuy nhiên, thi truông duoc pham hiên câc dang thuôc tâc dung kéo dài cüa Nitroglycerin nôi riêng mà câc loai hoat chât khâc nôi chung chu yéu phâi nhâp ngoai nên giâ thành rat cao dơ nhỵrng ngi mâc bênh vê tim mach thuông phâi diêu tri gian dài dô câc loai thuôc cân duoc nghiên cü'u dé cô thé dua vào sân xuât duoc nuôc dë giâ thành sân phâm Dë dua mot ché pham thc vào dâng kỵ luu hành thi chât luong thuôc van dê duoc quan tâm, dâc biêt dôi vôi Nitroglycerin chât dôc bâng A liêu diêu tri rât gân vôi liêu dơc Xt phât tir u càu thuc té nhàm hồn thiên ho so dâng ki thuôc cho viên nang Nitroglycerin 2,5mg duoc công ty Duoc Khoa cua truông nghiên cü’u bào ché sàn xuâ't chüng tien hành dê tài"Nghiên cuu xây dung tiêu chuan chat luong viên nang Nitrogycerin 2,5mg tac dung kéo dài" voti câc mue tiêu sau: * Xây dung chi tiêu kl thuât cüa tiêu chuan ca sà doi vôi viên nang Nitroglycerin 2,5mg tac dung kéo dài * Xây dung phuong phâp de kiëm nghiêm ché pham vôi tiêu chuan chat luong phù hop PHÂNI - TÔNGQUAN 1.1 Vài nét vê Nitroglycerin Tên khâc Glycerin trinitrat 1.1.1 Cơng thûc hô hoc: [ 10] - Công thûc phân tu' :C3H50 3N9 - Công thûc câu tao: on o2 - Khôi luong phân tir: 227,09 -Tênkhoahoc: 1,2,3-Propanetriol trinitrat 1.1.2 Tinh chat U hoâ: [ 15], [16] Dang nguyên chat nhiêt dô phong chat long màu vàng nhat, dang dàu, vi ngot Phât no nhanh bi làm nông hay va cham manh Dê bi phân huÿ thành H N 03 glycerin pH acid kiêm Bât dàu phân huÿ nhiêt dô 50°C-60°C, bay hoi dang kë 100°C tâch N dang hôi vàng 135°C, noô218°C Két tinh dirai dang: dang không ben dang on dinh lg nitroglycerin hoà tan duoc 800ml niroc, 4g ethanol, 18g methanol, 120 g carbon disulfid Trôn lân vôi ether, aceton, acid acetic bâng ỵt tan ether dàu ho, vaselin Dang dirỗfc dung l dung dich 9-11% ethanol (de trânh no) 1.1.3 Dde âiêm duffc dông hoc [3], [4], [15] Nitroglycerin ỵt hiêu lue uong bi phân huÿ a da dày bi chun hô manh qua gan, ngâm duai li thc diroc hâp thu nhanh chơng hồn tồn, câc sân phàm chuyën hoâ cûa thuoc huyët tuong hông eau không nhiêu nên cho phép thuoc vào duoc câc te bào co tron thành mach làm giân mach Thuoc bât dàu co huyët tuong sau 30 giây, dat mü'c toi da sau phüt, gian bân huÿ huyét tuong - phüt Nhu vây, tâc dung cûa nitroglycerin rat ngân, bât dàu sau 0,5-2 phüt, kéo dài 30 phüt Dôi voi câc dang tâc dung kéo dài thï thuoc cô tâc dung sau 20- 45 phüt, kéo dài giô 1.1.4 Tâc dung duac ly [4], [15] Thuoc tâc dông chü yëu tlnh mach, voti liêu cao làm giân câc dông mach tiëu dông mach do làm giâm cà tiên gânh hâu gânh vỵ vây làm giâm sü dung oxy co tim giâm công nàng tim Liêu cao làm giâm huyët âp nhât huyët âp tâm thu , co thë gây phân xa giao càm làm mach hoi nhanh tâng süc co bôp co tim Ngồi tâc dung üc ché két tâp tiëu eau Thuôc cüng làm giân câc dông mach vành, làm mât co thât mach, dùng lâu dài côn cô tâc dung phân phôi lai mâu cô loi cho câc vùng duôi nôi tâm mac làm phât triën tn hồn bàng Trong suy tim, thc làm giâm âp lue thât phâi âp lue tuân hoàn phoi nhu vây làm giâm câc dâu hiêu ü mâu, vơi liêu thỵch hop làm giâm hâu gânh tao diëu kiên cho tim tông mâu tôt hon, tâng thë tich tâm thu cung luong tim 1.1.5 Chỵdinh [4], [15] - Dieu tri dau thât ngue moi thë - Phông dau thât nguc - Dieu tri suy tim sung huyét( phôi hop vôi câc thuoc khâc) - Nhoi mâu co tim: hep diroc diên tỵch thiéu mâu hoai tir 1.1.6 Tâc dung không mong muô'n [4], [15] - Giân mach ngoai vi: làm da bùng dô nhât da nguc, mât, mât (co thé gây tàng nhân âp) - Giân mach nâo: gây tàng âp lue nôi so nhûc dâu - Ha huyét âp dung nhâ't ngirdi co huyét âp thâp ngirài cao tuoi - Co thé noi ban viêm da troc vây, roi loan tiêu hô - Nơng dô cao mâu cô thé gây Met-Hb huyét 1.1.7 Chong chiâinh [4], [15] - Huyét âp thâp - Tâng nhân âp - Tâng âp lue nôi so - Thiéu mâu nâng - Nhoi mâu co tim thât phài - Hep van dông mach chu, bênh co tim phi dai tâc nghën 1.1.8 Mot sô dang bào chê Nitroglycerin [15] - Dang thuôc giâi phông kéo dài: + Lenitral 2,5mg, viên nang chira vi hat- Tedis (Phâp) + Nitro Mark Retard, viên nang phơng thỵch châm- Zuellig + Nitromint 2,6mg, viên nén - EGIS ( Hungary) + Nitrostad Retard 2,5mg, viên nang- công ty TNHH MST (VN) + Adomine 2,6mg, viên nén- công ty TNHH SMT (VN) - Dang phun: + Nitrolingual phun 0,4mg/làn, lo 12g 14g Két luân : nhu vây câ viên dat yêu eau vờ gii phụng duỗfc chõt sau 8giụ luỗfng duục chõt giâi phông dat hôn 85% dôi vôi câ viên Ché phâm thir cô dô thi giâi phông gân tuông duông vôi viên dôi chiéu nhu vây ché phâm thir cô SKD tuông dông vôi viên dôi chiéu Ché pham thü nghiêm - viên nang Nitroglycerin 2,5mg TDKD dat chât luong theo tiêu chuan kiém nghiêm cô SKD in vitro tuong dông vôi viên dôi chiéu diêu kiên khâo sât *Nhân xét : dua két quà nghiên cuu chüng dua du thào tiêu chuân cô sô duôc trinh bày phu lue Và két q phân tỵch ché phâm cơng ty duoc khoa bào ché duoc kiëm tra chât luong theo du thào tiêu chuân co sô duoc trinh bày phiëu kiëm nghiêm o phu lue 2.4 Bàn luân : Khoa luân dâ tién hành xây dung phuong tiêu chuân phuong phâp kiëm nghiêm ché phâm Nitroglycerin 2,5mg TDKD * Vờ xõy dung tiờu chuõn chõt luỗfng v phuong phõp kiộm tra luỗfng: Trong DDVN III chua cụ tiờu chuõn kiëm nghiêm cho viên nang TDKD Nitroglycerin nên viêc xây dung tiêu chn kỵ tht rat y nghỵa thuc tộ dở cụ thở kiởm tra chõt luỗfng viên nang Nitroglycerin 2,5mg TDKD Câc chỵ tiêu kỵ tht duofe xõy dung trờn co sụ tham khõo duỗfc diởn Mÿ, duoc diën Anh duoc diën Viêt Nam Câc phuong phâp kiëm tra chât luong dàm bào dô chfnh xâc dê thuc hiên phù hop vôi diêu kiên thuc té Dinh tinh Nitroglycerin ché phâm bâng thông sụ' tR l dai luỗfng rõt dõc trung cỷa duofe chât, chinh xâc, don giân vôi dô tin cao, kinh té hon câc phuong phâp khâc mot sô tiêu chuân co sô [8] bàng câc phân umg màu, sâc kÿ lơp mơng 46 Dơ hồ tan diêu kiên thuc nghiêm cua truàng chüng sir dung thiét bi cânh khuày côn mot sô tiêu chuàn co sô [7], [8] lai sir dung thiét bi giô quay cô tien loi hon câc pellet nhe, dê nôi mât nuôc, thiét bi giô quay së han ché duoc diêu Tuy nhiên thiét bi kiéu cânh khuây vân dânh giâ tôt khâ nâng giâi phông duoc chat tir viên Chüng tơi sü dung mơi trng hồ tan dung dich acid HC1 0,1N tuang tu mot so tiêu chuan co sô tham khâo [7], [8] Hàm luong Nitroglycerin mơi trng hồ tan thâp nên duoc chat hoà tan duoc dinh luong bàng phuong phâp HPLC hoàn toàn phù hop Dinh luong hàm luong DC viên bàng phuong phâp HPLC, phuong phâp cho két quâ phân tich nhanh, chmh xâc dâng tin Lira chon pha dông methanol nuôc nhüng dung môi rê tiên, iï dôc hai tâch rat tôt Buôc sông phât hiên ô 220nm Trong mot so tiêu chuan co sô [8] sü dung dung môi acetonitril cô giâ tri buôc sông hâp thu UV ô 190nm nên detector sü dung ô buôc sông thâp hon 214nm Tuy nhiên acetonitril dung môi dôc hai, dât tiên Qua thuc nghiêm chüng thây ràng dung môi methanol cho két quâ tâch tôt, pic sâc kÿ gon, cân dôi Phuong phâp dinh luong dâ duoc tham dinh theo düng qui dinh dâm bâo dô tin cûa két q dinh luong Khâo sât khồng nơng dô tuyên tmh tir 25(j,g/ml dên 75 ng/ml, tuyén tmh rat tôt vôi sô tuong quan hôi qui r =0,9991 cô chüa nông dô 50 |ig/ml làm nông dô dem dinh luỗfng nờn cụ thở sỹ dung phuong phõp so sânh vôi chuan dë tinh két quâ Trong nghiên cüu dô düng chüng nhân thây rang dë han ché sai sô da thi chuan bi mâu thû mâu chuan cô nông dô gàn tôt, sai khâc không lôn hon 10% Phuong phâp dinh luỗfng cụ dụ lõp lai tụt vụi RSD 85% Dụ dụng dờu hm luỗfng: hm luỗfng cỹa tựng viờn nõm Dat khoõng 85%-125% HLTB Dinh luỗfng: chộ phõm phi chỹa tự 90,0 dộn 110,0% so luong ghi nhân Dat (100,5%) Két luân: mõu thir ny dat yờu cõu kiởm tra chõt lu'ỗmg theo tiêu chuân co sô Hà Nôi, ngày thâng nâm ... phüt 2.3.1 Xây dung tiêu chuân kiêm tra chat luang viên nang Nitroglycerin TDKD 2, 5mg * Công thûc bào chê viên nang Nitroglycerin TDKD 2, 5mg • Cơng thüc bào ché cho mơt viên: Pellet Nitroglycerin. .. truông nghiên cü’u bào ché sàn xuâ''t chüng tien hành dê tài "Nghiên cuu xây dung tiêu chuan chat luong viên nang Nitrogycerin 2, 5mg tac dung kéo dài" voti câc mue tiêu sau: * Xây dung chi tiêu kl... chê Nitroglycerin [15] - Dang thuôc giâi phông kéo dài: + Lenitral 2, 5mg, viên nang chira vi hat- Tedis (Phâp) + Nitro Mark Retard, viên nang phơng thỵch châm- Zuellig + Nitromint 2, 6mg, viên